Стенокардия (грудная жаба)

Лечение стенокардии

Лечение больных стабильной стенокардией проводится в основном амбулаторно и должно прежде всего предусматривать оптимизацию стиля жизни, коррекцию факторов риска, снижение повышенного АД, уменьшение массы тела и т.п. Эта важнейшая часть лечения проводится по общим принципам, разработанным для всех больных ИБС.

Медикаментозное лечение стабильной стенокардии должно проводится по строгим показаниям с учетом тяжести заболевания (ФК) и особенностей клинических проявлений. Однако, как свидетельствует данные литературы (Метелица В.И., 1994), в настоящее время почти у 50 % больных стенокардией, наблюдающихся врачом, работающим в поликлинике, проводится неадекватная медикаментозная терапия: назначаются либо малоэффективные препараты, либо эффективные, но в недостаточных (малых) дозах.

Применение лекарственных средств у больных стабильной стенокардией должно предусматривать решение следующих задач:

  • Уменьшение потребности миокарда в кислороде, что может быть реализовано при снижении пред- и постнагрузки, уменьшении адренергических влияний на сердце, коррекции сердечной недостаточности и нарушений ритма сердца.
  • Увеличение коронарного кровотока за счет расширения коронарных артерий, устранения и предотвращения их спазма.
  • Улучшение кровотока в системе микроциркуляции путем воздействия на реологические свойства крови.
  • Лечение сопутствующих заболеваний (АГ, сахарного диабета и др.). Наибольшее значение в лечении больных стенокардией имеют антиангинальные средства. Их можно условно разделить на 4 группы: 1) нитраты; 2) b-адреноблокаторы; 3) антагонисты кальция; 4) цитопротекторы.

Нитраты

Представляют собой уникальный класс антиангинальных препаратов,они применяются более ста лет. В настоящее время используют три группы нитратов: различные лекарственные формы нитроглицерина, изосорбида динитрата и его основного метаболита изосорбида-5-мононитрата. Основным в механизме действия нитратов является венодилатация – в результате уменьшается венозный возврат к сердцу, снижается преднагрузка и потребность миокарда в кислороде. Кроме дилатации вен, нитраты вызывают умеренную дилатацию артериол в большом и малом кругах кровообращения, что приводит к снижению постнагрузки на оба желудочка и, наконец, нитраты уменьшают степень вазоконстрикции и устраняют спазм коронарных артерий.

На клеточном уровне вазодилатирующий эффект нитратов реализуется за счет трансформации в оксид азота – вещество, называемое эндотелий-зависимым фактором релаксации. При ИБС всегда имеется нарушение функции эндотелия и уменьшение образования эндотелийзависимого фактора релаксации. Поэтому лечение нитратами можно считать одной из форм заместительной терапии. Процесс образования окида азота происходит при участии сульфгидрильных групп. Далее оксид азота активирует фермент гуанилатциклазу, катализирующий синтез циклического гуанозинмонофосфата. Увеличение гуанозинмонофосфата в гладкомышечных клетках и является непосредственным стимулом к релаксации сосудистой стенки.

Наиболее частым побочным эффектом нитратов является головная боль. При систематическом приеме нитратов головная боль обычно уменьшается и исчезает. Реже отмечаются сердцебиение, головокружение и обмороки. Риск возникновения ортостатической гипотонии (вплоть до обморока) особенно велик у больных с гиповолемией (например, при активной терапии диуретиками) и у пожилых лиц. Назначение нитратов противопоказано при выраженной гипотонии.

При лечении нитратами следует иметь в виду возможность развития толерантности. Толерантностью называют уменьшение или исчезновение выраженности эффекта препарата при систематическом приеме. Основным условием развития толерантности к нитратам является такой режим приема, при котором обеспечивается относительно постоянная концентрация препарата в крови. Поэтому наиболее быстро толерантность развивается при непрерывном введении нитратов с помощью внутривенной инфузии или в виде накожных форм (мазей и пластырей). В этих случаях действие нитратов значительно уменьшается уже в течение первых суток, а признаки развития толерантности регистрируются уже через 7–8 час. Преимущество этих способов применения нитратов в виде 24-часовой защиты сердца по существу оказалось их недостатком. Быстрота развития и степень толерантности широко варьируют у разных больных. При длительном регулярном приеме нитратов примерно у 15–20 % больных не наблюдается ослабления их клинического эффекта. У 10–15 % больных действие нитратов при длительном приеме полностью исчезает, а у остальных больных отмечается ослабление эффекта.

Толерантность к нитратам носит обратимый характер и при отмене этих препаратов на 1–3 сут исходная чувствительность к ним восстанавливается. Наиболее надежным способом предупреждения развития толерантности к нитратам является так называемый эксцентрический (прерывистый) режим их приема, чтобы в течение примерно 10–12 ч. в сутки концентрация нитратов в крови была минимальной или равной нулю. На практике нитраты назначают в зависимости от клинической ситуации или только днем, или только на ночь, с таким расчетом, чтобы терапевтическая концентрация нитратов в крови сохранялась не более 12–14 ч.

Нитроглицерин

Таблетки нитроглицерина (0,5 мг) для сублингвального приема, являющиеся исторически первой лекарственной формой нитратов, полностью сохраняют свое значение и в настоящее время. При сублингвальном приеме нитроглицерина максимальный эффект наступает через 1–2 мин. Продолжительность действия нитроглицерина около 20–30 мин.

У подавляющего большинства больных со стенокардией напряжения II-III ФК наибольшую ценность представляет профилактический эффект нитроглицерина, например, перед физической нагрузкой. При «обычных» приступах стенокардии, индуцируемых ходьбой, боль прекращается спонтанно в течение 1–1,5 мин после остановки. Прием нитроглицерина в этих условиях фактически способствует ликвидации лишь остаточных явлений приступа и повышает толерантность к последующей физической нагрузке.

