Хроническая ишемическая болезнь сердца

Медикаментозное лечение

Медикаментозное лечение больных хронической ИБС должно быть в основном направлено на купирование и предотвращение преходящих клинических проявлений ИБС и сопутствующих заболеваний (приступов стенокардии, нарушений ритма сердца, гипертонических кризов и др.).

Однако больные хронической ИБС должны принимать также лекарственные препараты, которые, хотя непосредственно и не влияют на субъективное состояние больных, но, несомненно, увеличивают их длительность жизни, предотвращают вероятность обострения болезни.

Общепризнанными средствами, которые показаны больным хронической ИБС, являются b-адреноблокаторы и препараты ацетилсалициловой кислоты (аспирин).

Длительный прием b-адреноблокаторов больными хронической ИБС обеспечивает уменьшение общей смертности на 20–25 %, частоты внезапной смерти – примерно на 50 % и риска повторного нефатального инфаркта миокарда на 20 %. Следует, однако, иметь в виду, что положительный эффект b-адреноблокаторов убедительно продемонстрирован в основном у больных, перенесших крупноочаговый инфаркт миокарда передней локализации, а также у больных стенокардией.

Терапия b-адреноблокаторами больным ИМ должна быть начата еще в стационаре и продолжена не менее года. b-адреноблокаторы следует назначать в достаточно высоких дозах, обеспечивающих уменьшение ЧСС примерно на 15–20 %. Так, ориентировочная доза пропранолола составляет 160 мг в день. Необходимо иметь в виду, что профилактическим (кардиопротекторным) эффектом обладают только неселективные и b1-селективные b-адреноблокаторы, но не b-адреноблокаторы с собственной симпатомиметической активностью (вискен, тразикор и др.). Интересно отметить, что кардиопротекторный эффект b-адреноблокаторов реализуется несмотря на их неблагоприятное влияние на показатели липидного состава плазмы крови (увеличение содержания триглицеридов и снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности).

Механизм кардиопротекторного эффекта b-адреноблокаторов неясен. Его связывают с антиангинальными, антиаритмическими и антифибрилляторными свойствами b-адреноблокаторов, с их способностью предупреждать возникновение гипокалиемии при физической нагрузке (неселективные b-адреноблокаторы). Согласно одной из интересных теорий, профилактический эффект b-адреноблокаторов обусловлен уменьшением вероятности травмы (разрыва) атеросклеротической бляшки в результате механической работы сердца. Авторы этой теории проводят прямую параллель между кардиопротекторным эффектом b-адреноблокаторов и уменьшением ЧСС и объясняют неэффективность b-адреноблокаторов с собственной симпатомиметической активностью тем, что они не обеспечивают существенного снижения ЧСС в покое.

Терапия b-адреноблокаторами не в состоянии решить проблему третичной профилактики ИБС у всех больных. Некоторым из них (больным с бронхиальной астмой, хроническим обструктивным бронхитом, сахарным диабетом, синдромом слабости синусового узла, нарушениями атриовентрикулярной проводимости) b-адреноблокаторы противопоказаны, другие оказываются вынужденными прекратить их прием из-за возникновения побочных эффектов.

Обязательными средствами профилактики ИБС являются антитромбоцитарные препараты, антиагреганты, наиболее популярным из которых является ацетилсалициловая кислота (аспирин). Длительный регулярный прием аспирина больными хронической ИБС и особенно перенесшими ИМ, снижает риск развития повторного инфаркта миокарда в среднем на 30 %. При этом показана высокая эффективность как средних доз (325 мг), так и малых доз (50–100 мг) ацетилсалициловой кислоты. Длительное применение антиагрегантов оправдано у всех больных, не имеющих очевидных противопоказаний к препаратам данного ряда (пептическая язва, болезни системы крови, гиперчувствительность и др.). Побочные эффекты (ульцерогенный и геморрагический) выражены меньше улиц, получающих аспирин в низких дозах. Дополнительную безопасность обеспечивают препараты аспирина, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, что существенно понижает местное воздействие ацетилсалициловой кислоты на слизистую оболочку желудка.

