Роль дисфункции эндотелия в патогенезе сосудистых поражений
при артериальной гипертонии

Роль NO и дисфункции эндотелия в патогенезе сосудистого повреждения

Нарушения функции эндотелия при АГ

  • Увеличение экспрессии и продукции ингибитора активатора плазминогена типа 1.
  • Увеличение экспрессии, синтеза и содержания в плазме эндотелина-1.
  • Уменьшение высвобождения простациклина.
  • Увеличение разрушения эндотелий-продуцируемых факторов релаксации (оксид азота) и снижение чувствительности к оксиду азота.
  • Угнетение фибринолиза.
  • Стимуляция прокоагулянтной активности клеток эндотелия.
  • Увеличение уровня тромбомодулина поверхности клеток эндотелия.
  • Нарушение гликозилирования фибрина.
  • Стимуляция высвобождения супероксидных радикалов.

Эндотелиальные клетки непрерывно вырабатывают биологически активные вещества, которые находятся в состоянии динамического баланса (вазодилататоры и вазоконстрикторы, ингибиторы и стимуляторы роста и пролиферации гладкомышечных клеток, а также факторы адгезии и агрегации лейкоцитов и тромбоцитов. Дисбаланс в продукции этих биологически активных веществ может быть определен как дисфункция эндотелия. В 1998 году, после получения Нобелевской премии в области медицины Ф. Мурадом, Р. Фуршготом и Л. Игнарро, была сформирована теоретическая основа для нового направления фундаментальных и клинических исследований в области АГ и других сердечно-сосудистых заболеваний [ССЗ] – разработке участия эндотелия в патогенезе ССЗ и способов эффективной коррекции его дисфункции: важнейшим событием стало раскрытие ключевой регулирующей роли NO в регуляции сердечно-сосудистых реакций – нормального сосудистого тонуса, поддержания нормальной структуры сосудистой стенки, баланса протромботических и антитромботических реакций, воспаления. Нарушение функции эндотелия (дисфункция эндотелия) выражается, прежде всего, в снижении синтеза NO и повышении базального тонуса сосудов, повышении ОПСС и нарушении эндотелий-зависимой вазодилатации и вазоконстрикторным реакциям.

Очевидно, что ДЭ, сопровождающаяся дефицитом NO и повышением экспрессии факторов роста биологически активных веществ и протиеназ матрикса, приводит к изменению структуры сосудистой стенки или сосудистому ремоделированию [Carl J. Pepine, 1998]. Это выражается в утолщении средней оболочки сосуда, уменьшению просвета и внеклеточного матрикса. Гиперплазия и гипертрофия гладкомышечных клеток увеличивает степень вазоконстрикторного ответа на нейрогормональную стимуляцию, повышает периферическое сопротивление сосудов и является таким образом фактором, стабилизирующим АГ. В крупных сосудах снижается эластичность стенки, толщина которой увеличивается, наступает лейкоцитарная инфильтрация, что предрасполагает, в свою очередь, к развитию и прогрессированию атеросклероза. Очевидно, что гипертоническое и связанное с ним атеросклеротическое ремоделирование сосудов неизбежно реализуется в нарушении их функции и заканчивается типичными осложнениями АГ и атеросклероза – инфарктом миокарда, ишемическим инсультом, почечной недостаточностью.

