Медикаментозное лечение

Антагонисты кальция в лечении гипертонической болезни

Антагонисты кальция являются большой и весьма неоднородной по химической структуре и фармакологическим свойствам группой лекарственных препаратов, общим свойством которых является конкурентный антагонизм в отношении потенциал-зависимых кальциевых каналов.

Дигидропиридиновые антагонисты кальция (нифедипин, амлодипин, нитрендипин, фелодипинр, исрадипин, лацидипин, лерканидипин) обладают преимущественным воздействием на гладкую мускулатуру периферических сосудов. За счет этого дигидропиридины обладают выраженными вазодилатирующими свойствами. Дигидропиридины не влияют на проводящую систему сердца и на функцию синусового узла. В терапевтических дозах они не уменьшают сократимости миокарда.

Фенилалкиламины (верапамил) и бензотиазепины (дилтиазем) обладают преимущественным влиянием на миокард (отрицательное инотропное действие) и на проводящую систему сердца, уменьшая частоту сердечных сокращений, замедляя атриовентрикулярную проводимость. Они обладают гораздо меньшим сродством к периферическим сосудам и являются «кардиоселективными» антагонистами кальция.

Основной механизм действия антагонистов кальция заключается в способности обратимо блокировать ток кальция внутрь клетки по так называемым медленным кальциевым каналам. За счет этого антагонисты кальция могут воздействовать на гладкомышечные клетки сосудов, клетки миокарда, клетки проводящей системы сердца.

Краткая характеристика антагонистов кальция различных групп, зарегистрированных в РФ, представлена в табл. 1.

В основе антигипертензивного действия всех антагонистов кальция лежит их способность вызывать выраженную артериальную вазодилатацию в результате инактивации потенциал-зависимых кальциевых каналов сосудистой стенки и тем самым уменьшать ОПСС. Сосудорасширяющее действие наиболее выражено у антагонистов кальция дигидропиридинового ряда и наименее выражено у кардиоселективных антагонистов кальция. Среди дигидропиридиновых антагонистов кальция высокой вазоселективностью выделяются амлодипин, лерканидипин, исрадипин, нитрендипин и фелодипин. Определенную роль в антигипертензивном действии верапамила и дилтиазема играет уменьшение сердечного выброса, обусловленное отрицательными ино- и хронотропными эффектами этих кардиоселективных антагонистов кальция.

Таблица 1. Характеристика антагонистов кальция

Препарат
Патентованное название
Фирма
Содержание препарата в таблетке (мг)
Суточная доза (мг)/кратность приема
Производные дигидропиридина
Нифедипин Адалат Bayer
10
10–60 / 2–3
  Коринфар AWD
10
10–60 / 2–3
  Кордафен Polfa
5, 10, 20
10–60 / 2–3
  Кордафлекс Egis
10, 20
10–60 / 1–3
  Кордипин – ретард KRKA
20
40–80 / 2
  Адалат SR Bayer
30
30–90 / 1
  Осмо-Адалат Bayer
20, 30, 60
30–120 / 1
Нитрендипин Байпресс Bayer
10, 20
10–40 / 1
  Унипресс KRKA
10, 20
10–40 / 1
Исрадипин Ломир Novartis Pharma
2,5; 5
2,5–10 / 1
Фелодипин Плендил Astra
5, 10
5–10 / 1
Амлодипин Норваск Pfizer
5, 10
5–10 / 1
  Амловас Unique Pharmac. Lab.
5, 10
5–10 / 1
  Стамло Dr.REDDYs LAB.
5, 10
5–10 / 1
  Нормодипин Gedeon Richter
5, 10
5–10 / 1
Лерканидипин Леркамен Berlin-Chemie
10
10–20 / 1
Лацидипин Лаципил Glaxo Wellcome
2 ,4
2–4 / 1
Производные фенилалкиламина
Верапамил Верапамил Акрихин
40, 80
120–480 / 2–3
  Изоптин Knoll
40, 80
120–480 / 1–3
  Изоптин SR 240 Knoll
240
120–480 / 1–2
  Финоптин Orion Pharma
40, 80, 120, 240
120–480 / 1–3
  Лекоптин LEK
40, 80, 120, 240
120–480 / 1–3
Производные бензотиазепина
Дилтиазем Алтиазем РР Berlin-Chemie
180
180–360 / 1–2
  Дилтиазем –60 Torrent
60
180–240 / 2–3
  Дилтиазем SR Torrent
90
180–360 / 2
  Кардил Orion Pharma
60, 120
120–360 / 2–3
  Дилрен Sanofi
300
300 / 1
  Дилзем Parke Davis/Godecke
60, 90
120–360 /2–3

