Медикаментозное лечение

Бета-адреноблокаторы в лечении гипертонической болезни

Классификация b-адреноблокаторов и механизм действия

Благодаря широкому фармакодинамическому спектру b-адреноблокаторы успешно применяются в клинике внутренних болезней с 60-х гг. и являются препаратами первого ряда в лечении ГБ.

b-адреноблокаторы представляют собой весьма неоднородную по своим фармакологическим эффектам группу лекарственных препаратов, единственным общим свойством которых является конкурентный антагонизм в отношении b1-адрено-адренергических рецепторов. Наряду с блокадой b1-адрено-адренергических рецепторов b-адреноблокаторы могут блокировать b2-адренорецепторы. В первом случае говорят о неселективных b-адреноблокаторах, во втором – о b1-адреноселективных препаратах. Также b-адреноблокаторы различаются наличием или отсутствием внутренней симпатомиметической активности (ВСА), вазодилатирующего действия, липофильностью.

Общепринятой классификации b-адреноблокаторов не существует. Препараты, применяемые для длительной терапии ГБ, удобно разделить на следующие группы в зависимости от наличия или отсутствия вазодилатирующих свойств и b1-адрено-адреноселективности:

1. b1-адрено-адреноблокаторы без вазодилатирующих свойств:

2. b-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами:

Вазодилатирующие свойства b-адреноблокаторов могут быть обусловлены следующими механизмами:

  • выраженной ВСА в отношении b2-адренорецепторов сосудов (пиндолол, целипролол);
  • блокадой a1- и (или) a2-адренорецепторов (карведилол, лабетолол);
  • высвобождением из эндотелиальных клеток NO, обладающего вазодилатирующими свойствами (небиволол).

Механизмы антигипертензивного действия b-адреноблокаторов неодинаковы и реализуются через следующие эффекты:

  • уменьшение сердечного выброса вследствие отрицательнрого хроно- и инотропного действия;
  • торможение секреции ренина;
  • перестройка барорефлекторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса;
  • снижение высвобождения норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических нервных волокон в результате блокады пресинаптических b2-адренорепепторов (неселективные b-адреноблокаторы);
  • увеличение высвобождения вазодилатирующих веществ (простагландинов Е2 и I2, оксида азота, предсердного натрийуретического фактора и др.);
  • снижение ОПСС (только b-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами)
  • влияние на сосудодвигательные центры продолговатого мозга (липофильные b-адреноблокаторы)

Клиническое значение b1-адреноселективности и липофильности b-адреноблокаторов

Из b-адреноблокаторов без вазодилатирующих свойств и ВСА для длительной терапии ГБ наиболее подходят b1-адреноселективные препараты. Они в меньшей степени, чем неселективные b-адреноблокаторы, влияют на ОПСС, поскольку не блокируют b2-адренорецепторы, которые опосредуют дилатацию артерий и артериол.

Учитывая гемодинамические, бронхиальные и метаболические эффекты b1-адреноселективных блокаторов, они больше подходят для длительной терапии ГБ и более безопасны у больных с обструктивными заболеваниями легких, периферических артерий, атерогенной дислипидемией, сахарным диабетом, а также у злостных курильщиков.

Для длительной терапии ГБ немаловажное значение имеет лучшая переносимость b1-адреноселективных блокаторов. В частности, частота таких побочных эффектов, как усталость, слабость, повышенная утомляемость, при лечении b1-адреноселективными блокаторами ниже, чем при лечении неселективными b-адреноблокаторами. Среди всех b-блокаторов особое место занимает небиволол, отличающийся наивысшей степенью кардиоселективности среди всех известных b-блокаторов (индекс блокирования b-1/b-2 рецепторов составляет 293, что 10–20 раз превышает аналогичный индекс у других b-блокаторов) и наличием вазодилатирующих и вазопротективных свойств). Это позволяет отнести препарат к b-блокаторам III поколения. Небиволол – ретардный препарат с комбинированным действием (b-блокада и вазодилатация), мягко и длительно снижающий ЧСС, ОПСС и АД, без снижения сердечного выброса. Препарат не вызывает синдрома отмены и толерантности к терапии при многолетнем приеме по поводу АГ по стандартной схеме 5 мг 1 раз в день.