Собственно купирующий эффект нитроглицерина имеет первостепенное значение для больных со стенокардией напряжения IV ФК или вазоспастической стенокардией (типа Принцметала). При тяжелых приступах стенокардии таблетки нитроглицерина можно давать повторно, с интервалом 3–5 минут. Не рекомендуется в течение 15 мин. принимать в общей сумме более 1,2–1,5 мг нитроглицерина. Сублингвальный нитроглицерин вовсе не является безобидным препаратом, его назначение должно быть строго обосновано и требует соблюдения определенных мер предосторожности. Прием нитроглицерина под язык значительно чаще приводит к ортостатической гипотонии и синкопальным состояниям, чем применение других лекарственных форм нитратов.

Противопоказаний к приему нитроглицерина практически нет, кроме выраженной глаукомы (повышает внутриглазное давление). Следует иметь в виду, что срок хранения препарата в фабричной упаковке 1 год, а после первого открытия конвалюты при правильном хранении – около 2 мес. после чего конвалюта должна быть заменена на новую.

Имеются также аэрозольные формы нитроглицерина (спрей), которые используются для купирования приступов стенокардии (нитроспрей, нитроминт, нитролингвал) сублингвально 1–2 дозы.

Для снятия упорных повторяющихся тяжелых ангинозных болей используют внутривенное введение нитроглицерина. Для этого 1 мл 1 % раствора нитроглицерина разводят в 200 мл 0,9 % раствора хлорида натрия. Препарат первоначально вводят в дозе 25 мкг/мин, увеличивая скорость введения через каждые 5–10 мин до снижения систолического АД на 10–15 % от исходного уровня. После стабилизации состояния больного скорость введения постепенно снижают.

Имеются и другие препараты нитроглицерина для внутривенного введения: нирмин (1 ампула – 5 мг), перлинганит (ампулы по 10 мл с содержанием нитроглицерина 1 мг/мл), нитро-мак в/в (ампулы по 5 мл – 1 мг/мл).

Привыкание к нитроглицерину возникает относительно редко. Снижение его эффективности должно насторожить врача, так как это может свидетельствовать о переходе стенокардии в нестабильную форму, неэффективность же препарата вообще может потребовать пересмотра диагноза и поиска других причин загрудинных болей.

К сублингвальному нитроглицерину в некоторых отношениях близки так называемые буккальные формы нитроглицерина, в частности, отечественный препарат тринитролонг. Он представляет собой полимерную пластинку, наклеивающуюся на десну. Выпускают пластинки с содержанием 1, 2 и 4 мг нитроглицерина. Абсорбция из полости рта обеспечивает быстрое поступление нитроглицерина в системный кровоток, минуя печень, представляющую собой в ряде случаев непреодолимый барьер на пути проникновения нитратов в кровь при их приеме внутрь. Действие тринитролонга начинается через несколько минут после аппликации и продолжается 3–5 ч. Дозировки тринитролонга по 1 мг нередко оказываются недостаточными, а по 4 мг могут быть чрезмерными, поэтому подбор доз должен быть строго индивидуальным. Основное назначение тринитролонга состоит в профилактике приступов стенокардии при относительно кратковременных повседневных планируемых нагрузках – поездке на работу, прогулке, работе на садовом участке. Тринитролонг может считаться средством выбора у больных, рефракторных к приему нитратов внутрь. К достоинствам тринитролонга относится возможность его применения после еды, когда прием нитратов внутрь оказывается малоэффективным. Поступление нитроглицерина в кровоток можно регулировать: усилить путем подлизывания пластинки или прекратить, удалив ее при миновании надобности.

Тринитролонг как и другие буккальные формы нитратов (динитросорбилонг, сусадрин, сускард) не лишен недостатков. Аппликация тринитролонга на слизистую может вызвать ее раздражение и является менее гигиеничным способом, чем прием внутрь. Пластинка тринитролонга может отклеиться под влиянием случайных факторов или во время еды, питья. Особенностью тринитролонга является кратковременность его эффекта. Этот факт имеет как положительные (минимальный риск развития толерантности), так и очевидные отрицательные аспекты.

Наиболее популярную группу препаратов нитроглицерина представляют лекарственные формы, предназначенные для приема внутрь. Их называют препаратами-депо нитроглицерина. Поскольку эффект самого нитроглицерина весьма непродолжителен, при изготовлении данных форм приходится прибегать к специальным приемам, обеспечивающим пролонгацию действия. Таким приемом является достаточно сложная и дорогостоящая технология микрокапсулирования.

В препаратах данного типа нитроглицерин заключен в микрокапсулы. Последовательное растворение микрокапсул (сначала в поверхностных отделах таблетки, затем – в более глубоких) обеспечивает постепенное высвобождение нитроглицерина и его проникновения в просвет кишечника. Поступление нитроглицерина в системный кровоток лимитируется активностью ферментных систем печени, осуществляющих его деградацию. Уровень пресистемного метаболизма нитроглицерина (то есть его инактивации при первом прохождении через печень) весьма высок и оставляет 80–90 %. Таким образом, лишь малая часть принятой внутрь дозы попадает в кровь.

Следует отметить, что препараты с содержанием нитроглицерина 2,5–2,6 мг (нитрет, нитро-мак ретард, нитромит, сустак-мите) давно утратили свое значение, будучи неэффективными или, в лучшем случае, малоэффективными. Препараты-депо нитроглицерина, содержащие 5–8 мг активного препарата, в частности, широко известные сустак-форте, нитро-ник, нитронг-форте, относятся к числу более эффективных. И все же их антиангинальный эффект в большинстве случаев является весьма умеренным. Выраженный прирост толерантности к физической нагрузке после приема сустака или нитронга-форте имеет место не более чем у 40 % больных. При одновременном приеме двух таблеток этот показатель увеличивается примерно до 70–90 %. Однако столь «высокие» дозы, как правило, не назначаются. Сам термин «форте» служит для врача своеобразным психологическим барьером, не позволяющим увеличивать дозу.