Опыт длительного применения антагонистов кальция при лечении ГБ

Учитывая высокую антигипертензивную эффективность и хорошую переносимость антагонистов кальция, они в течение более двух десятилетий широко использовались при лечении больных ГБ и других форм артериальной гипертензии. Но в середине 90-х гг. появились серьезные сомнения в безопасности антагонистов кальция при длительном применении. Так, в двух проспективных рандомизированных, исследованиях GLANT (Group jn Longterm Anthypertensive Therapy, 1995) и MIDAS (Multicenter Isradipine/Diuretic Atherosclerosis Study, 1996) было обнаружено, что сердечно-сосудистые осложнения у больных гипертонической болезнью при лечении дигидропиридиновыми антагонистами кальция встречаются чаще, чем при лечении ингибиторами АПФ или тиазидными диуретиками.

Ретроспективный анализ результатов клинических исследований показал, что короткодействующие антагонисты кальция (особенно, производные дигидропиридина) в средних и высоких дозах могут оказывать неблагоприятное влияние на показатели сердечно-сосудистой заболеваемости у больных ГБ.

С другой стороны, длительно действующие антагонисты кальция при длительном применении столь же безопасны, как и b-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ (табл. 2). В группах высокого риска (диабет, нарушение функции почек) имеют преимущества недигидропиридиновые антагонисты кальция (ретардные формы дилтиазема) в отношении замедления прогрессирования диабетической нефропатии и заболеваний почек.

В исследованиях APSIS и TIBET доказана безопасность длительно действующих препаратов у больных со стенокардией. В исследовании Syst-Eur продемонстрировано снижение летальности от ССЗ у пожилых пациентов при лечении нитрендипином.

Данные ретроспективных исследований о безопасности антагонистов кальция длительного действия при ГБ подтверждаются результатами многоцентрового рандомизированного исследования TOMHS (Treatment Of Mild Hypertension Study, 1993). В этом исследовании сердечно-сосудистые осложнения среди больных, получавших один из пяти сравниваемых антигипертензивных препаратов, встречались достоверно реже, чем в контрольной группе (10,8 % против 15,8 %; р=0,033). В то же время не было существенных различий в частоте сердечно-сосудистых осложнений между больными, леченными антагонистом кальция длительного действия амлодипином, и больными, получавшими тиазидоподобный диуретик, b-адреноблокатор, ингибитор АПФ или a-адреноблокатор (табл. 3).

Таблица 2. Относительный риск развития инфаркта миокарда у больных ГБ
в зависимости от применявшихся препаратов (по данным мультицентровых исследований)

Группы антигипертензивных препаратов
Относительный риск развития инфаркта миокарда*
b-адреноблокаторы
1,0
Диуретики
0,7 (0,4–1.2)
Ингибиторы АПФ
0,9 (0,5–1.7)
Антагонисты кальция (в целом)в том числе:
Препараты короткого действия
Препараты длительного действия
0,9 (0,5–1,7)
1,2 (0,7–2,1)
0,6 (0,2–1,4)

Примечание: * – за 1,0 принят риск развития инфаркта миокарда у больных, леченных b-адреноблокаторами. В скобках указан 95 % доверительный интервал.

Таблица 3. Частота сердечно-сосудистых осложнений в многоцентровом рандомизированном исследовании TOMHS (1993)

Препараты
Сердечно-сосудистые осложнения ( %)
Амлодипин (антагонист кальция)
12,2
Ацебутолол (b-адреноблокатор)
7,6
Доксазозин (a-адреноблокатор)
11,9
Хлорталидон (тиазидоподобный диуретик)
11
Эналаприл (ингибитор АПФ)
11,1
Любой из перечисленых препаратов*
10,8
Плацебо*
15,8

* Р+0,033 в частоте осложнений между активной терапией и плацебо.

Антагонисты кальция обладают рядом преимуществ. Так, они снижают систолическое и диастолическое АД, не вызывая ортостатической или постуральной гипотонии.

По данным СМАД, пролонгированные антагонисты кальция обеспечивают равномерный антигипертензивный эффект в течение суток, снижают САД, ДАД и пульсовое АД в периоды бодрствования, сна и за сутки в целом без достоверного изменения ЧСС; уменьшают показатели гипертонической нагрузки, индекса площади гипертонии и двойное произведение; не влияют на вариабельность САД, на циркадианный ритм АД и скорость утреннего подъема АД.

