Медикаментозное лечение

Диуретики в лечении гипертонической болезни

Основные группы диуретических лекарственных средств

В настоящее при лечении ГБ используются три группы диуретических средств (табл. 1):

  • тиазидные и тиазидоподобные диуретики;
  • петлевые диуретики
  • калийсберегающие диуретики.

Таблица 1. Характеристика диуретических препаратов

Препарат
Патентованное название
Разовая доза (мг)
Продолжительность действия (часы)
Петлевые
Фуросемид
Этакриновая кислота
Буметанид
Лазикс
Урегит
Буфенокс
20–80
25–100
0,5–5
4–6
12
4–6
Тиазидные и тиазидоподобные
Гидрохлортиазид
Хлорталидон
Индапамид
Гипотиазид
Гигротон
Арифон
Индап
Арифон-ретард
12,5–25
12,5–25
1,25–2,5
1,25–2,5
1,5
12–18
18–24
24
24
24
Калийсберегающие
Спиронолактон
Амилорид
Триамтерен
Верошпирон
Мидамор
Триамтерен
25–100
5–10
50–150
8–12
24
12

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики оказывают натрий- и диуретическое действие, подавляя реабсорбцию ионов натрия преимущественно на уровне дистальных извитых канальцев.

Петлевые диуретики – фуросемид, этакриновая каслота, буметанид и пиретанид – отличаются от тиазидных диуретиков значительно более мощным натрий- и диуретическим действием, которое объясняется тем, что они действуют на уровне восходящего колена петли Генле.

Фармакокинетические особенности петлевых диуретиков (фуросемид, урегит, буметамид) сделали их незаменимыми в ургентных ситуациях, в частности при лечении сердечной недостаточности (как острой, так и хронической) и гипертонических кризов. Антигипертензивный эффект петлевых диуретиков менее выражен, чем у тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Кроме того, длительное применение петлевых диуретиков сопровождается развитием нарушений электролитного и метаболического баланса. В связи с этим, использование петлевых диуретиков при лечении ГБ носит кратковременный характер.

Калийсберегающие диуретики – спиронолактон, триамтерен и амилорид редко используют для длительной монотерапии ГБ, хотя есть данные, что спиронолактон обладает достаточно высокой антигипертензивной активностью и может вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка.

Калийсберегающие диуретики не имеют самостоятельного значения при лечении ГБ, используются только в составе комбинированной терапии, в частности в сочетании с тиазидными или петлевыми диуретиками с целью предупреждения чрезмерной потери калия. Необходимо осторожное применение этих препаратов в сочетании с ингибиторами АПФ из-за опасности развития гиперкалиемии. Кроме того, необходимо помнить, что использование в пожилом возрасте спиронолактона может вызывать развитие гинекомастии.

Особенности действия тиазидных и тиазидоподобных диуретических лекарственных средств

В настоящее время можно говорить о трех поколениях тиазидных и тиазидоподобных диуретиков: первое поколение, типичными представителями которого являются гидрохлортиазид и хлорталидон; второе поколение, представленное ксипамидом; третье поколение, которое представлено обычной и ретардной формами индапамида.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики действуют на уровне дистальных извитых канальцев нефрона. Наибольший диуретический эффект достигается при назначении сравнительно низких доз тиазидных диуретиков.

Диуретическое и антигипертензивное действие тиазидных диуретиков значительно ослабевает у больных с почечной недостаточностью (сывороточный уровень креатинина более 2,0 мг/дл; скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин). По этой причине тиазидные и тиазидоподобные диуретики не рекомендуется использовать для лечения артериальной гипертензии у больных с нарушенной функцией почек.

Тиазидные диуретики (в отличие от петлевых и калийсберегающих диуретиков) уменьшают экскрецию ионов кальция с мочой. Кальцийсберегающее действие тиазидных и тиазидоподобных диуретиков делает их особенно полезными при лечении артериальной гипертензии у больных с сопутствующим остеопорозом. По некоторым наблюдениям, переломы костей гораздо реже наблюдаются у больных ГБ, леченных тиазидными диуретиками, по сравнению с больными, получавшими другие антигипертензивные препараты.

Малые дозы гидрохлортиазида и тиазидподобных диуретиков не влияют на углеводный, липидный и пуриновый обмен, кроме того, уменьшение экскреции кальция на фоне длительного применения этих препаратов является положительным моментом в лечении женщин, страдающих ГБ в постменопаузе.

Наряду с натрийуретическим действием все тиазидные диуретики увеличивают экскрецию ионов калия и магния и одновременно уменьшают экскрецию мочевой кислоты. Поэтому тиазидные диуретики противопоказаны больным с гипокалиемией (К менее 3,5 ммоль/л), подагрой и гиперурикемией (мочевая кислота более 8,5 мг/дл у мужчин и более 6,6 мг/дл у женщин).

Опыт применения диуретиков для длительной терапии ГБ

При ГБ наиболее хорошо изучены гемодинамические эффекты гидрохлортиазида и хлорталидона, а также индапамида.