Действие препаратов депо-нитроглицерина начинается через 20–30 мин после их приема, достигает максимума через 1 ч, а затем постепенно убывает, составляя в среднем 4–5 ч. Принимать препараты депо-нитроглицерина рекомендуется натощак.

Мази, содержащие 2 % нитроглицерина (нитро, нитронг и др.), были весьма популярны в 80 годы. В настоящее время несовершенство этой лекарственной форма нитроглицерина стало очевидно. Несмотря на то, что в ряде случаев мази с нитроглицерином обеспечивают достаточно мощный и продолжительный (4–8 ч) эффект, их действие в значительной степени непредсказуемо. На абсорбцию нитроглицерина через кожу влияют многие факторы, поэтому даже у одного больного эффект в разные дни может быть недостаточным или чрезмерным.

Относительно недавно были предложены так называемые трансдермальные терапевтические системы – пластыри (диски), в которых имеется специальный силиконовый матрикс, содержащий нитроглицерин. Таким препаратом является нитродерм ТТС. Выпускается нитродерм ТТС-5 с площадью контактной поверхности 10 см2. Теоретически эта лекарственная форма должна обеспечивать равномерное и длительное поступление нитроглицерина в кровь (в первом случае – со скоростью 0,4 мг/ч). На практике скорость абсорбции варьирует. Тем не менее, препарат может обеспечивать мощное действие продолжительностью 10–12 ч. Во избежание развития толерантности к нитроглицерину продолжительность аппликации нитродерма не должна превышать 12ч.

Изосорбид динитрат

Препараты изосорбида динитрата представлены столь же разнообразными лекарственными формами, что и препараты нитроглицерина. Фармакокинетика изосорбида динитрата весьма похожа на кинетику препаратов-депо нитроглицерина, но имеются и существенные различия. Изосорбид динитрат в обычных таблетках быстро и практически полностью абсорбируются при приеме внутрь. Фактор деградации при первом прохождении через печень для изосорбида динитрата имеет не менее важное значение, чем для препаратов-депо нитроглицерина. Из-за воздействия этого фактора биоусвояемость изосорбида динитрата очень невелика и не превышает 10–20 %. Однако при метаболизме изосорбида динитрата в печени образуются не биологически инертные фрагменты (как в случае с нитроглицерином), а активные метаболиты, обладающие собственным антиангинальным эффектом: изосорбид-5-мононитрат и изосорбид-2-мононитрат. Первый из них выпускается в качестве самостоятельного препарата и получает все большее применение.

Антиангинальный эффект изосорбида динитрата в дозе 10 мг начинается через 20–30 мин после приема, достигает максимума через 1 ч и заканчивается в среднем через 3–4 ч. По продолжительности действия и эффективности таблетки изосорбида динитрата в дозе 10 мг практически идентичны сустаку-форте (6,4 мг). Совпадают не только средние по группе больных, но и индивидуальные особенности фармакодинамики этих препаратов: у больных со слабым и кратковременным эффектом сустака-форте, таким же является действие изосорбида динитрата в дозе 10 мг; при мощном и длительном эффекте сустака-форте столь же выраженным и продолжительным оказывается эффект изосорбида динитрата. Эта закономерность имеет очень важное практическое значение. Таблетки сустака или нитронга-форте и изосорбида динитрата (10 мг) являются равноценными и взаимозаменяемыми. Если учесть, что стоимость таблеток изосорбида динитрата во много раз ниже, чем препаратов-депо нитроглицерина, то это преимущество можно считать решающим.

В табл. 1 представлены основные формы изосорбида динитрата для приема внутрь.

Таблица 1. Основные лекарственные формы изосорбида динитрата для приема внутрь

Препарат

Форма
Дозировка (мг)

Нитросорбид

Таблетки
10 и 20

Изодинит

Таблетки
Таблетки ретард
10 и 20

Изокет ретард

Таблетки ретард
Капсулы ретард
20,40,60
120

Кардикет

Таблетки ретард
Капсулы ретард
20,60,80
120

Кардионит

Таблетки ретард
Капсулы ретард
20,40, 60
120

В том случае, если изосорбид динитрат в дозе 10 мг оказывается малоэффективным, повышение дозы до 20 мг обеспечивает достаточный эффект в подавляющем большинстве случаев. Следует учесть, что назначение изосорбида динитрата по 20 мг в качестве начальной дозы нежелательно; такая доза оказывается чрезмерной у 1/3–1/4 больных, сопряженной с возникновением таких побочных эффектов, как сильная головная боль, артериальная гипотония, ортостатические обмороки. Преимуществом обычных таблеток изосорбида динитрата является возможность их приема под язык. Таблетка рассасывается за 5–10 мин; действие сублингвального изосорбида динитрата оказывается более мощным и кратковременным, чем при приеме внутрь. Высшая разовая доза изосорбида динитрата при таком способе приема не должна превышать 10 мг.

Эффективность многочисленных препаратов изосорбида динитрата пролонгированного действия (так называемых ретардных форм) зависит как от содержания изосорбида динитрата (варьирующего от 20 до 120 мг), так и от технологии их изготовления.

Изосорбид динитрат выпускается также в виде орального аэрозоля, раствора для внутривенного введения и мази.

Изосорбид-5-мононитрат

Разработка и внедрение препаратов изосорбида-5-мононитрата явились существенным достижением последнего периода. Как известно, изосорбид-5-мононитрат представляет собой основной активный метаболит изосорбида динитрата. В отличие от препаратов нитроглицерина и изосорбида динитрата изосорбид-5-мононитрат не подвергается биотрансформации в печени и выводится в неизменном виде с мочой. Благодаря этому он характеризуется высокой биоусвояемостью, составляющей около 90 %, и достаточно продолжительным действием. Эффект изосорбид-5-мононитрата является более стабильным и предсказуемым, чем изосорбида динитрата.

