Медикаментозное лечение

Альфа-адреноблокаторы в лечении гипертонической болезни

Классификация a-адреноблокаторов

Альфа-адреноблокаторы разделяют на две основные группы:

Неселективные a-адреноблокаторы ослабляют эффекты катехоламинов как на a1, так и на a2-адренергические рецепторы, тогда как селективные a1-адреноблокаторы избирательно тормозят эффекты катехоламинов на a-адренорецепторы сосудов и других органов и тканей.

Как известно, по локализации a-адренергические рецепторы разделяются на постсинаптические (a1 ) и пресинаптические (a2). При лечении ГБ клиническое значение имеет блокада постсинаптических a-адренорецепторов, которые опосредуют вазоконстрикторное действие норадреналина (норэпинефрина), высвобождаемого из окончаний постганглионарных симпатических нервных волокон. Пресинаптические a2-адренорецепторы участвуют в регуляции высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервных волокон по механизму отрицательной обратной связи. Поэтому при блокаде a2-адренергических рецепторов увеличивается высвобождение норадреналина, что нежелательно при ГБ. Ведь в условиях a2-адреноблокады высвобождаемый норадреналин может стимулировать b-адренергические рецепторы сердца, которые опосредуют положительный хроно- и инотропный эффект катехоламинов.

Таким образом, при ГБ блокада a2-адренорецепторов является нежелательным эффектом. По этой причине для длительной терапии артериальной гипертонии в настоящее время используются лишь селективные a-адреноблокаторы. Неселективные a-адреноблокаторы применяются только по специальным показаниям.

Фармакотерапевтические эффекты селективных a-адреноблокаторов

В основе антигипертензивного действия селективных a-адреноблокаторов лежит их способность тормозить стимулирующие эффекты норадреналина, высвобождающегося из окончаний симпатических нервов, на артерии и вены. a-адреноблокаторы снижают АД, ослабляя артериальную и венозную вазоконстрикцию, характерную для больных ГБ.

Важное клиническое значение имеют внесосудистые эффекты a-адреноблокаторов. Установлено, что селективные блокаторы a-адренорецепторов могут улучшать липидный состав крови. В частности, они значительно снижают содержание в крови общего холестерина за счет его атерогенной фракции – холестерина липопротеидов низкой плотности и одновременно повышают уровни антиатерогенных липопротеидов высокой плотности. Содержание триглицеридов также снижается при лечении a-адреноблокаторами. Влияние празозина и других a-адреноблокаторов на липидный состав крови более выражено у больных с дислипидемиями.

Селективные a1- адреноблокаторы оказывают благоприятное влияние на обмен липидов и углеводов, повышают чувствительность тканей к действию инсулина. Так, доксазозин, например, вызывает небольшое, но статистически достоверное снижение базальных уровней глюкозы (в среднем на 7 мг/дл, или 5 %) и инсулина (на 14 ммоль/л, или 17 %) у больных ГБ.

Преобладание a-адренорецепторов в гладкой мускулатуре предстательной железы и шейке мочевого пузыря послужили основанием для использования празозина, а затем и других a-адреноблокаторов у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. В ряде исследований показано, что a-адреноблокаторы значительно улучшают клинические симптомы у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. В частности, они увеличивают максимальную и среднюю скорость мочеиспускания.

Это послужило основанием для использования a-адреноблокаторов в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы вне зависимости от уровня системного АД. Наблюдения показывают, что у больных с исходно нормальным АД a-адреноблокаторы улучшают мочеиспускание, не оказывая при этом существенного гипотензивного действия (снижение АД в среднем всего на 6/4 мм рт. ст.). По этой причине a-адреноблокаторы могут использоваться для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у больных как с повышенным, так и с нормальным АД.

В России для длительной терапии ГБ используются два селективных a-адреноблокатора – празозин и доксазозин. Кроме того, недавно в продаже появилась ретардная форма доксазозина. Другие a-адреноблокаторы предназначаются фармацевтическими фирмами-производителями лишь для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика селективных a-адреноблокаторов

Препарат
Дозировка(в таблетке)
Суточная доза (мг)/ кратность приема
Длительность действия
Празозин (адверзутен, минипресс, пратсиол)
1мг
5 мг
3–15 / 3
5–6 час
Доксазозин (тонокардин, кардура)
2 мг
4 мг
8 мг
2–16 / 1–2
12–24 час
Теразозин (хайтрин,корнам)