Различают две фазы в изменениях гемодинамики у больных ГБ при лечении тиазидными диуретикамии.

В первые 4–6 недель терапии диуретиками АД снижается преимущественно за счет уменьшения объема внеклеточной жидкости на 10–15 %. Сердечный выброс в это время уменьшается, так как гиповолемия ведет к уменьшению венозного возврата к сердцу. Общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) не изменяется или несколько повышается. Масса тела уменьшается в начале терапии диуретиками примерно на 1–1,5 кг. Плазменная активность ренина возрастает.

Механизмы антигипертензивного действия тиазидных диуретиков до конца не выяснены. Предполагается существование двух различных механизмов действия:

Индапамид в отличие от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков обладает прямым сосудорасширяющим действием. При назначении препарата в дозе 2,5 мг/сут ОПСС снижается на 10–18 %. Вазодилатирующее действие индапамида обусловлено блокадой кальциевых каналов, стимуляцией синтеза простациклина и простагландина Е2, обладающих вазодилатирующими свойствами и активацией калиевых каналов.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики относятся к препаратами первого ряда для длительной терапии больных с неосложненной ГБ и больных с изолированной систолической гипертензией. Их место было определено в ходе многочисленных плацебо-контролируемых исследований.

В многочисленных контролируемых исследованиях показано, что эти диуретики не только эффективно снижают АД, но и достоверно уменьшают риск развития мозгового инсульта больных ГБ в среднем на 34–51 % и застойной сердечной недостаточности на 42–73 %, а также смертность от сердечно-сосудистых причин на 22–24 %.

У пожилых больных диуретики и b-адреноблокаторы в равной мере эффективно предотвращают развитие цереброваскулярных осложнений. Диуретики предотвращают развитие ИБС и снижают смертность от сердечно-сосудистых осложнений у пожилых больных ГБ. Это дает основание считать диуретики препаратами первого ряда для начальной терапии ГБ у пожилых больных.

До назначения диуретиков необходимо определить содержание калия, мочевой кислоты, глюкозы и креатинина в крови. При обнаружении гипокалиемии, гиперурикемии, гипергликемии и азотемии использовать тиазидные диуретики не следует.

Начинать терапию диуретиками рекомендуется с низких доз препаратов. Начальная доза гидрохлортиазида составляет 12,5–25 мг, хлорталидона – 12,5 –25 мг, индапамида – 1,25–2,5 мг. При отсутствии достаточного антигипертензивного эффекта после 2–4 недель терапии начальные дозы диуретиков увеличивают. Не следует без необходимости использовать высокие дозы тиазидных и тиазидоподобных диуретиков – более 50 мг гидрохлортиазида, более 25 мг хлорталидона и более 2,5 мг индапамида в сутки.

Для долгосрочной терапии больных ГБ следует отдавать предпочтение низким дозам диуретиков в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Рекомендуются комбинации с b-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ или блокаторами AII рецепторов. Можно использовать комбинированные препараты, содержащие диуретик и b-адреноблокатор (теноретик), диуретик и ингибитор АПФ (капозид), диуретик и блокатор AII рецепторов (гизаар, кодиован).

Применение индапамида при лечении больных ГБ

Среди тиазидных диуретиков третьего поколения в первую очередь выделяется индапамид, который по химической структуре представляет собой производное хлорбензамида, содержащее метилиндолиниловую группу.

В дозе 2,5 мг/сут, которые рекомендуются для лечения ГБ, индапамид действует в основном как артериальный вазодилататор. Суточный объем мочи существенно не изменяется при лечении индапамидом в дозе 2,5 мг/сут, но увеличивается на 20 % при назначении препарата в дозе 5 мг/сут. Следовательно, по основному механизму действия индапамид является периферическим вазодилататором, который при назначении в высоких дозах способен оказывать диуретическое действие.

Индапамид отличается от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков тем, что он оказывает минимальное влияние на содержание калия и мочевой кислоты. При лечении индапамидом практически не изменяется плазменная концентрация глюкозы и не нарушается чувствительность периферических тканей к действию инсулина; поэтому он является наиболее безопасным диуретиком для лечения артериальной гипертензии у больных с сахарным диабетом.

В отличие от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков индапамид оказывает минимальное влияние на уровни общего холестерина и триглицеридов и несколько увеличивает содержание в крови холестерина липопротеидов высокой плотности (в среднем на 5,5 ± 10,9 %). Способность индапамида повышать плазменные уровни холестерина антиатерогенных липопротеидов высокой плотности является уникальной среди всех диуретических препаратов.

Все эти эффекты выгодно отличают индапамид от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков и дают основание считать его первым представителем третьего поколения этого подкласса диуретиков.

Недавно разработана особая ретардная форма индапамида – индапамид SR (sustained-release), которая обеспечивает равномерное поступление препарата в кровь на протяжении 24 час. Благодаря улучшенному фармакокинетическому профилю индапамид SR лучше переносится, чем обычная лекарственная форма индапамида. В частности, гипокалиемия встречается при лечении индапамидом SR значительно реже, чем при лечении обычной лекарственной формой индапамида.