В табл. 2 приведены основные препараты изосорбида-5-мононитрата, их дозировка и продолжительность действия.

Таблица 2. Основные препараты изосорбида-5-мононитрата

Препарат
Дозировка (мг)
Продолжительность действия (ч)

1. Обычные таблетки:

Монизол
Моносан
Моно мак
Эфокс

 

20 (40)
20 (40)
20 (40)
20

 

4–8 (10–12)
4–8 (10–12)
4–8 (10–12)
4–8 (10–12)

2. Ретардные формы:

Моночинкве таблетки
Моночинкве капсулы
Оликард капсулы
Эфокс-лонг
40
50
40
50
10–12
17–18
18–19
16–18

Таблетки изосорбида-5-мононитрата обычного типа (монизол, моно мак, моносан др.) выпускаются в дозировках от 20 до 40 мг. Их эффективность почти такая же, что изосорбида динитрата, но действие продолжается несколько дольше на 1,5–2 ч.

Продолжительность действия ретардных форм изосорбида-5-мононитрата (моночинкве, оликард) достигает 12–18 час. Препараты изосорбида-5-мононитрата предназначены для длительной профилактики приступов стенокардии и показаны в первую очередь относительно тяжелому контингенту больных. Они могут быть средствами выбора при неэффективности пероральных препаратов изосорбида динитрата и депо нитроглицерина.

Антиангинальным действием обладает также молсидомин. Препарат может использоваться для профилактики приступов стенокардии, обычная дозировка 2–4 мг 3–4 раза в сутки.

Бета-блокаторы

Блокаторы b-адренергических рецепторов широко используются при лечении стенокардии. Они способны уменьшить адренергическое влияние на сердце путем блокады b-адренорецепторов. Благодаря этому уменьшаются частота сердечных сокращений, систолическое АД, реакции сердечно-сосудистой системы на физическую нагрузку и эмоциональный стресс. Это ведет к снижению потребления миокардом кислорода и устраняется дисбаланс между его потребностью и возможностями доставки кислорода к ишемизированной зоне.

В неишемизированных зонах миокарда в результате снижения потребности в кислороде наступает метаболически опосредованная вазоконстрикция. При достаточном количестве коллатералей это может привести к благоприятному перераспределению кровотока к ишемизированным участкам сердечной мышцы. В результате этого нагрузка, ранее вызывавшая у больных приступ стенокардии, на фоне приема b-адреноблокаторов становится переносимой.

Бета-адреноблокаторы не менее эффективны, чем нитраты и при адекватном подборе доз позволяет добиться удовлетворительного антиангинального результатата примерно у 70–90 % больных стенокардией.

Уменьшение автоматизма предсердий и желудочков, снижение атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости под влиянием b-адреноблокаторов позволяет использовать их также в качестве антиаритмических средств.

Различают b-адреноблокаторы кардионеселективные, блокирующие как b1-адренорецепторы, расположенные преимущественно в сердечной мышце, так и b2-адренорецепторы, локализующиеся главным образом в периферических артериях и бронхах, и кардиоселективные, которые в основном ингибируют b1-адренорецепторы. Последние следует предпочесть при лечении больных стенокардией, страдающих хроническими обструктивными заболеваниями легких, поражением периферических артерий.

Однако следует учесть, что кардиоселективность не является полной и зависит от дозы, что объясняется неабсолютной специфичностью b1b2-адреноблокаторов. Так, например, селективные b-адреноблокаторы избирательно действуют на b-адренорецепторы только в малых дозах и при увеличении последних кардиоселективность может утрачивается.

Некоторые из b-адреноблокаторов обладают внутренней симпато-миметической активностью. Они в меньшей степени урежают частоту сердечных сокращений, что имеет значение для больных стенокардией с наклонностью к брадикардии.

Ниже приводятся группы наиболее известных b-адреноблокаторов в зависимости от их кардиоселективности и симпатомиметической активности.

  1. Некардиоселективные (b1- и b2-блокаторы): а) не имеющие симпатомиметической активности: пропранолол (анаприлин, обзидан, индерал), тимолол, соталол, надолол; б) имеющие симпатомиметическую активность: пиндолол (вискен), окспренолол (тразикор).
  2. Кардиоселективные (b1-блокаторы): а) не имеющие симпатомиметической активности: метопролол (беталок, корвитол, метопролол-Акри, эгилок), атенолол (тенормин), талинолол (корданум), небиволол (небилет), бисопролол (конкор); б) имеющие симпатомиметическую активность: ацебуталол (сектраль), целипролол.

Бета-адреноблокаторы различаются также по наличию и выраженности хинидиноподобного действия или мембраностабилизирующей активности. Наиболее активен в этом отношении пропранолол. Так, в частности, с мембраностабилизирующим эффектом связывают способность пропранолола нормализовать повышенную агрегационную способность тромбоцитов у больных ИБС.

Однако следует отметить, что выраженность антиангинального эффекта b-адреноблокаторов не находится в прямой зависимости от кардиоселективности, симпатомиметической активности и мембраностабилизирующих свойств, а определяется дозой и особенностями фармакокинетики препарата. Все эти средства имеют практически одинаковый терапевтический спектр и, как правило, если один препарат в терапевтической дозе не оказал клинического эффекта, то может не давать его и в другой.