С сожалением следует признать, что эти два основных для больных хронической ИБС препарата (ацетилсалициловая кислота и b-адреноблокаторы) в нашей стране получают слишком малое число пациентов. Так, по данным Ю.П. Никитина (2000), аспирин получает 10–60 %, а b-адреноблокаторы – 8–30 % больных ИБС, находящихся на амбулаторном лечении.

Благодаря прогрессу в научных исследованиях, арсенал средств, применяемых в целях третичной профилактики ИБС, за последние годы пополнился верапамилом и ингибиторами АПФ. Рекомендации по применению верапамила базируются на результатах так называемого Второго Датского Исследования по Терапии Верапамилом после Инфаркта Миокарда, сокращенно именуемого DAVIT II. В него было включено 1775 больных, перенесших ИМ. Половина больных получала верапамил по 120 мг 3 раза в день и половина – плацебо. Лечение начиналось на 7–15 день заболевания и продолжалось в течение 12–16 мес. Результаты DAVIT II были опубликованы в 1990 г. Основным итогом исследования явился вывод о целесообразности назначения верапамила больным, у которых течение ИМ в остром периоде не осложнялось левожелудочковой недостаточностью. У данной категории больных длительная терапия верапамилом привела к снижению смертности на 36 % и частоты повторного ИМ на 33 %. При этом наибольший профилактический эффект отмечен у больных с сопутствующей АГ. К настоящему времени опубликованы результаты нескольких крупных рандомизированных исследований применения ингибиторов АПФ у больных, перенесших ИМ. Наиболее убедительными доказательствами благоприятного действия ингибиторов АПФ на прогноз являются результаты исследований по применению рамиприла (тритаце) и трандолаприла (гоптен). Результаты многоцентрового Европейского Исследования Эффективности Рамиприла (AIRE) опубликованы в 1993 г. Для участия в нем было отобрано 2006 больных ИМ, у которых на 1–2 день заболевания выслушивались влажные хрипы в легких и/или III тон. Рамиприл в дозе 2,5–5 мг назначали с 3–10 дня заболевания. Терапия продолжалась в среднем в течение 15 мес. Было выявлено уменьшение смертности на 27 % и частоты повторного ИМ на 12 %. Увеличение выживаемости больных было статистически значимым уже к концу первого месяца терапии рамиприлом.

В исследовании TRACE изучалось влияние трандолаприла на возникновение осложнений и прогноз больных ИМ и дисфункцией левого желудочка (фракция выброса менее 35 %). После обследования 6676 больных ИМ в исследование было включено 1749 больных. Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование было проведено в 27 медицинских центрах Дании. Прием трандолаприла (1–4 мг 1 раз в день) или плацебо продолжался от 2 до 4 лет. Конечной точкой в исследовании TRACE явились смертность от всех причин и возникновение выраженной или рефракторной сердечной недостаточности.

В исследовании TRACE уменьшение общей смертности составило 22 %, причем этот эффект наблюдался во всех подгруппах: у пожилых лиц, у больных с безболевой ишемией миокарда или сердечной недостаточностью. Уменьшение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний составило 25 %, частоты внезапной смерти – 24 %. Снижение частоты возникновения выраженной или рефракторной сердечной недостаточности достигло 29 %. Таким образом, высокая целесообразность применения ингибиторов АПФ у больных хронической ИБС и, прежде всего у больных, перенесших ИМ, является в настоящее время доказанной.

Важнейшим аспектом медикаментозной терапии у больных хронической ИБС является применение лекарственных средств, снижающих уровень липидов в крови – липиднормализующая терапия. Она назначается в тех случаях, когда строго выполняемая диета и коррекция стиля жизни не приводят в течение 3–4 мес. к тем контрольным показателям липидов крови, которые желательны для больных хронической ИБС.

Рандомизированные и плацебоконтролируемые исследования убедительно показали, что под влиянием современных липидснижающих средств у больных не только нормализуется уровень липидов в крови, но и замедляется прогрессирование стеноза коронарных артерий, а в некоторых случаях наблюдается и регресс атеросклеротической бляшки, подвергаются обратному развитию клинические проявления коронарного атеросклероза, заметно уменьшается вероятность возникновения смертельного исхода, ИМ.

В настоящее время для коррекции атерогенных дислипидемий в основном применяются:

  • секвестранты желчных кислот или анионообменные смолы;
  • ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины);
  • никотиновая кислота;
  • производные фибриковой кислоты (фибраты).