Применение индапамида (арифона) у пожилых больных с изолированной систолической артериальной гипертензией

Согласно рекомендациям ВОЗ/МОАГ 1999 г. диуретические лекарственные средства признаны препаратами первого ряда для лечения ИСАГ. Способность этих препаратов снижать уровень систолического АД и, что особенно важно, риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности убедительно продемонстрирована в ряде крупномасштабных плацебоконтролируемых исследованиях, таких как SHEP, EWPHE, STOP-Hypertension I–II, MRS, ALLHAT, в которых участвовали тысячи пожилых пациентов, в том числе с ИСАГ. Так, например, исследование SHEP с позиций доказательной медицины продемонстрировало снижение частоты развития инсультов на 36 %, ИБС – на 27 %, застойной сердечной недостаточности – на 49 %, всех сердечно-сосудистых осложнений – на 32 %.

Важным аспектом действия лекарственных средств у пожилых больных является их способность улучшать или не ухудшать когнитивные и мнестические функции. Результаты многоцентрового исследования Syst-Eur убедительно доказали, что проведение антигипертензивной терапии различными препаратами, прежде всего, диуретиками, позволяет замедлять процессы развития и прогрессирования деменции у пожилых больных.

Важно помнить о том, что риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных эссенциальной АГ зависит не только от степени повышения АД, но также и от выраженности поражения органов-мишеней и наличия сопутствующих заболеваний (1999 WHO-ISH guidelines for the management of hypertension). Гипертрофия миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) является самостоятельным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ. Регрессия ГМЛЖ не только улучшает функциональное состояние миокарда, но и положительно влияет на прогноз.

Опыт долгосрочного применения арифона-ретард в суточной дозе 1,5 мг у пожилых больных старше 55 лет с ИСАГ свидетельствует о том, что хорошая антигипертензивная эффективность арифона-ретард сочеталась с регрессией гипертрофии миокарда (индекс ММЛЖ снизился на 10,4 % (р<0,01), улучшением прогноза заболевания и снижением абсолютного и относительного риск.

Побочные эффекты и противопоказания к применению тиазидных диуретиков

Наиболее частые побочные эффекты тиазидных диуретиков – гипокалиемия, гипомагниемия и гиперурикемия.

Появление или учащение желудочковой экстрасистолии при лечении высокими дозами тиазидных диуретиков наблюдались в ряде контролируемых исследований. Предполагают, что повышенная частота случаев внезапной смерти среди больных ГБ с ЭКГ-признаками гипертрофии левого желудочка связана с желудочковыми тахиаритмиями, к возникновению которых предрасполагает гипокалиемия, вызываемая тиазидными или тиазидоподобными диуретиками.

Тиазидные диуретики в высоких дозах могут нарушать углеводный обмен, что проявляется в повышении сывороточных концентраций глюкозы и гликозилированного гемоглобина, а также в нарушении толерантности к пероральной и внутривенной нагрузке глюкозой. Гипергликемия, возникающая при лечении тиазидными диуретиками, редко достигает клинического значения. Тем не менее, у предрасположенных лиц длительная терапия тиазидными диуретиками, по-видимому, может способствовать развитию сахарного диабета.

Индапамид, в отличие от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, безопасен при длительном применении у больных сахарным диабетом. В ряде проспективных исследований показано, что у больных сахарным диабетом индапамид уменьшает микроальбуминурию, которая является предвестником развития клинической стадии диабетической нефропатии.

В низких дозах тиазидные и тиазидоподобные диуретики (не более 25 мг гидрохлортиазида или хлорталидона в день) довольно эффективны и безопасны в качестве антигипертензивных средств для начальной терапии ГБ у пожилых больных с сахарным диабетом.

Индапамид отличается от других диуретиков лучшей переносимостью. В 1–2 % случаев индапамид приходится отменять из-за побочных эффектов, хотя в связи с развитием гипокалиемии у 5–10 % больных ГБ его приходится комбинировать с калийсберегающими диуретиками. Гипокалиемия реже развивается при лечении ретардной формой индапамида по сравнению с обычной лекарственной формой препарата.

Противопоказаниями для длительного применения тиазидных и тиазидоподобных диуретиков у больных ГБ являются гипокалиемия, подагра, бессимптомная гиперурикемия, декомпенсированный цирроз печени, непереносимость сульфаниламидных производных (диуретиков, сахароснижающих и антибактериальных препаратов). В высоких дозах тиазидные диуретики противопоказаны при сахарном диабете, особенно 1 типа. С большой осторожностью следует назначать диуретики больным с желудочковыми аритмиями или получающим сердечные гликозиды или соли лития.

Таким образом, в настоящее время тиазидные и тиазидоподобные диуретики являются эффективными, безопасными и наиболее дешевыми антигипертензивными препаратами, которые могут использоваться для лечения больных ГБ как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами.

Полное оглавление
раздела для врачей
 


Сайт медицины критических состояний
www.critical.ru