Несомненно, клиническое значение имеют и некоторые фармакокинетические характеристики b-адреноблокаторов, позволяющие в различных клинических ситуациях использовать препараты длительного (соталол, надолол, атенолол), среднего (пиндолол) и короткого действия (пропранолол, анаприлин, тимолол, окспренолоп, алпренолол, метопролол, ацебуталол) и, следовательно, дифференцирование избирать препараты как для купирования пароксизма аритмии, затянувшегося приступа стенокардии, гипертонического криза, так и для длительного лечения и профилактики ангинозных болей и аритмий сердца.

Каждому больному дозу b-адреноблокаторов подбирают индивидуально, руководствуясь получаемым клиническим эффектом, изменением ЧСС и уровня АД.

Наибольшее распространение в клинической практике получил пропранолол (индерал, обзидан, анаприлин) – неселективный b-адреноблокатор без собственной симпатомиметической активности. Выпускается в таблетках по 10 и 40 мг и в ампулах по 1 мл и 5 мл 0,1 % раствора.

Пропранолол назначают внутрь, начиная с небольших доз (10–20 мг), и постепенно (особенно у пожилых людей) в течение 3–5 дней доводят суточную дозу до эффективной (160–180–240 мг). Учитывая относительно короткий период действия препарата (4–5 ч), для достижения постоянной терапевтической концентрации следует его принимать 3–4 раз в сутки. Лечение может быть длительным. В исключительных случаях доза может достигать 320 мг в сутки.

Необходимо помнить, что высокие дозы пропранолола могут привести к появлению побочных эффектов. Для выбора оптимальной дозы целесообразно ориентироваться на величины ЧСС и АД. В частности, при лечении b-адреноблокаторами критическим уровнем брадикардии, который требует уменьшения дозы препарата, считается ЧСС 55 в 1 мин в вертикальном положении.

Отменять пропранолол и его аналоги рекомендуется постепенно, особенно при длительном применении больших доз, так как резкое прекращение лечения может спровоцировать возникновение синдрома отмены: учащение приступов стенокардии, развитие пароксизма желудочковой тахикардии или даже ИМ, а при сопутствующей АГ – гипертонического криза.

В настоящее время имеется большое количество b-адреноблокаторов, выпускаемых под собственными патентованными названиями различными фирмами. Из новых высокоэффективных b-адреноблокаторов, получивших признание в последние годы в кардиологической практике, следующие.

Небиволол (Небилет) – суперселективный b1-адреноблокатор III поколения с вазодилятирующими свойствами за счет NO- модулирующей активности. По селективности в 10–20 раз превышает аналогичные показатели других b-блокаторов, 1 таблетка – 5 мг. Назначают по 1–2 таблетки 1 раз в сутки.

Бисопролол (Конкор) – селективный b1-адреноблокатор обладает пролонгированным действием; антиангинальный и антигипертензивный эффекты продолжаются 24 часа. Назначают при стенокардии и АГ в дозе 5–10–20 мг 1 раз в день.

Бетаксолол (Локрен)b1-адреноблокатор антиангинальный эффект в дозе 20 мг приблизительно равен таковому у атенолола в дозе 100 мг. Применяется при ИБС и АГ. Продолжительность действия 12–24 часа. Назначают при АГ и стенокардии в дозе 10–20 мг1 раз в сутки.

Карведилол (Дилатренд) – блокирует b и a -адренорецепторы, оказывает выраженный сосудорасширяющий эффект. 1 таблетка 6,25–12,5 мг, прием 2 раза, суточная доза 50–100 мг.

Беталок ЗОК (Метапролол) – селективный пролонгированный b1-адреноблокатор (50 или 100 мг метопролола сукцината). В данной пролонгированной лекарственной форме идет постепенное всасывание препарата и поддерживается в течение 24 часов постоянная его концентрация в плазме. Назначают по 100–200 мг 1 раз в сутки.

В табл. 3 приведены наиболее широко применяемые в России b-адреноблокаторы, их суточные дозы и частота приема.

При лечении b-адреноблокаторами могут наблюдаться побочные действия в виде выраженной брадикардии, атриовентрикулярной блокады различной степени, артериальной гипотонии, нарастания левожелудочковой недостаточности, обострения бронхиальной астмы, усиления проявлений синдрома Рейно и перемежающейся хромоты, нарушение половой функции. Особо должно быть отмечено, что при приеме препаратов этой группы могут усугубиться нарушения липидного обмена и снизиться толерантность к углеводам. При лечении иногда появляется сонливость, головокружение, снижение быстроты реакции, слабость, депрессия.

Таблица 3. Международные и патентованные названия b-адреноблокаторов

Международное название
Патентованное название
Кардиоселективность
Суточная доза, мг
Кратность приема
Атенолол
Тенормин
Атенолол-Акри
Атенолан
Веро-атенолол
+
100–150
2
Ацебутолол
Сектраль
Ацекор
+
400–1000
2
Метопролол
Беталок
Корвитол
Метопролол-Акри
Спесикор
Эгилок
+
100–400
2–3
Надолол
Коргард
-
80–320
1
Пиндолол
Вискен
-
10–60
2–4
Пропранолол
Анаприлин,
индерал,
обзидан
-
80–320
3–5
Соталол
Соталекс,
сотагексал
-
80–160
2–3
Талинолол
Корданум
+
150–600
3–4
Небиволол
Небилет
+
5–10
1
Бисопролол
Конкор
+
10–20
1
Карведилол
Дилатренд
+/-
50–100
2
Бетаксолол
Локрен
+
10–20
1

Противопоказаниями к применению b-адреноблокаторов являются выраженная брадикардия (менее 50 уд/мин в покое), артериальная гипотония (систолическое АД ниже 100 мм рт. ст), бронхиальная астма, обструктивный бронхит, синдром слабости синусового узла, нарушения атриовентрикулярной проводимости. Относительными противопоказниями являются язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, сахарный диабет в стадии декомпенсации, нарушения периферического кровообращения. Исходя из возможных побочных эффектов, терапию b-адреноблокаторами следует проводить под контролем следующих показателей. ЧСС, измеренная через 2 ч после приема очередной дозы, не должна быть меньше 50 уд/мин. Снижение АД контролируется появлением субъективных симптомов (головокружение, общая слабость, головная боль) и непосредственным его измерением. Удлинение интервала PQ на ЭКГ указывает на возникновение нарушений атриовентрикулярной проводимости. Необходимо тщательно следить, не появилась ли одышка, сухие хрипы в легких. При их возникновении следует отменить препарат или уменьшить его дозу, назначить по показаниям сердечные гликозиды, диуретики или бронхиолитики. Это позволит предотвратить возникновение выраженных проявлений левожелудочковой недостаточности и бронхообструктивного синдрома.