При длительном лечении под динамическим ангиографическим контролем доказано свойство этих препаратов приостанавливать прогрессирование атеросклероза и вызывать частичное обратное развитие атеросклеротических бляшек.

Секвестранты желчных кислот (анионообменные смолы)

Эта группа лекарственных средств представлена двумя основными препаратами – холестирамин и колестипол. Они не всасываются в желудочно-кишечном тракте, а следовательно, не попадают в кровь и лимфу, прямо не влияют на процессы обмена веществ в организме, не вызывают аллергических реакций и в этом состоит важнейшая особенность их фармакокинетики.

Главный механизм действия секвестрантов желчных кислот состоит в связывании в просвете кишечника желчных кислот, что приводит к нарушению энтеропеченочной циркуляции последних. Прочно связанные с анионообменной смолой желчные кислоты экскретируются с фекалиями. В результате этого стимулируется синтез желчных кислот из эндогенного холестерина, что приводит к истощению его запасов в печени. В ответ на это последовательно запускаются следующие компенсаторные механизмы: а) увеличивается биосинтез холестерина; б) на мембранах клеток печени возрастает количество специфических рецепторов, имеющих высокое сродство к ЛПНП; в) стимулируется скорость катаболизма этих липопротеидов из плазмы; г) снижается концентрация ЛПНП в плазме. В результате, несмотря на увеличенную продукцию холестерина, его концентрация в крови, а также ЛПНП, вследствие повышения их клиренса из плазмы, уменьшаются.

Секвестранты желчных кислот приводят к отчетливому снижению холестерина в крови. В частности, при их длительном применении концентрация общего холестерина уменьшается в среднем на 13 % и холестерина ЛПНП на 20 %, а уровень холестерина ЛПВП повышается на 3–8 %, что в конечном итоге приводит к снижению смертности от ИБС на 24 % и частоты нефатальных ИМ – на 19 %.

Показанием к применению анионообменных смол является тяжелая гиперхолестеринемия, рефракторная к настойчиво проводимым диетическим мероприятиям. Крупными проспективными клиническими исследованиями доказано, что длительное применение смол в качестве монотерапии, в комбинации с диетой или другими гиполипидемическими средствами замедляет прогрессирование атеросклероза и достоверно снижает смертность от ИБС.

Препараты иногда субъективно плохо переносятся из-за неприятных органолептических свойств (запах). Побочные эффекты проявляются в виде запоров, тошноты, вздутия живота; при длительном приеме возможно возникновение дефицита жирорастворимых витаминов.

Холестирамин (патентованные названия: квестран, квестран лайт, холибар и др.) выпускается в виде порошка в полиэтиленовых мешочках по 9 г (в картонной упаковке по 6 шт) и в жестяных баночках по 378 г.

Препарат нельзя принимать в виде сухого порошка, а только после растворения в жидкости. Перед началом еды содержимое одного пакета с порошком холестирамина растворяют в воде или соке, либо принимают вместе с сочными фруктами. Начальная доза – один пакет 1–2 раза в день, при хорошей переносимости дозу увеличивают до 2–4 пакетов в сутки в два приема. Максимальная доза для взрослых – 24 г/сут.

Копестипол (патентованное название колестид) выпускается в виде гранул в пакетах по 5 г. По своим химико-фармакологическим характеристикам и по эффективности лечебного действия близок к холестирамину. Начинают принимать препарат с дозы, содержащейся в пакете (5 г), 1–2 раза в сутки. Суточную дозу можно постепенно увеличить до максимальной (30 г), которую следует принимать в один-два приема. Перед употреблением порошок колестипола смешивают с апельсиновым или томатным соком, либо с молоком и водой, иногда дают вместе с супом, сочными фруктами.

Холестирамин и колестипол после приема внутрь начинают действовать через 24–48 ч, продолжительность действия – 12–24 ч; пик действия при регулярном приеме препарата достигается в течение 1 мес. Полученный гипохолестеринемический эффект сохраняется на протяжении 2–4 нед после прекращения приема препарата, что фактически требует постоянного применения секвестрантов желчных кислот. При необходимости, для усиления влияния на липидный обмен прием холестирамина (колестипола) комбинируют с никотиновой кислотой, фибратами, а также статинами.