Доказана высокая эффективность небиволола по коррекции дисфункции эндотелия у больных с АГ и ИБС, его антиатеросклеротические свойства, связанные со способностью к нормализации синтеза эндотелиального оксида азота (NO). Небиволол не влияет на бронхиальную проходимость у больных с хроническим обструктивным бронхитом, улучшает липидный спектр плазмы крови, не влияет на углеводный обмен у больных с сахарным диабетом.

Для длительной терапии ГБ предпочтительнее применение кардиоселективных b-адреноблокаторов с вазодилатирующими свойствами, которые способны в большинстве случаев снижать повышенное ОПСС. Оптимальными вазодилатирующими свойствами обладает небиволол, реализующий прямое вазодилатирующее действие и восстанавливающий физиологический тонус сосудов за счет восстановления синтеза оксида азота (NO) в эндотелии сосудов.

Нежелательны для длительной терапии ГБ b-адреноблокаторы, вызывающие вазодилатацию за счет стимуляции b2-адренорецепторов (пиндолол и целипролол), поскольку эти препараты могут оказывать положительное хроно- и инотропное действие в условиях низкой активности САС.

Из «вазодилатирующих» b-адреноблокаторов без ВСА в отношении b2- адренорецепторов наиболее хорошо изучена эффективность и безопасность карведилола и небиволола. В нескольких рандомизированных исследованиях продемонстрировано кардиопротективное действие карведилола у больных с ХСН, а также с острым инфарктом миокарда.

Недавние исследования показали важное клиническое значение такого физико-химического свойства b-адреноблокаторов, как растворимость в жирах и воде. На основании растворимости в жирах и воде b-адреноблокаторы разделяют на три группы:

Липофильность b-адреноблокаторов (бетаксолол, метопролол, пропранолол и др.) обеспечивает быстрое и высокое (более 90 %) всасывание их в ЖКТ, метаболизирование в печени более 80 %. Основной путь элиминации липофильных b-адреноблокаторов следует учитывать при их назначении больным с нарушенной функцией печени. Например, разовые дозы или кратность приема липофильных b-адреноблокаторов необходимо уменьшать у пожилых больных, больных с циррозом печени или ХСН, а также при совместном применении с лекарственными препаратами, тормозящими активность микросомальных ферментов печени (например, с циметидином или хлорпромазином).

Гидрофильные b-адреноблокаторы (атенолол, надолол, соталол и др.) не полностью (30–70 %) и неравномерно всасываются в ЖКТ. Обычно они в незначительной степени (0–20 %) метаболизируются в печени. Как правило, гидрофильные b-адреноблокаторы экскретируются почками с мочой в неизменном виде (40–70 %), либо в виде метаболитов. При дозировании гидрофильных b-адреноблокаторов следует принимать во внимание функцию почек. У больных со скоростью клубочковой фильтрации менее 30–50 мл/мин суточную дозу гидрофильных препаратов необходимо уменьшить. С другой стороны, фармакокинетика гидрофильных b-адреноблокаторов (в отличие от липофильных препаратов) не изменяется у злостных курильщиков и при совместном применении с барбитуратами, фенитоином и рифампицином.

Жиро-водорастворимые (амфофильные) b-адреноблокаторы (бисопролол, небиволол, ацебутолол) имеют два основных пути элиминации из организма – печеночный метаболизм и почечная экскреция. Сбалансированный клиренс этих препаратов обусловливает их большую безопасность у больных ГБ с сопутствующими нарушениями функции печени и почек и низкую вероятность взаимодействия с другими лекарственными препаратами (циметидином, хлорпромазином, барбитуратами, фенитоином, рифампицином и др.). Благодаря этим свойствам ацебутолола, бисопролола и целипролола применение их является более предпочтительным у пожилых больных, у которых часто имеются скрытые нарушения функции печени и почек и которые нередко принимают разнообразные лекарственные препараты.

Различия в физико-химических свойствах b-адреноблокаторов не только определяют особенности их фармакокинетики, но и имеют важное клиническое значение. По-видимому, именно липофильные b-адреноблокаторы обладают кардиопротективным действием, что было показано в двух метаанализах. Для длительной терапии ГБ следует по возможности использовать липофильные b-адреноблокаторы без ВСА (т. е. бисопролол, бетаксолол, метопролол, небиволол, тимолол и др.), ограничивая использование препаратов с ВСА и гидрофильных препаратов.