Антагонисты кальция

Антагонисты кальция не являются однородной группой препаратов и существенно различаются по фармакокинетике, фармакодинамическим (гемодинамическим) эффектам, механизмам действия и показаниям к назначению.

По химической структуре выделяют 3 группы антагонистов кальция: производные фенилалкиламина (верапамил), дигидропиридина (нифедипин и другие) и бензотиазепина (дилтиазем).

Родоначальником всей группы антагонистов кальция является верапамил (изоптин, финоптин), вошедший в терапевтический арсенал в 1967 г. Верапамил является основным препаратом из группы фенилалкиламинов. Антиангинальный эффект верапамила у больных стенокардией напряжения обусловлен уменьшением потребности миокарда в кислороде, что объясняется наличием нескольких механизмов действия. Как и все антагонисты кальция, верапамил уменьшает постнагрузку на левый желудочек за счет периферического артериолодилатирующего эффекта. Не менее важное значение имеют отрицательный хронотропный и инотропный эффекты, сближающие верапамил с b-блокаторами.

По антиангинальной эффективности при стенокардии напряжения верапамил не уступает b-адреноблокаторам и превосходит антагонисты кальция дигидропиридинового ряда. Вероятно, существенную роль играет антиадренергическое действие верапамила и урежение ЧСС.

Оптимальный терапевтический диапазон назначения верапамила при стенокардии – по 80–120 мг 3–4 раза в день.

Более удобен прием пролонгированной формы верапамила – изоптин SR-240 по 1–2 таблетке 1 раз в день. Отличительной особенностью изоптина SR является его способность уменьшать реакцию АД и ЧСС на стрессовые воздействия. На фоне приема изоптина SR отмечается снижение уровня норадреналина плазмы как в состоянии покоя, так и во время стрессов. В этом плане изоптин SR превосходит даже b-адреноблокаторы, которые контролируя ЧСС, не предотвращают подъем АД во время стрессов и не снижают уровень норадреналина в крови.

Наиболее многочисленную группу антагонистов кальция составляют препараты дигидропиридинового ряда (нифедипин,нитрендипин, никардипин, амлодипин, исрадипин и некоторые другие). Родоначальник препаратов этого ряда – нифедипин (коринфар, кордипин, адалат и др.) по популярности и частоте назначения больным кардиологического профиля не имеют себе равных, особенно в России. Антиангинальный эффект нифедипина и других дигидропиридиновых производных обусловлен как непосредственным коронарорасширяющим действием, так и снижением постнагрузки на левый желудочек в результате периферического артериолодилатирующего действия.

Дилтиазем по своим свойствам занимает промежуточное положение между верапамилом и нифедипином.

К антагонистам кальция второго поколения относят новые препараты, которые превосходят верапамил, нифедипин и дилтиазем по продолжительности действия или обладают большей селективностью к сосудам (амлодипин, плендил, лаципил и др.).

Амлодипин (норваск) относятся к антагонистам кальция третьего поколения. Амлодипин в дозе 10 мг обладает антиангинальным эффектом, документированным как с помощью стандартных тестов с дозированной физической нагрузкой, так и холтеровского мониторирования ЭКГ. Антиангинальный эффект норваска стабилен и сохраняется практически неизменным в течение суток.

Фелодипин (плендил) – антагонист кальция последнего поколения, обладает антиангинальным и гипотензивным эффектами. Прием 5–10 мг однократно в сутки.

К числу оригинальных препаратов относится Логимакс (комбинация метопролопа ЗОК и антагониста кальция Фелодипина (Плендила). Преимущества этой формы – потенциирование эффекта и снижение побочных реакций. Особенно Логимакс показан при спонтанной стенокардии в сочетании с АГ. Логимакс (5 мг фелодипина + 47,5 мг метопролола сукцината). Принимать по 1 таблетке 1 раз в сутки.

В табл. 4 представлены основные препараты антагонистов кальция, которые наиболее часто используются в клинике.

Таблица 4. Основные антагонисты кальция

Препарат
Лекарственная форма
и доза (мг)
Рекомендуемая доза

Нифедипин

Коринфар
Кордафен
Адалат
Кордафлекс
Кордипин
таблетки 10
по 1табл. 3 р/день

Нифедипин-R

Коринфар-ретард
Кордипин
Адалат-ретард
таблетки 20
по 1 табл. 2 р/день

Амлодипин

Норваск
Нормодипин
Калчек
Амловас
Амло-Акри
таблетки 5 и 10
10 мг 1 р/день

Фелодипин

Плендил
таблетки 5
5–10 мг 1 р/день

Лацидипин

Лаципил
таблетки 2 и 4
2–4 мг 1 р/день

Верапамил

Изоптин
Диноптин
Изоптин SR

таблетки 40 и 80



таблетки ретард 240

80–120 мг 3 р/день



1 таблетка в день

Дилтиазем

Дилтиазем
Кардил
Алтиазем РР

таблетки 30 и 60



капсулы 180

60–120 мг 3 р/день



1 капсула 2 р/день

Сравнительно недавно появились сообщения, авторы которых вообще оспаривают правомерность назначения антагонистов кальция больным ИБС. Так, на основании мета-анализа результатов 16 исследований (т. е. ретроспективного анализа ранее опубликованных данных) C.Furberg и соавт. (США) в 1995 году пришли к выводу, что терапия непролонгированным нифедипином сопряжена с достоверным увеличением смертности, причем этот эффект прямо пропорционален дозе препарата.