Антигипертензивная эффективность антагонистов кальция сочетается с их метаболической нейтральностью – при долгосрочном применении они не вызывают изменений водно-электролитного баланса, не влияют на липидный профиль, на углеводный и пуриновый обмены.

Наряду с выраженным антигипертензивным действием антагонисты кальция обладают рядом благоприятных фармакологических свойств, которые следует принимать во внимание при выборе антигипертензивных препаратов для длительной терапии. Так, антагонисты кальция вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных ГБ, оказывают антиангинальное, кардиопротективное, ренопротективное и антиатерогенное действие, а также тормозят агрегацию тромбоцитов. Антагонисты кальция одинаково эффективны как антиангинальные (антиишемические) препараты, однако кардиопротективное действие более выражено у верапамила и дилтиазема. При диабетической нефропатии антипротеинурическое действие оказывают верапамил и дилтиазем, но не нифедипин.

Антагонисты кальция – единственный класс антигипертензивных препаратов, эффект которых не ослабевает при совместном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами. Поэтому антагонисты кальция особенно подходят для длительной терапии артериальной гипертензии у больных с ревматоидным артритом.

Основываясь на анализе результатов проспективных и ретроспективных исследований, эксперты Объединенного национального комитета США по профилактике, выявлению, оценке и лечению повышенного АД в своем шестом докладе (1997) рекомендуют для длительной терапии ГБ использовать лишь антагонисты кальция, которые эффективны при назначении 1 или 2 раза в сутки, а именно: амлодипин, исрадипин, фелодипин и ретардные формы нифедипина, верапамила и дилтиазема.

Антагонисты кальция длительного действия имеют преимущество в следующих ситуациях:

  1. При изолированной систолической гипертензии у пожилых больных – в тех случаях, когда тиазидные и тиазидоподобные диуретики противопоказаны, неэффективны или вызывают серьезные побочные эффекты; рекомендуется в первую очередь использовать дигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действия.
  2. После перенесенного инфаркта миокарда без нарушения сократительной функции миокарда – в тех случаях, когда b-адреноблокаторы противопоказаны, неэффективны (как антигипертензивные препараты) или вызывают побочные эффекты, рекомендуется использовать верапамил или дилтиазем.
  3. У больных с сопутствующей стенокардией – в тех случаях, когда b-адреноблокаторы противопоказаны или неэффективны.
  4. У больных с диабетической нефропатией – в тех случаях, когда ингибиторы АПФ противопоказаны или неэффективны (как антигипертензивные препараты), следует использовать верапамил или дилтиазем.

Антагонисты кальция могут использоваться при проведении комбинированной терапии в сочетании с тиазидными диуретиками, ингибиторами АПФ и блокаторами АII рецепторов. При недостаточной антигипертензивной эффективности b-адреноблокаторов рациональным является добавление антагонистов кальция дигидропиридинового ряда. Комбинации b-адреноблокаторов и верапамила и дилтиазема не рекомендуется использовать для длительной терапии ГБ из-за возможности развития побочных эффектов.

Данные исследования Syst-Eur (1997) свидетельствуют о высокой антигипертензивной эффективности тройной комбинации – антагонист кальция (нитрендипин) + ингибитор АПФ (эналаприл) + тиазидный диуретик (гидрохлортиазид).

Побочные эффекты антагонистов кальция и противопоказания для их назначения

Побочные эффекты антагонистов кальция можно разделить на следующие группы:

  • эффекты, связанные с вазодилатацией (головная боль, головокружение, приливы крови к лицу, сердцебиение, периферические отеки, переходящая гипотония) и более характерные для короткодействующих производных дигидропиридина;
  • отрицательные ино-, хроно- и дромотропные эффекты, присущи верапамилу и в меньшей степени дилтиазему;
  • желудочно-кишечные расстройства (запор, диарея, тошнота, рвота и др.), чаще всего встречающиеся у пожилых больных при лечении верапамилом;
  • метаболические эффекты (например, ухудшение углеводного обмена при лечении нифедипином).

Побочные эффекты на фоне долгосрочной терапии антагонистами кальция встречаются в среднем у 3–8 % больных.

Следующие заболевания, синдромы и состояния считаются противопоказаниями для длительного применения антагонистов кальция в качестве антигипертензивных препаратов:

  • систолическая дисфункция левого желудочка (недигидропиридиновые);
  • критический аортальный стеноз (дигидропиридиновые);
  • синдром слабости синусового узла (недигидропиридиновые);
  • атриовентрикулярная блокада II-III ст. (недигидропиридиновые).

Полное оглавление
раздела для врачей
 


Сайт медицины критических состояний
www.critical.ru