Опыт длительного применения b-адреноблокаторов при лечении ГБ

Сравнительная характеристика некоторых b-адреноблокаторов представлена в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика b-адреноблокаторов

Международное / Патентованное название
Суточные дозы(мг) / кратность приема
b1-селективность
ВСА
a-блокир. свойства
Жирорастворимость
Стимуляция NO в эндотелии сосудов
Атенолол
(Тенормин)
25–100 (1–2)
++
-
-
-
-
Ацебутолол
(Сектраль)
200–800 (1)
+
+
-
++
-
Бетаксолол
(Керлон, Локрен)
5–20 (1)
++
0
-
-
-
Бисопролол
(Конкор)
5–20 (1)
++
0
-
++
-
Карведилол
(Дилатренд, Кредекс)
6,25–50 (2)
-
0
+
++
-
Лабетолол
(Албетол, Нормодин)
200–800 (2)
-
+
+
+++
-
Метопролол*
(Беталок, Корвитол 50, Корвитол 100)
50–200 (2)
++
-
-
+++
-
Надолол
(Коргард)
40–160 (1–2)
-
-
-
-
-
Небиволол
(Небилет)
2,5–5 (1)
+++
-
+
+
++
Пиндолол
(Вискен)
5–40 (2)
-
+++
-
++
-
Пропранолол*
(Обзидан, Индерал)
40–160 (2–3)
-
-
-
+++
-
Соталол
(соталекс)
80–160 (2)
-
-
-
-
-

* – Существуют ретардные формы метопролола (беталок ZOK) и пропранолола (индерал LA), эффективные при приеме один раз в день. (+) – повышение активности; (-) – снижение активности; (0) – нет эффекта

Опыт клинического применения b-адреноблокаторов при лечении ГБ свидетельствует о том, что они, в особенности b1-адреноселективные препараты, обладают достаточно высокой антигипертензивной эффективностью и хорошей переносимостью при длительном применении в средних терапевтических дозах.

При монотерапии они позволяют добиться адекватного снижения АД у 50–70 % больных с мягкой и умеренной формами ГБ. Антигипертензивное действие b-адреноблокаторов значительно усиливается при комбинировании их с тиазидными диуретиками, антагонистами кальция дигидропиридинового ряда и блокаторами b2-адренергических рецепторов.

Важное клиническое значение имеет продолжительность антигипертензивного действия b-адреноблокаторов, используемых для длительной терапии ГБ. Внезапное прекращение приема короткодействующих b-адреноблокаторов, вызывает развитие синдрома отмены, проявляющегося как резким повышением АД, так и развитием нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда.

Достаточный антигипертензивный эффект при приеме 1 раз в день оказывают атенолол, бетаксолол, бисопролол, надолол, небиволол, соталол, а также ретардные формы метопролола и пропранолола.

Наяряду с антигипертензивной эффективнстью все b-адреноблокаторы обладают и антиангинальной эффективностью. Поэтому они особенно показаны для лечения ГБ у больных с ИБС, стабильной стенокардией напряжения, после перенесенного инфаркта миокарда.

В контролируемых исследованиях показано, что бисопролол, карведилол и ретардная форма метопролола улучшают отдаленный прогноз у больных с ХСН. Эти b-адреноблокаторы, а также небиволол, улучшающий показатели сократимости левого желудочка, могут быть рекомендованы для лечения ГБ, осложнившейся развитием явной или скрытой дисфункции левого желудочка.

При длительном применении b-адреноблокаторы вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных ГБ.

Многолетний опыт применения b-адреноблокаторов свидетельствует о том, что они способны улучшать отдаленный прогноз у больных ГБ.

Метаанализ четырех плацебо-контролируемых исследований показал, что у больных ГБ терапия b-адреноблокаторами приводит к значительному снижению риска развития мозгового инсульта и застойной сердечной недостаточности (в среднем на 29 % и 42 % соответственно по сравнению с контрольной группой).