Публикация C. Furberg вызвала шоковую реакцию медицинской общественности и оживленную научную дискуссию. Однако, по мнению многих специалистов, проведенный C. Furberg и соавт. мета-анализ имеет ряд методических неточностей и не дает оснований для окончательного заключения. Тем более, что вывод о неблагоприятном влиянии нифедипина на прогноз у больных ИБС был сделан на основании публикаций, не включавших ни одного исследования по изучению результатов длительной терапии больных стабильной стенокардией напряжения. В 15 из 16 проанализированных C. Furberg работ изучались результаты терапии нифедипином больных нестабильной стенокардией, острым ИМ или постинфарктным кардиосклерозом. К этому следует добавить, что в подвергшихся анализу работах использовались, как правило, большие дозы нифедипина, которые обычно не используются у больных стабильной стенокардией.

Между тем, ряд крупных рандомизированных клинических исследований не выявил различий по уровню смертности, частоте возникновения ИМ и других осложнений при длительной терапии больных стабильной стенокардией напряжения антагонистами кальция и b-адреноблокаторами. Наиболее известными из них являются Стокгольмское исследование (APSIS) по сравнительной оценке верапамила и метопролола и Европейское исследование (TIBET), в котором сравнивались результаты длительной терапии нифедипином-ретард и атенололом. Результаты этих исследований были опубликованы в 1996 г. Тогда же появились данные выборочного эпидемиологического исследования, проведенного в Израиле, свидетельствующие об отсутствии различий по уровню смертности при длительной терапии 11 575 больных с хроническими формами ИБС нитратами, b-адреноблокаторами и антагонистами кальция, в частности, нифедипином короткого действия, являющегося основным объектом критики C. Furberg. Поэтому нет веских оснований отказываться от применение нифедипина и других антагонистов кальция в пролонгированной форме у больных стабильной стенокардией.

Современным подходом в лечении стабильной стенокардии является использование цитопротективного антиангинального препарата Предуктал-20 (триметазидин). При его применении снижается количество приступов стенокардии и увеличивается толерантность к физической нагрузке. Препарат не влияет на ритм сердца и артериальное давление, хорошо переносится. Побочные явления почти не втречаются. Предуктал-20 назначают по 1 таблетке 3 раза вдень (60 мг/сут), особенно, если имеются побочные действия или противопоказания для назначения обычных анти-ангинальных препаратов, а также с целью получения триггерного эффекта в сочетании со стандартными коронароактивными средствами.

Новый антиангинальный цитопротекторный препарат Предуктал MB отличается модифицированным высвобождением действующего вещества и обеспечивает надежную защиту миокарда в ранние утренние часы. При приеме по 1 таблетке (35 мг) 2 раза в день обеспечивается антиишемическая эффективность в течение 24 часов с оптимальной защитой миокарда от ишемии в ранние утренние часы.

Триметазидин (Предуктал) включен в Рекомендации по лечению стабильной стенокардии Европейским обществом кардиологов, Американским колледжем кардиологов и Американской ассоциацией сердца.

Комбинации антиангинальных препаратов и особенности их назначения при некоторых клинических формах стенокардии

У больных с тяжелой стенокардией, как правило, приходится использовать сочетание препаратов различных групп, вплоть до назначения препаратов всех 3 групп одновременно («СТТ»- стандартная тройная терапия). При этом нередко добавление одного препарата уменьшает или устраняет нежелательные побочные эффекты других препаратов, например, под влиянием действия нитратов или антагонистов кальция может наблюдаться выраженная активация симпатико-адреналовой системы с повышением ЧСС, усилением сократимости миокарда и возможным увеличением его ишемии, тогда как добавление b-адреноблокатора устраняет эти нежелательные реакции.

При выборе сочетаний препаратов учитывают ЧСС: у больных с нормальной ЧСС допустимо назначение любых комбинаций, при выраженной брадикардии – сочетание нитратов, малых доз b-адреноблокаторов и дигидропиридиновых антагонистов кальция. При высокой ЧСС возможно назначение комбинаций b-адреноблокаторов с верапамилом, дилтиаземом.

Назначение других препаратов обосновано при рефрактерности к «стандартной» терапии, наличии противопоказаний к назначению той или иной группы антиангинальных препаратов или их непереносимости. Например, при наличии противопоказаний к b-адреноблокаторам (бронхиальная астма) можно попробовать верапамил.

Сравнительно малоактивным больным с умеренно выраженной стенокардией, особенно в пожилом возрасте, нередко достаточно рекомендовать прием нитроглицерина в случаях, когда приступ не проходит самостоятельно после прекращения нагрузки в течение 2–3 мин и/или профилактический прием обычных форм изосорбида динитрата перед физической или эмоциональной нагрузкой (10 мг под язык или внутрь).

При более выраженной стенокардии напряжения к лечению добавляют b-адреноблолокаторы. При наличии противопоказаний к b-адреноблокаторам назначают антагонисты кальция и/или нитраты пролонгированного действия.

При стенокардии III- IV ФК нередко применяют сочетания препаратов всех 3 групп, например, постоянный прием b-адреноблокаторов и антагонистов кальция в сочетании с приемом пролонгированных нитратов. При этом нитраты назначают или только в дневное время, или только на ночь (в зависимости от ситуации и времени появления приступов стенокардии).