1 мг
2 мг
5 мг

10 мг

1–20 / 1
24 час
Альфузозин (дальфаз)
5 мг
5–10 / 1
24 час

Празозин является первым, короткодействующим a-адреноблокатором. Обладая свойствами периферического вазодилататора, празозин снижает системное АД за счет уменьшения общего периферического сопротивления сосудов. Антигипертензивный эффект празозина начинается через 20–30 минут после приема внутрь и продолжается 5–6 часов. Для поддержания равномерного эффекта в течение суток, его необходимо принимать 3 раза в сутки. Празозин может применяться как в условиях монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами, прежде всего с b-адреноблокаторами, верапамилом, дилтиаземом и диуретиками. Антигипертензивная эффективность празозина при долгосрочной терапии больных ГБ составляет 60 %.

В последние годы длительнодействующий a-адреноблокатор доксазозин и его ретардная форма значительно чаще, чем празозин, используется при лечении больных ГБ. Это объясняется тем, что доксазозин более селективен в отношении a1-ренорецепторов, чем празозин, обладает пролонгированным (до 24 часов) действием и гораздо лучше переносится.

Результаты крупного рандомизированного исследования TOMHS (1993) показали высокую антигипертензивную эффективность доксазозина у больных с мягкой и умеренной формами ГБ и его безопасность в сравнении с плацебо, амлодипином, ацебутололом, хлорталидоном и эналаприлом. В этом исследовании у 902 больных с мягкой и умеренной формами ГБ доксазозин не отличался по выраженности антигипертензивного эффекта от диуретика хлорталидона, b-адреноблокатор ацебутолола, антагониста кальция амлодипина и ингибитора АПФ эналаприла. При лечении доксазозином (2–4 мг/сут) средние значения АД достоверно снизились по сравнению с плацебо (на 13,4/11,2 мм рт. ст. против 8,6/8,8 мм рт. ст.; р<0,05)

Монотерапия доксазозином была эффективной на протяжении всех 4 лет наблюдения у 68 % больных. У 22 % других пациентов препарат был эффективным в комбинации с хлорталидоном и другими антигипертензивными препаратами.

Доксазозин вызывал обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных ГБ, причем по способности уменьшать массу миокарда левого желудочка он практически не отличался от других изучавшихся антигипертензивных препаратов.

Как и другие антигипертензивные препараты, доксазозин при длительной терапии снижает повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ. За 4 года наблюдения частота сердечно-сосудистых осложнений в группе больных, леченных доксазозином, была значительно ниже, чем в контрольной группе (11,9 % против 15,8 %)

При использовании доксазозина в качестве антигипертензивного средства нарушения половой функции у мужчин возникают значительно реже, чем при назначении других антигипертензивных препаратов. У подавляющего большинства больных с расстройствами эрекции половая функция улучшается под влиянием терапии доксазозином.

Доксазозин GITS – ретардная форм доксазозина – отличается от обычной формы препарата улучшенным фармакокинетическим профилем. Благодаря этому профилю доксазозин GITS, как было сказано, лучше переносится. Более того, в начале терапии доксазозином GITS не нужно титровать дозу препарата, как это рекомендуется делать в случае обычной лекарственной формы доксазозина.

Побочные эффекты a1-адреноблокаторов и противопоказания для их назначения

В крупных длительных исследованиях хорошо изучена переносимость короткодействующего a1-адреноблокатора празозина и длительнодействующего препарата доксазозина.

Как известно, короткодействующий a-адреноблокатор празозин из-за плохой переносимости не получил широкого распространения при лечении ГБ. Так, в многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании VACS (Veterans Affairs Cooperative Study, 1993) из-за побочных эффектов празозин пришлось отменить у 12 % больных. Слабость, сонливость и головокружение встречались при лечении празозином достоверно чаще, чем при назначении плацебо. Празозин может также вызывать задержку жидкости (периферические отеки), сердцебиение, сухость во рту, недержание мочи и артралгии.