К группе секвестрантов желчных кислот может быть отнесен и близкий к ним по механизму действия препарат растительного происхождения – гуарем. Он представляет собой гуаровую смолу, получаемую из эндоспермы семян растений семейства бобовых и содержит растворимый полисахарид галактаманнан. Механизм его действия заключается в связывании желчных кислот в кишечнике. Кроме того, гуаровые волокна тормозят всасывание углеводов из кишечника, снижая тем самым уровень глюкозы в крови после приема пищи. Препарат подавляет аппетит, что приводит к снижению массы тела. Основное показание к назначению гуарема – легкая (до 6,5 ммоль/л; 250 мг/дл) гиперхолестеринемия в сочетании с сахарным диабетом и избыточной массой тела. Гиполипидемический эффект гуарема менее выражен, чем у холестирамина и колестипола. Учитывая склонность препарата задерживать пассаж пищи по кишечнику, не следует назначать его лицам со склонностью к запорам.

Гуарем первоначально применяется в дозе 2,5 г 2–3 раза в день. Через одну неделю лечения дозу можно увеличить до 5 г 3 раза в день. Гранулы препарата можно добавлять к различным блюдам или жидкостям и принимать с пищей. Доза препарата 15 г в день хорошо переносится. Увеличение ее до 20 г. в день усиливает основной эффект, но в то же время это ведет к тому, что у половины больных возникают желудочно-кишечные расстройства.

Поскольку препарат не адсорбируется в кишечнике, он не вызывает побочных эффектов системного характера. Нежелательное действие, если и возникает, то ограничивается желудочно-кишечным трактом и выражается появлением вздутия, болей в животе, дискомфорта, тошноты. Однако только в редких случаях эти явления могут быть основанием для отмены препарата. Обычно желудочно-кишечные расстройства носят преходящий характер, возникают в начале лечения и исчезают при продолжении терапии. Уменьшение дозы гуарема приводит к исчезновению нежелательных эффектов.

Статины

Статины наиболее широко используются как гиполипидемические препараты. Это связано с тем, что статины оказывают наиболее выраженный гипохолестеринемический эффект, доказана их безопасность при длительном применении, они хорошо переносятся и их удобно принимать (один раз в день). Доказан клинический антиатерогенный эффект и снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний при первичной и вторичной профилактике, они увеличивают продолжительность жизни, улучшая при этом качество жизни. Результаты метаанализа 16 исследований с использованием статинов показали снижение общего холестерина на 22 % и холестерина ЛПНП – на 30 %, при этом отмечается снижение риска общей смертности на 22 %, от всех ССЗ на 28 %, от инсультов – на 29 %.

При применении статинов обычно отмечается небольшое снижение уровня триглицеридов на 6–12 % и повышение уровня холестерина ЛПВП на 7–8 %. Особое место среди статинов занимает аторвастатин в связи с более выраженным влиянием на липидные показатели: снижает уровень общего холестерина на 30–46 %, холестерина ЛПНП на 41–61 %, триглицеридов на 23–45 %.

Эти препараты действуют путем конкурентного ингибирования фермента ГМГ-КоА-редуктазы, блокируя тем самым превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту. В результате этого угнетается процесс образования холестерина в печени. Для компенсации дефицита холестерина гепатоциты продуцируют повышенное число рецепторов к ЛПНП, которые начинают захватывать холестерин из крови, что увеличивает его поступление в печень. Вследствие этого происходит снижение уровня холестерина в крови. Несмотря на снижение синтеза холестерина в печени, эти препараты не нарушают синтеза стероидных и половых гормонов из холестерина. Статины малоэффективны при лечении пациентов с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии, при которой полностью отсутствуют рецепторы к ЛПНП. Напротив, при гетерозиготной форме семейной гиперхолестеринемии, при которой имеется лишь уменьшение числа рецепторов, эти препараты высокоэффективны.

Помимо нормализующего действия на дислипидемию, статины оказывают благоприятный эффект на функцию эндотелия сосудов, систему гемостаза и некоторые иммунологические параметры. И все это – при сравнительно хорошей переносимости статинов. Поэтому некоторые исследователи начали говорить о начале новой, статиновой эры в кардиологии.

