Медикаментозное лечение

Антигипертензивные препараты центрального механизма действия в лечении гипертонической болезни

Механизмы действия антигипертензивных препаратов центрального действия

В вазомоторных центрах продолговатого мозга два типа рецепторов опосредуют регуляцию тонуса СНС – a2-адренергические рецепторы и имидазолиновые рецепторы. Установлено, что a2-адренорецепторы располагаются преимущественно на мембранах нейронов в ядрах одиночного тракта (nucleus tractus solitarii). Эти ядра по афферентным волокнам получают импульсы от баро- и хеморецепторов крупных артерий. Стимуляция адренорецепторов ядер одиночного тракта с помощью специфических агонистов сопровождается снижением АД и уменьшением ЧСС.

Наряду с ядрами одиночного тракта нейроны вентролатеральных ядер соединены с гипоталамусом. Следовательно, вентролатеральные ядра являются общим путем для нескольких нисходящих влияний на активность СНС и тонус блуждающего нерва.

На мембранах нейронов вентролатеральных ядер продолговатого мозга расположены имидазолиновые рецепторы, стимуляция которых специфическими агонистами, такими как моксонидин и рилменидин, сопровождается уменьшением АД и ЧСС.

Таким образом, агонисты a2-адренергических рецепторов и агонисты имидазолиновых рецепторов, действуя на разные участки продолговатого мозга, вызывают в общем одинаковые сердечно-сосудистые эффекты, связанные с ослаблением гиперактивности СНС и повышением тонуса блуждающего нерва.

Как a2-адренорецепторы, так и имидазолиновые рецепторы располагаются не только в вазомоторных центрах продолговатого мозга, но и на мембранах клеток других органов и тканей. Со стимуляцией a2-адренорецепторов на клетках других тканей связывают частое развитие побочных эффектов при лечении a-метилдопа, клонидином, и гуанфацином – сухости во рту и сонливости.

Дополнительные эффекты, связанные со стимуляцией имидазолиновых рецепторов на клетках почек, надпочечников, поджелудочной железы, жировой ткани и каротидных клубочков, весьма полезны при ГБ. Например, моксонидин и рилменидин, стимулируя имидазолиновые рецепторы, в почках уменьшают реабсорбцию натрия и воды, в надпочечниках тормозят высвобождение катехоламинов из хромафинных клеток, в поджелудочной железе увеличивают секрецию инсулина в ответ на нагрузку глюкозой, в адипоцитах усиливают липолиз.

Таким образом, сравнение основных и дополнительных эффектов агонистов a2-адренорецепторов и агонистов имидазолиновых рецепторов обнаруживает несомненные преимущества моксонидина перед клонидином и другими агонистами a2-адренорецепторов при длительной терапии ГБ.

Фармакотерапевтические эффекты агонистов a2-адренорецепторов заключаются в:

  • снижении активности СНС (снижение АД, замедление ЧСС, уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления и сердечного выброса);
  • поддержании почечного кровотока;
  • регрессии гипертрофии левого желудочка у больных ГБ при длительной терапии;
  • задержке жидкости в организме;
  • развитии побочных эффектов, связанных с центральным механизмом действия a2-агонистов (сухость во рту, седативный эффект, сонливость и др.).

Опыт применения агонистов a2-адренорецепторов в лечении ГБ.

Центральные симпатолитики вызывают гипотензивный эффект, главным образом, за счет снижения активности симпатической нервной системы.

Первое поколение центральных симпатолитиков – это резерпин, метилдофа. Эффективность этих препаратов была подтверждена в процессе многолетнего применения. Метилдофа применяется во время беременности, где его безопасность надежно доказана. Однако данный препарат необходимо применять несколько раз в день и , кроме того, он вызывает у многих больных седативный эффект, иногда отеки.

Ко второму поколению относится клонидин, гуанфацин являющиеся агонистами a2-адренорецепторов центрального действия. Препараты центрального действия часто оказывают седативное действие и вызывают сухость во рту, что является результатом взаимодействия с a2-адренорецепторами. Для этих препаратов характерен синдром отмены.

В настоящее время перечисленные выше препараты применяются достаточно редко. Их использование в стандартной клинической практике ограничено частотой развития побочных реакций, таких как головокружение, сухость во рту и риск развития синдрома отмены.

Третье поколение симпатолитиков центрального действия представлено моксонидином и рилменидином. Данные препараты являются высокоселективными агонистами имидазолиновых рецепторов, что вызывает подавление симпатической активности и последующее снижение периферического сопротивления в артериолах практически без изменения объема сердечного выброса и легочной гемодинамики.

В течение нескольких десятилетий различные агонисты a2-адренорецепторов с успехом использовались для лечения ГБ и других форм вторичных артериальных гипертензии. В многочисленных исследованиях установлена высокая антигипертензивная эффективность a-метилдопа, клонидина и гуанфацина. При длительном назначении агонисты a2-адренорецепторов и в особенности a-метилдопа вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка и снижают риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ.

Тем не менее в последние годы агонисты a2-адренорецепторов крайне редко используются для длительной терапии ГБ в связи с плохой переносимостью, частым развитием побочных эффектов и синдрома отмены.