В рандомизированном исследовании MAPHY (Metoprolol Atheroclerosis Prevention in Hypertensives, 1988, 1990, 1991) у мужчин с ГБ b1-адреноселективный блокатор метопролол более эффективно предупреждал сердечно-сосудистые осложнения, чем тиазидный диуретик, причем особенно эффективным этот липофильный b-адреноблокатор был в подгруппе курящих мужчин. В исследовании BIMS (Bisoprolol international Multicenter Study, 1986) сравнивалась антигипергензивная эффективность бисопролола и атенолола у курильщиков. Бисопролол и атенолол оказались эффективными у этой группы пациентов в 80 и 52 % случаев соответственно. Таким образом, бисопролол и метопролол являются эффективными препаратами для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений.

Для длительной терапии ГБ лучше использовать b-адреноблокаторы, обладающие b1-адреноселективностью, липофильными свойствами и продолжительным действием (например, бисопролол, бетаксолол, небиволол или ретардную форму метопролола).

Согласно рекомендациям ВОЗ/МОАГ 1999 г., b-адреноблокаторы являются препаратами выбора у больных ГБ в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения, перенесших инфаркт миокарда, с тахиаритмиями, при гипертиреозе, глаукоме, при мигрени. Кардиоселективные b-адреноблокаторы (особенно, небиволол, обладающий тормозящим влиянием на развитие диабетической ангиопатии за счет стимуляции синтеза NO в эндотелии сосудов и снижения уровня триглицеридов в крови) могут использоваться у больных с сахарным диабетом, b-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами (карведилол, небиволол) – при ХСН.

Переносимость b-адреноблокаторов

b-адреноблокаторы вызывают разнообразные побочные эффекты, что объясняется присутствием b-адренергических рецепторов во всех органах и тканях организма.

При применении b-адреноблокаторов без ВСА и вазодилатирующих свойств могут развиваться следующие побочные эффекты:

  1. Отрицательный инотропный и хронотропный эффекты (снижение сократительной функции миокарда и брадикардия).
  2. Синдром слабости синусового узла.
  3. Атрио-вентрикулярная блокада.
  4. Застойная сердечная недостаточность.
  5. Артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 100 мм рт. ст.).
  6. Синдром отмены (рикошетная гипертензия, обострение ИБС и т. д.).
  7. Усиление гипертензивной реакции на отмену клонидина и других агонистов центральных a2-адренорецепторов, а также при феохромоцитоме.
  8. Периферические вазоспастические реакции (перемежающаяся хромота, синдром Рейно)
  9. Бронхоспазм (обострение бронхиальной астмы или другого обструктивного заболевания легких).
  10. Развитие гипогликемии, особенно у больных сахарным диабетом лабильного течения, при одновременном назначении b-адреноблокатора и инсулина или пероральных сахароснижающих препаратов.
  11. Нарушение половой функции у мужчин (частота от 11 до 28 % при длительном применении неселективного b-адреноблокатора пропранолола в зависимости от дозы; реже при использовании b-селективных препаратов в среднетерапевтических дозах).
  12. Желудочно-кишечные нарушения (чаще всего запоры)
  13. Депрессия, нарушения сна, возбуждение, агрессивность, спутанность сознания.
  14. Изменения слизистых оболочек и кожи (сыпь, крапивница, светобоязнь)

При дифференцированном подходе к выбору b-адреноблокатора с учетом характера сопутствующей патологии у больного, а также возможных побочных эффектах того или иного препарата, серьезные побочные эффекты при длительном их применении у больных ГБ встречаются нечасто. Частота побочных эффектов небиволола не превышает уровень плацебо, что связано с его нормализующим действием на сердечный выброс и периферический кровоток. В многоцентровых исследованиях показано, что препарат улучшает качество жизни больных АГ, повышает переносимость физической нагрузки, у мужчин не снижает эректильную функцию. Небиволол не снижает способность к концентрации внимания, что позволило его рекомендовать для длительного лечения пилотам самолетов.

Так, побочные эффекты при лечении b1-адреноселективными блокаторами возникают менее чем у 15 % больных, причем отменять препараты приходится лишь в 1–2 % случаев. У лиц пожилого возраста следует иметь в виду неблагоприятные эффекты b-адреноблокаторов на центральную нервную систему (сонливость, бессонница, кошмарные сновидения, галлюцинации, психическая депрессия).

Полное оглавление
раздела для врачей
 


Сайт медицины критических состояний
www.critical.ru