Первый из статинов, внедренный в клиническую практику – ловастатин (мевакор), является продуктом жизнедеятельности грибков. В дальнейшем при введении в структуру препарата дополнительных химических групп были получены полусинтетические препараты – симвастатин (зокор) и правастатин (правахол). Первым полностью синтетическим статином стал флувастатин (лескол). Ловастатин и симвастатин являются неактивными формами лекарства и превращаются в активные в процессе метаболизации в организме, тогда как правастатин и флувастатин изначально являются активными формами препарата. В целом переносимость статинов наилучшая среди всех липиднормализующих препаратов.

В рандомизированных клинических исследованиях показано, что длительное (3–5 лет) непрерывное лечение ловастатином, симвастином или правастатином замедляет прогрессирование атеросклероза, снижает общую смертность и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Так, в многоцентровом проспективном исследовании (4S, 1994) при длительном лечении симвастатином установлено, что за 5-летний срок среди 4444 больных ИБС с уровнем холестерина (на момент включения в исследование) 5,5–8,0 ммоль/л общая смертность в группе лечившихся составила 8 %, а в контрольной (получавшей плацебо) – 12 %, смертность от ИБС составила соответственно 5 и 8,5 %, частота несмертельных серьезных осложнений ИБС равнялась 15,9 и 22,6 %. Установлено, что у лечившихся симвастатином риск смерти от ИБС снизился на 42 %, а смерти от любых причин – на 30 %. Примерно такие же результаты получены при использовании правастатина и других статинов.

Кроме того, в достаточно сложных исследованиях по количественной оценке динамики состояния пораженных атеросклерозом артерий под влиянием длительного (более 2 лет) лечения ловастатином, симвастатином или правастатином было продемонстрировано, что у больных, лечившихся этими препаратами, достоверно реже наблюдались случаи прогрессирования атеросклероза, значительно чаще регистрировалось обратное развитие атеросклеротических бляшек. Это убедительно свидетельствует, что статины через нормализацию липидного обмена оказывают истинное антиатеросклеротическое действие.

Сравнительно редко (в 1–3 % случаев) эти препараты вызывают преходящее повышение (в 3 раза и более) уровня трансаминаз (АсТ, АлТ). Гиперферментемия является дозозависимой и обычно при уменьшении количества принимаемого препарата или его отмене она исчезает. Наиболее клиническими значимыми, но также редко встречающимся (в 0,2 % случаев) являются побочные действия статинов, связанные с их влиянием на скелетную мускулатуру, в виде развития миопатии. Она проявляется возникновением миалгии, значительным повышением в крови уровня креатинфосфокиназы. Миопатия, как правило, возникает при использовании максимальных доз препаратов. Риск развития указанных осложнений возрастает при комбинированной терапии статинами и фибратами или никотиновой кислотой. В очень редких случаях лечение статинами может осложняться рабдомиолизом или выраженной мышечной слабостью. Среди возможных других, хотя и редких побочных действий, следует отметить дерматозы, боли в области печени, бессонницу.

Все статины назначаются обычно однократно в вечернее время, что обусловлено более интенсивным синтезом холестерина в ночное время. Однако максимальные дозы каждого из статинов делятся на два приема – утром и вечером. Связь с приемом пищи не обязательна.

Лечение статинами должно проводиться постоянно и непрерывно, так как уже через один месяц после прекращения приема препарата уровень липидов крови возвращается к исходному уровню.

Основным показанием для назначения статинов является гиперхолестеринемия любой степени выраженности (за исключением гомозиготной семейной), в том числе сочетающаяся с гипертриглицеридемией. Однако при высокой гипертриглицеридемии монотерапия может быть недостаточной.

Противопоказанием к назначению статинов являются активные гепатиты, беременность и отмечавшаяся ранее индивидуальная непереносимость любого из статинов.

Симвастатин (зокор) выпускается в таблетках по 10 и 20 мг. Суточная доза – 10–40 мг. Лечение начинают с 10 мг/сут и постепенно дозу поднимают до 20–40 мг/сут. Доза в 20 мг и меньше принимается однократно вечером, а большая – утром и вечером в равных долях.

Ловастатин (мевакор) выпускается в таблетках по 20 и 40 мг. Суточная доза – 20–80 мг. Первоначальная суточная доза – 20 мг. При необходимости она увеличивается. Доза 40 мг и меньше принимается однократно вечером. Большая доза разбивается на 2 приема – утром и вечером.