Для купирования приступов спонтанной стенокардии в первую очередь используют сублингвальный прием нитроглицерина. При отсутствии эффекта применяют нифедипин (если нет выраженной гипотонии), таблетку предварительно разжевывают.

Для предупреждения возникновения повторных приступов спонтанной стенокардии средством выбора являются пролонгированные антагонисты кальция. Нередко используют сочетание нескольких препаратов этой группы, обладающих различными свойствами. В течение нескольких месяцев у большинства больных отмечается заметное улучшение или полная ремиссия, что позволяет постепенно уменьшать дозы препаратов, вплоть до полной отмены. Особенно часто быстрое исчезновение наклонности к спастическим реакциям и длительная ремиссия наблюдается у больных с изолированной спонтанной стенокардией, без сопутствующей стенокардии напряжения (у больных с нормальными или малоизмененными коронарными артериями).

Если приступы спонтанной стенокардии появляются у больного с выраженной стенокардией напряжения, антагонисты кальция используют в сочетании с b-адреноблокаторами. В тех случаях, когда у больного приступы возникают преимущественно ночью (ночная стенокардия) возможны 3 варианта: стенокардия напряжения III-IV ФК (стенокардия минимальных напряжений, возникающая во время быстрой фазы сна, в положении лежа), спонтанная стенокардия и стенокардия как проявление недостаточности кровообращения. При всех 3-х вариантах может быть эффективным назначение нитратов пролонгированного действия на ночь.

Американский колледж кардиологов и Американская ассоциация сердца рекомендует (1999) следующую тактику ведения больных со стабильной стенокардией, направленную на уменьшение симптомов, предупреждение инфаркта миокарда и смерти.

Класс I

  1. Аспирин при отсутствии противопоказаний (уровень доказательства – А).
  2. Бета-блокаторы – как начальная терапия больных , перенесших ИМ (уровень доказательства – А).
  3. Бета-блокаторы – как начальная терапия больных без ИМ при отсутствии противопоказаний (уровень доказательства – В).
  4. Антагонисты кальция (кроме коротко действующих дигидропиридиновых) и/или пролонгированные нитраты, когда b-блокаторы противопоказаны (уровень доказательства – В).
  5. Антагонисты кальция (кроме коротко действующих дигидропиридиновых) и/или пролонгированные нитраты в комбинации с b-блокаторами, когда начальная терапия b-блокаторами была неуспешной (уровень доказательства – В).
  6. Антагонисты кальция и/или пролонгированные нитраты взамен b-блокаторов, если начальное применение b-блокаторов ведет к серьезным побочным эффектам (уровень доказательства – С)
  7. Нитроглицерин под язык или в виде спрея для быстрого купирования боли (уровень доказательства – С).
  8. Липидснижающая терапия пациентам с документированной или подозреваемой коронарной болезнью сердца при уровне холестерина ЛПНП > 130 мг/дл с целью ео снижения до уровня меньше 100 мг/дл (уровень доказательства – А).

Класс IIа

  1. Клопидогрель, если аспирин абсолютно противопоказан (уровень доказательства – В).
  2. Длительно действующие недегидропиридиновые антагонисты кальция вместо начальной терапии b-блокаторами (уровень доказательства – В).
  3. Липидснижающая терапия больным с документированной или подозреваемой коронарной болезнью сердца при уровне холестерина ЛПНП 100–129 мг/дл с целью его снижения до уровня 100 мг/дл (уровень доказательства – В).

Класс IIb

Неинтенсивная терапия варфарином в дополнение к аспирину (уровень доказательства – В).

Класс III

  1. Дипиридамол (уровень доказательства – В).
  2. Терапия с помощью хелактирования (уровень доказательства – В). Используемые определения – образование комплекса металла с молекулой, имеющей донорские группы.

Класс I – состояния, для которых имеется доказательство и/или общее согласие, что данные процедуры или лечение полезны и эффективны.

Класс II – состояния, для которых имеются противоречивые доказательтва и/или различные мнения о пользе и эффективности процедуры или лечения.

Класс IIа – состояние или доказательство/мнение в пользу полезности и эффективности.

Класс IIb – полезность и эффективность менее доказана.

Класс III – состояния, для которых имеется доказательство и/или общее согласие, что процедура или лечение бесполезны и неэффективны, а в некоторых случаях даже могут быть вредными.

Уровень доказательства зависит от того, на основании каких данных даются рекомендации.

Подводя итог, можно отметить, что возможности врача купировать и предупредить приступы стенокардии достаточно велики. При неэффективности монотерапии врач с успехом может использовать комбинированное лечение, назначая совместно несколько препаратов. Наиболее удачными комбинациями являются b-адреноблокаторы и нитраты, b-адреноблокаторы и антагонисты кальция второго и третьего поколения.

Новым перспективным подходом является цитопротективная терапия.

Лечение должно быть длительным и практически непрерывным.

Представляется достаточно оптимальным алгоритм лечения больных стабильной стенокардией «A-B-C-D-E», предложенный АСС/АНА в 1999 г.

Следует указать, что серьезное внимание у больных стабильной стенокардией должно уделяться основным аспектам реабилитации:

  • медицинскому
  • физическому
  • психологическому
  • социально-профессиональному
  • сексуальному

Важную роль играет также коррекция модифицируемых факторов риска:

  • гиполипидемическое сбалансированное питание
  • нормализация массы тела
  • адекватная физическая активность
  • отказ от курения
  • контроль АД и др.

Однако лечение больного стенокардией не ограничивается только назначением антиангинальных препаратов и должно предусматривать весь комплекс мероприятий, который может быть реализован в отношении больных хронической ИБС. При недостаточной эффективности комплекса консервативных лечебно-профилактических мероприятий ставится вопрос о реваскуляризации миокарда (АП, АКШ).

Полное оглавление
раздела для врачей
 


Сайт медицины критических состояний
www.critical.ru