Для празозина характерны следующие побочные эффекты:

  1. Эффект первой дозы – ортостатическая гипотензия после приема первой дозы препарата, может сопровождаться головокружением, одышкой, головной болью и, в ряде случаев, обмороком. Обморок после первой дозы празозина наиболее часто встречается у пожилых лиц и больных, которые принимают другие антигипертензивные препараты (в особенности диуретики и антагонисты кальция).
  2. Тахикардия
  3. Нарушения со стороны нервной системы – депрессия, нервозность, бессонница,слабость, рассеянность, галлюцинации
  4. Расстройства со стороны ЖКТ – сухость во рту, тошнота, диарея
  5. Задержка жидкости в организме, периферические отеки
  6. Острый полиартрит, артралгия, лихорадка

Селективный a-адреноблокатор длительного действия доксазозин обладает лучшим спектром переносимости, чем празозин. На фоне приема доксазозина гораздо реже возникает «эффект первой дозы». По результатам многоцентрового плацебо-контролируемого исследования TOMHS (Treatment Of Mild Hypertension Study, 1993) следующие побочные эффекты чаще встречались в группе больных, леченных доксазозином, чем в группе плацебо: головокружение (21 % против 10 %), слабость (12 % против 6 %), сонливость (5 % против 1 %), гипотония (1 % против 0 %) и ортостатическая гипотония (0,3 % против 0 %), частота отмены доксазозина из-за побочных эффектов была реже, чем отмена плацебо. По данным различных клинических исследований, частота отмены доксазозина при лечении больных ГБ из-за побочных эффектов составляет в среднем 7 %. Все это указывает на то, что частота побочных эффектов при лечении доксазозиком значительно ниже, чем при лечении празозином.

Ретардная форма доксазозина – доксазозин GITS (gastrointestinаl therapeutic system) обеспечивает равномерное поступление препарата в кровь на протяжении 24 час. Благодаря улучшенному фармакокинетичсскому профилю доксазозин GITS лучше переносится, чем обычная лекарственная форма доксазозина.

Противопоказаниями для назначения a1-адреноблокаторов являются:

  1. Наклонность к ортостатическим реакциям, которая часто встречается у лиц пожилого возраста и больных с диабетической нейропатией, является противопоказанием для применения a-адреноблокаторов.
  2. ИБС со стенокардией напряжения без одновременного назначения b-адреноблокаторов, которые предупреждают возникновение рефлекторной тахикардии.
  3. Хроническая сердечная недостаточность: по данным рандомизированных исследований, они увеличивают смертность больных с хронической сердечной недостаточностью.

Тактика пременения a1-адреноблокаторов

С целью предупреждения возникновения эффекта первой дозы терапию празозином следует начинать с малых доз препарата (0,5 мг празозина ) в то время, когда больной находится в постели. При приеме первой дозы a1-адреноблокатора больному желательно оставаться в горизонтальном положении в течение не менее 3 часов после приема празозина. Терапию диуретиками следует прекращать за 2–3 дня до назначения a1-адреноблокатора и возобновлять, если это необходимо для контроля АД, не ранее чем через 2–3 дня.

Чтобы свести к минимуму риск развития ортостатической гипотонии, лечение доксазозином также рекомендуется начинать с назначения препарата в дозе 1 мг/сут. В дальнейшем дозу обычной формы доксазозина удваивают с интервалом в 1–2 нед и под контролем АД доводят до 8–16 мг/сут.

Доксазозин GITS можно сразу назначать в дозе 4 мг/сут. При необходимости через несколько дней или недель дозу доксазозина GITS повышают до 8 мг/сут. Клинические наблюдения показали, что эффект первой дозы не развивается даже при назначении доксазозина GITS в таблетках по 8 мг.

Таким образом, селективные a1-адреноблокаторы, особенно доксазозин, являются эффективными антигипертензивными средствами, которые обладают рядом преимуществ: благоприятное влияние на метаболизм липидов и углеводов, мочеотделение и половую функцию у мужчин перед другими классами антигипертензивных средств

В некоторых ситуациях они более предпочтительны для длительной терапии ГБ, чем тиазидные диуретики, b-адреноблокаторы, антагонисты кальция и ингибиторы АПФ, например, у больных с сопутствующей доброкачественной гиперплазией предстательной железы, нарушениями эрекции, сахарным диабетом, атерогенной дислипидемией, хроническими обструктивными заболеваниями легких.

В то же время, необходимость тщательно титровать дозу для избежания развития ортостатической гипотонии, обширный спектр побочных эффектов, недоказанность органопротективных свойств, отсутствие убедительных данных о влиянии на конечные точки и прогноз заболевания у больных гипертонической болезнью, ограничивают использование этих препаратов на практике.

Полное оглавление
раздела для врачей
 


Сайт медицины критических состояний
www.critical.ru