Флувастатин (лескол) выпускается в капсулах по 20 или 40 мг. Начальная доза – 20 мг/сут, максимальная – 80 мг/сут (принимается в 2 приема).

Правастатин (липостат) выпускается в таблетках по 10 или 20 мг. Начальная доза – 10 мг/сут, максимальная – 40 мг/сут (принимается однократно вечером).

Аторвастатин (липримар). Начальная доза – 10 мг, максимальная – 80 мг, однократно.

Повышение дозы любого из статинов следует проводить с интервалом в 1 мес., так как за этот период достигается максимальный эффект влияния препарата. Иногда с течением времени отмечается незначительное уменьшение гиполипидемического действия статинов, что, по-видимому, обусловлено компенсаторным повышением синтеза холестерина.

Главными достоинствами статинов является самая высокая гипохолестеринемическая активность и очень хорошая переносимость, а основным недостатком – высокая стоимость.

Никотиновая кислота

Никотиновая кислота (ниацин) применяется как гиполипидемический препарат с 1955 г. И если бы не побочные действия, она использовалась бы значительно шире. Это обусловлено высокой эффективностью препарата. Никотиновая кислота была первым препаратом, при многолетнем приеме которого была установлена возможность улучшения течения ИБС, снижения общей и сердечно-сосудистой смертности. Количественный ангиографический контроль позволил установить, что длительное применение никотиновой кислоты как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими гиполипидемическими препаратами ведет к замедлению прогрессирования атеросклероза венечных и периферических артерий. Немаловажным является и тот факт, что среди всех гиполипидемических препаратов никотиновая кислота является самым дешевым средством.

Никотиновая кислота известна также под названием витамин РР или витамин ВЗ. В малых дозах, проявляя свое действие как витамин, никотиновая кислота не влияет на уровень липидов крови. Суточная потребность в никотиновой кислоте как витамине составляет 20 мг, а в качестве гиполипидемического препарата ее необходимо применять в дозах 1,5–6,0 г в сутки. Поэтому при использовании в качестве липиднормализующего препарата она должна рассматриваться не как витамин, а как лекарство, и применяться только по назначению врача.

Первичными точками приложения никотиновой кислоты как гиполипидемического препарата являются:
1) ингибирование липопротеидлипазы жировых депо, что ведет к уменьшению поступления свободных жирных кислот в печень;
2) ингибирование продукции ЛОНП в печени;
3) снижение скорости метаболизма (разрушения) ЛПВП.
Первые два эффекта ведут к снижению концентрации триглицеридов и ЛПНП. Замедление метаболизации ЛПВП ведет к повышению их уровня в крови. В процессе лечения никотиновой кислотой снижается также концентрация особо атерогенного липопротеина (а).

С целью снижения частоты побочных эффектов разработана пролонгированная лекарственная форма никотиновой кислоты на основе восковидной матрицы – эндурацин. Суть этой лекарственной формы заключается в том, что действующее начало – никотиновая кислота – методом холодной штамповки соединена с воском растительного происхождения. Этим достигается постепенное, в течение нескольких часов, высвобождение никотиновой кислоты и поступление ее в кровь, что ведет к значительному снижению частоты вынужденных отказов от приема никотиновой кислоты. Частота их при лечении эндурацином не превышает 5 %, а при приеме других лекарственных форм никотиновой кислоты достигает 40 %. Побочные эффекты никотиновой кислоты можно разделить на три категории: желудочно-кишечные – чувство дискомфорта в животе и тошнота, обострение язвенной болезни и хронических заболеваний кишечника; кожные приливы, покраснение кожи, зуд; метаболические – нарушение функции печени (повышение в крови уровня АсТ, Ал Т, щелочной фосфотазы, билирубина), нарушение толерантности к глюкозе, гиперурикемия.

Побочное действие никотиновой кислоты можно сократить постепенным, медленным в течение 1–2 мес наращиванием дозы препарата. Кроме того, необходимо информировать больного о спонтанном уменьшении с течением времени побочных действий, о необходимости принимать никотиновую кислоту только во время еды с распределением суточной дозы на 3–4 приема.