Гиперлипидемия традиционно признается основной причиной атеросклероза. Исходя из липидной теории, атеросклероз и тромбоз рассматривались как изолированные явления, а отложения липопротеидов низкой плотности [ЛПНП] в интиме сосуда считались инициирующим фактором. При этом, с 1976 года известно, что атеросклероз начинается именно с эндотелиального повреждения [Ross R.,1976]. Дальнейшее уточнение значения эндотелия, играющего сложную роль посредника между гладкомышечной мускулатурой и клеточными элементами крови – лимфоцитами, моноцитами, тромбоцитами, привело к пониманию, что фактором, инициирующим процесс атерогенеза в сосудах – является свободнорадикальное окисление липопротеидов. Окисленные липиды, присутствующие в липопротеинах низкой плотности, активируют адгезию моноцитов к эндотелиальным клеткам, способствуют их миграции в субэндотелиальное пространство и трансформации в макрофаги. Макрофаги продуцируют цитокины и супероксиданион, который окисляет NO до NO3- и угнетает эндотелийзависимое расслабление. Цитокины же индуцируют экспрессию iNOS в гладкомышечных клетках, что приводит к истощению субстрата NOS L-аргинина и уменьшению его доступности для eNOS, а также к ряду токсических эффектов избытка NO, которые уже упоминались выше. При наличии гиперхолестеринемии эндотелий-зависимое расслабление снижено не только в поврежденных и неповрежденных участках коронарных артерий, но и в артериях предплечья, в которых атеросклеротические поражения вообще не развиваются. Снижение уровня холестерина улучшает продукцию NO и функцию эндотелия как в коронарных, так и в периферических резистивных артериях [Chowienczyk P., 1992].

В экспериментах на кроликах с гиперхолестеринемией была продемонстрирована четкая корреляция между развитием атероматозного утолщения интимы и дисфункцией эндотелия, причем нарушение эндотелий-зависимого расслабления предшествовало утолщению интимы. Аналогичная закономерность наблюдалась и в отсутствие гиперхолестеринемии; в этих экспериментах развитие неоинтимы вызывали наложением манжеты на сонную артерию (Booth R., 1989). Интересно отметить, что нарушения продукции эндотелиального NO и эндотелий-зависимых реакций были выражены в той же степени и в контрлатеральном сосудистом русле. По-видимому, при нарушении функции эндотелия происходит высвобождение [возможно, в результате активации нейтрофилов или тромбоцитов в месте поражения каких-то факторов, которые переносятся с кровью к другим сосудам.

Потеря эндотелиального слоя или развившаяся дисфункция эндотелия [ДЭ], в свою очередь, приводит к дальнейшему снижению выработки оксида азота [NO], в норме ингибирующего ключевой фактор развития атеросклеротической бляшки – пролиферацию и миграцию клеток и соединительной ткани и прогрессированию атеросклероза.

NO является активным регулятором процесса тромбообразования: при агрегации тромбоцитов включается NO-зависимый механизм отрицательной обратной связи, ограничивающий этот процесс. Первое звено этого механизма состоит в высвобождении NO, ингибирующего агрегацию и адгезию, из самих агрегирующих тромбоцитов. Второе звено представляет собой взаимодействие между тромбоцитами и эндотелиальными клетками. Агрегирующие тромбоциты высвобождают АДФ, который активирует эндотелиальную NO-синтазу (eNOS). Образующийся эндотелиальный NO предупреждает агрегацию тромбоцитов и противодействует вазоконстрикторному эффекту тромбоксана А2 и серотонина, которые продуцируются тромбоцитами. В условиях дефицита эндотелиального NO этот защитный механизм не работает, и, соответственно, создаются условия, способствующие вазоконстрикции, тромбозам и ишемии.

Следовательно, снижение продукции NO в поврежденном эндотелии способствует агрегации тромбоцитов, адгезии лейкоцитов, вазоконстрикции и дальнейшему прогрессированию атеросклероза и развитию тромбоза. Таким образом, эндотелий является объединяющим звеном между метаболическими и морфологическими нарушениями в современной концепции атеротромбоза.

Патогенетические механизмы участия дефицита эндотелиального NO в развитии и прогрессировании ишемии миокарда при атеросклерозе и АГ, включают в себя недостаточную вазодилатацию или парадоксальную вазоконстрикцию, повышение ОПСС, склонность к констрикторным реакциям, усиление агрегации и адгезии тромбоцитов и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов.

Полное оглавление
раздела для врачей
 


Сайт медицины критических состояний
www.critical.ru