Агонисты a2-адренергических рецепторов обычно вызывают побочные эффекты, связаные со стимуляцией центральных и периферических a2-адренорецепторов. Всем агонистам a2-адренорецепторов свойственны такие побочные эффекты, как сухость во рту, седативный эффект (сонливость), депрессия, заложенность носа, ортостатическая гипотония, задержка жидкости и нарушение половой функции. Сухость во рту наиболее выражена в первые недели терапии. Седативное действие агонистов a2-адренорецепторов может проявляться не только сонливостью, но и общей слабостью, забывчивостью и снижением умственной активности. Крайним проявлением седативного эффекта служит психическая депрессия, которая чаще встречается у пожилых больных.

Наряду с характерными для всех агонистов a2-адренорецепторов побочными эффектами, связанными со стимуляцией a2-адренорецепторов, a-метилдопа может нарушать допаминергические механизмы подавления секреции пролактина, в связи с чем при его применении в отдельных случаях у мужчин развивается гинекомастия, а у женщин – лактация.

Реакциями гиперчувствительности объясняют такие редкие побочные эффекты a-метилдопа, как поражение печени, лихорадку и миокардит.

Для короткодействующего агониста a2-адренорецепторов клонидина характерными являются синдром отмены и рикошетная гипертензия.

Противопоказаниями к назначению агонистов a2-адренорецепторов являются психическая депрессия и гиперчувствительность к препарату.

В настоящее время a-метилдопа остается препаратом первого ряда для лечения АГ у беременных женщин, поскольку его безопасность для эмбриона и плода доказана многолетними наблюдениями за детьми, матери которых получали препарат во время беременности. Клонидин также безопасен во время беременности, однако он хуже переносится, чем a-метилдопа.

Опыт применения агонистов имидазолиновых рецепторов

В настоящее время в клинической практике используются селективные агонисты имидазолиновых рецепторов моксонидин в таблетках по 0,2 мг; 0,3 мг; 0,4 мг и рилменидин в таблетках по 1 мг.

В основе антигипертензивного действия моксонидина и рилменидина лежит специфичность в отношении имидазолиновых рецепторов нейронов, расположенных в вентролатеральных ядрах продолговатого мозга. Снижая активность симпатической нервной системы, агонисты имидазолиновых рецепторов снижают АД и уменьшают ЧСС.

Антигипертензивное действие этих препаратов сопровождается также дополнительными эффектами, связанными со стимуляцией имидазолиновых рецепторов в тканях почек, надпочечников, поджелудочной железы, жировой ткани и каротидных клубочков. Благоприятные дополнительные фармакологические эффекты моксонидина и рилменидина делают их полезными при лечении артериальной гипертензии у больных с ожирением и сахарным диабетом 2 типа.

Моксонидин в суточной дозе от 0,2 до 0,6 мг и рилменидин в суточной дозе 1 мг обладают высокой антигипертензивной эффективностью и достаточно хорошей переносимостью. Антигипертензивное действие продолжается до 24 час., что позволяет назначать их 1 раз в день. Антигипертензивный эффект усиливается при сочетании с тиазидными диуретиками.

При длительном применении моксонидин и рилменидин вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных ГБ.

Важное клиническое значение имеет тот факт, что агонисты имидазолиновых рецепторов оказывают благоприятное влияние на метаболизм углеводов и липидов, ослабляют инсулинорезистентностъ и улучшают толерантность к глюкозе, а также снижают плазменные уровни триглицеридов и холестерина.

Моксонидин и рилменидин в отличие от клонидина и других агонистов a2-адренергических рецепторов обладают хорошим спектром переносимости. Они обладают слабым сродством к a2-адренорецепторам, стимуляция которых обусловливает такие побочные реакции, как седативный эффект и появление сухости в рту. Результаты клинических исследований показали, что моксонидин в суточной дозе 0,2–0,4 мг и рилменидин в суточной дозе 1 мг вызывают сходные с центральными симпатолитиками побочные эффекты в виде сухости во рту и сонливости, но степень их выраженности гораздо меньше и они не приводят к отказу больных от дальнейшего приема лекарства.

В отличие от клонидина внезапная отмена моксонидина или рилменидина не сопровождается развитием синдрома отмены и рикошетной гипертензии.

Эти препараты не вызывают привыкания, не оказывают влияния на психические функции и не нарушают внимания при вождении автомашины и управлении механизмами.

Моксонидин и рилменидин могут усиливать действие седативных и снотворных препаратов. По сравнению с агонистами a2-адренергических рецепторов они значительно реже вызывают импотенцию у мужчин.

Противопоказания к назначению моксонидина и рилменидина:

  • выраженная психическая депрессия;
  • синусовая брадикардия (ЧСС менее 50 в 1 мин.);
  • синдром слабости синусового узла ;
  • атриовентрикулярная блокада II–III степени;
  • тяжелые заболевания печени;
  • хроническая почечная недостаточность;
  • беременность, грудное вскармливание.

Учитывая высокую антигипертензивную эффективность моксонидина и рилменидина, их хорошую переносимость и благоприятное влияние на метаболизм глюкозы, агонисты имидазолиновых рецепторов являются препаратами первого ряда для длительного лечения ГБ у больных ожирением, сахарным диабетом 2 типа и метаболическим синдромом.

В настоящее время продолжается изучение влияния агонистов имидазолиновых рецепторов на функционирование органов-мишеней у больных гипертонической болезнью и на прогноз заболевания.

Полное оглавление
раздела для врачей
 


Сайт медицины критических состояний
www.critical.ru