Кожные побочные действия хотя и встречаются особенно часто, и как правило, самостоятельно быстро проходят.

Среди метаболических побочных эффектов наиболее часто наблюдается повышение уровня трансаминаз, которое клинически не значимо и не требует отмены препарата. Прекращение лечения необходимо производить только при наличии гиперферментемии в 3 и более раза превышающей верхнюю границу нормы. Никотиновая кислота может повышать уровень глюкозы в крови натощак на 15–20 % и снижать толерантность к ней. Гипергликемия, обусловленная лечением никотиновой кислотой, обратима и проходит вскоре после отмены препарата.

Основным показанием для назначения никотиновой кислоты является умеренная гиперхолестеринемия до 7,8 ммоль/л (300 мг/дл), гипертриглицеридемия, гипоальфахолестеринемия и, особенно, их сочетание. Клиническими состояниями, позволяющими отдавать предпочтение никотиновой кислоте для лечения дислипидемией, являются ИБС в сочетании с перемежающейся хромотой или другими проявлениями периферического атеросклероза, атеросклероза сосудов головного мозга, а также микроангиопатии (за исключением диабетической).

Противопоказаниями к назначению никотиновой кислоты являются: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гепатит, сахарный диабет, подагра, индивидуальная непереносимость препарата.

Существуют кристаллическая немодифицированная никотиновая кислота и различные пролонгированные ее формы.

Непролонгированные формы никотиновой кислоты применяются в суточной дозе 4–6 г в сутки, разделенной на 3–4 приема. При этом часто отмечаются побочные действия – до 40 % пациентов вынуждены отказаться от приема препарата. Уменьшения частоты побочных эффектов можно достичь путем постепенного (в течение 1–2 мес) повышения дозы препарата, начиная со 100 г 3 раза в день строго во время еды.

Пролонгированная форма никотиновой кислоты – эндурацин выпускается в таблетках по 500 мг. В течение первой недели лечения этот препарат назначают по 500 мг (1 таблетка) 1 раз в день после еды, в течение второй недели – 1000 мг в день (по 1 таблетке 2 раза), начиная с третьей недели – по 1500 мг в день (по 1 таблетке 3 раза в день). Через 3 мес от начала лечения при недостаточном гиполипидемическом эффекте дозу препарата следует довести до 2000 мг в день (по 1 таблетке 4 раза в день). Дозу 2000 мг/сут превышать не следует, так как при этом возрастает риск побочных действий.

Эндурацин в суточной дозе 1500–2000 мг снижает уровень общего холестерина в крови на 14 %, холестерина ЛПНП – на 18 %, триглицеридов – на 22 %, и повышает уровень холестерина ЛПВП на 25 %.

При лечении никотиновой кислотой (эндурацином) кроме клинического осмотра и наблюдения, периодически (1 раз в 3–6 мес) необходимо контролировать уровень глюкозы, мочевой кислоты, активность транасаминаз крови.

Фибраты

Липидкорригирующий эффект производных фибриковой кислоты (фибратов) проявляется главным образом в снижении уровня триглицеридов и повышении уровня антиатерогенного холестерина ЛПВП. При этом снижение уровня холестерина менее выражено. Следует отметить, что фенофибрат и ципрофибрат снижают уровень ЛПНП в большей степени, чем клофибрат, гемфиброзил и безафибрат.

Механизм снижения фибратами уровня триглицеридов обусловлен двумя факторами: угнетением синтеза ЛПОНП в печени и повышением активности липопротеидлипазы. Снижение уровня холестерина ЛПНП объясняется умеренным увеличением активности рецепторов к ним и таким образом увеличением клиренса ЛПНП из крови. Кроме того, повышение активности липопротеидлипазы ведет к повышению уровня ЛПВП.

Основным показанием к назначению фибратов является повышение уровня триглицеридов, особенно в сочетании со снижением уровня холестерина ЛПВП как с гиперхолестеринемией, так и без нее. Клиническим состоянием, делающим предпочтительным назначение фибратов для коррекции дислипидемий, является сахарный диабет, поскольку при этом заболевании особенно часто встречается высокая гипертриглицеридемия в сочетании с гипоальфахолестеринемией. Фибраты в такой ситуации более показаны, чем никотиновая кислота, поскольку не повышают уровень глюкозы в крови.

Противопоказаниями к назначению фибратов являются желчекаменная болезнь, гепатит и беременность за исключением случаев, когда они назначаются для профилактики панкреатита, обусловленного высокой гипертриглицеридемией.

Побочные действия фибратов сводятся к появлению желудочно-кишечных расстройств, повышению уровня трансаминаз, возникновению миопатии, лейкопении. Вероятность развития побочных действий повышается в случае сочетания фибратов со статинами или никотиновой кислотой. Однако такое сочетание допускается при выраженной гипертриглицеридемии, когда высок риск развития панкреатита.

В России зарегистрированы и разрешены к применению гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат и ципрофибрат.

Гемфиброзил выпускается в таблетках по 450 и 600 мг или в капсулах по 300 мг. Назначается по 600 мг 2 раза (утром и вечером) или однократно 900 мг вечером. Максимальная доза – 1500 мг в сутки. Препарат следует принимать за 30 мин до еды, не разжевывая.

Безафибрат выпускается в таблетках по 200 мг и таблетках пролонгированного действия (ретард) – по 400 мг. Начальная доза – 200 мг 3 раза в сутки. Таблетки ретард назначаются по 1 в сутки. После достижения необходимого снижения уровня липидов дозу снижают до 200 мг 2 раза в сутки.

Фенофибрат – микронизированная форма препарата, позволяющая принимать его однократно в сутки. Выпускается в капсулах по 200 мг. По сравнению с другими фибратами фенофибрат в наибольшей степени снижает уровень ЛПНП. Кроме того, он снижает уровень мочевой кислоты на 30 %, что позволяет отдавать предпочтение этому препарату у больных с гиперурикемией и подагрой.

Ципрофибрат – первый пролонгированный фибрат – выпускается в капсулах по 100 мг и принимается по 1 капсуле однократно. По своей липиднормализующей эффективности он наиболее близок к фенофибрату.

Для коррекции имеющейся у больного дислипидемии нередко используют и другие лекарственные средства: пробукол, гепарин (сулодексид), препараты из чеснока (алликор, алисат), рыбий жир (эйконол), эссенциальные фосфолипиды (липостабил форте, эссенциале форте). Однако эти препараты обладают слабым липиднормализующим действием.

В табл. 1 представлена схема выбора гиполипидемического препарата для больных хронической ИБС в зависимости от уровней общего холестерина и триглицеридов в крови.

Таблица 1. Схема выбора гиполипидемического препарата для больных хронической ИБС
в зависимости от уровня общего холестерина и триглицеридов в крови

Холестерин
Триглицериды
< 2,3 ммоль/л
(< 200 мг/дл)
2,3–4,5 ммоль/л
(201–400 мг/дл)
> 4,5 ммоль/л
(> 400 мг/дл)
Ј 5,2 ммоль/л
(Ј 200 мг/дл)
Малые дозы никотиновой
кислоты, статинов
Фибраты, никотиновая кислота Фибраты + никотиновая кислота
5,2–6,5 ммоль/л
(201–250 мг/дл)
Статины, секвестранты желчных кислот, никотиновая кислота Статины, никотиновая кислота, фибраты Фибраты, никотиновая кислота
6,5–8 ммоль/л
(251–300 мг/дл)
Статины, секвестранты желчных кислот, никотиновая кислота Статины, секвестранты желчных кислот, никотиновая кислота фибраты Фибраты, фибраты + никотиновая кислота: фибраты + секвестранты желчных кислот
> 8 ммоль/л
(> 300 мг/дл)
Статины, секвестранты желчных кислот; статины + секвестранты желчных кислот; статины + никотиновая кислота; секвестранты желчных кислот + никотиновая кислота Статины, фибраты; статины + секвестранты желчных кислот; статины + никотиновая кислота; секвестранты желчных кислот + никотиновая кислота; секвестранты желчных кислот + фибраты Фибраты, статины; фибраты + секвестранты желчных кислот; фибраты + секвестранты желчных кислот + никотиновая кислота; фибраты + статины

Используя приведенные в таблице данные, врач может проводить активную терапию нарушений липидного обмена, добиться регресса атеросклеротического процесса, улучшить прогноз больного.

Полное оглавление
раздела для врачей
 


Сайт медицины критических состояний
www.critical.ru