Хроническая средечная недостаточность

ИАПФ в лечении ХСН

Механизм действия

Впервые появившиеся в клинической практике в середине 70-х гг. ИАПФ (первым был каптоприл) остаются самым большим достижением в лечении сердечно-сосудистых заболеваний в последнюю четверть ХХ в. За прошедшие 23 года они были названы и «краеугольным камнем лечения ХСН» (E. Braunwald, 1991), и «золотым стандартом терапии» (J. Cohn,1998), даже весь последний период в лечении ХСН определен как «эра ИАПФ» (M. Packer,1995). В настоящее время наиболее изученные ИАПФ (например, каптоприл) имеют 4 показания к применению, которые включают в себя наряду с ХСН также артериальную гипертонию, ОИМ и диабетическую нефропатию.

Кратко посмотрим, в чем же заключается физиологический смысл применения ИАПФ (рис.1)? Как видно, препараты этого класса блокируют активность ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или кининазы II. В итоге нарушается образование А II и одновременно разрушается до неактивных пептидов брадикинин.

Рис. 1. Физиологический смысл применения ИАПФ (Адаптировано из: В.Ю. Мареев, 1996)

А II является мощным вазоконстриктором, стимулятором пролиферации клеток и, кроме того, способствует активации других нейрогормональных систем, таких как АЛД и катехоламины. Поэтому ИАПФ обладают вазодилатирующим, диуретическим, антитахикардитическим эффектами и позволяют уменьшать пролиферацию клеток в органах-мишенях.

Еще больше их вазодилатирующий и диуретический эффекты увеличиваются в связи с блокадой разрушения брадикинина, который стимулирует синтез вазодилатирующих и почечных простаноидов. Повышение содержания брадикинина как в плазме, так и локально в органах и тканях организма блокирует процессы ремоделирования, необратимых изменений, происходящих при ХСН в миокарде, почках, гладкой мускулатуре сосудов.

Уникальность ИАПФ состоит в том, что они имеют два уровня эффекта:

  • немедленный, связанный с блокадой циркулирующих нейрогормонов;
  • отсроченный, связанный с постепенной блокадой локальных (тканевых) нейрогормонов.

Второй (по порядку, но отнюдь не по значению) механизм действия определяет особенную эффективность ИАПФ, позволяя им не только влиять на клиническое состояние пациентов, но и защищать органы-мишени (сердце, почки, мозг, периферические сосуды, скелетную мускулатуру) от необратимых изменений, происходящих при прогрессировании ХСН.

Клиническая эффективность, снижение смертности

Но, как указывалось, только практика является критерием истины, и теоретические обоснования по применению ИАПФ должны были быть подтверждены результатами клинических исследований. Первым таким протоколом, доказавшим способность ИАПФ снижать смертность больных с самой тяжелой ХСН (IV ФК) было исследование CONSENSUS, завершившееся в конце 1987 г. Впервые было продемонстрировано, что ИАПФ эналаприл в дозе до 40 мг/сут при добавлении к традиционной тогда терапии гликозидами и мочегонными снижал (по сравнению с плацебо) риск смерти пациентов с тяжелой ХСН на 40 % после 6 мес и на 31 % – после 12 мес терапии. После окончания года наблюдения, основываясь на прекрасных результатах, все больные были переведены на лечение ИАПФ. А в начале 1999 г. был произведен анализ 10-летней судьбы больных, наблюдавшихся в исследовании CONSENSUS (рис. 2). Как видно, еще 4 года после окончания активной фазы исследования (12 мес) кривые не сходились (!), так длительно продолжался эффект более раннего назначения эналаприла. На протяжении всех 10 лет снижение риска смерти под влиянием ИАПФ составило 30 %. В итоге 5 больных, исходно имевших IV ФК ХСН, оставались в живых в течение 10 лет (!) и все 5 – в группе, которая лечилась эналаприлом с самого начала. В результате было подсчитано, что эналаприл достоверно продлевал жизнь пациентов с тяжелой ХСН в 1,5 раза.

Рис. 2. CONSENSUS. Кривые смертности за 10 лет наблюдения (K. Swedberg et al., 1999)

После этого было проведено много исследований с ИАПФ, все они подтвердили способность этой группы препаратов не только улучшать клиническое состояние, но и продлевать жизнь пациентов с различными стадиями ХСН. Но, основываясь на принципах «медицины доказательств», с полным правом к основным препаратам лечения ХСН могут быть отнесены лишь те ИАПФ, которые были проверены в длительных контролируемых исследованиях, изучавших выживаемость больных с ХСН.

Полностью доказана эффективность (положительное воздействие на симптомы, «качество жизни», прогноз больных с ХСН) и безопасность пяти ИАПФ, применяемых в России. Это – каптоприл, эналаприл, фозиноприл, рамиприл, трандолаприл.

Однако это не значит, что другие ИАПФ уступают перечисленным препаратам по своей эффективности или безопасности, но длительных плацебо-контролируемых исследований их влияния на выживаемость больных с ХСН не проводилось.

Большое распространение получил препарат периндоприл, который исследовался в НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова в начале 90-х годов. В настоящее время исследуется влияние периндоприла на частоту сердечно-сосудистых осложнений у больных не только с ХСН (PEP-CHF), но и с артериальной гипертонией (PROGRESS) и ИБС (Europa). Однако длительные (до 30 мес) исследования подтвердили способность периндоприла улучшать клиническое течение ХСН, толерантность к нагрузкам, при частоте побочных реакций такой же, как и у других ИАПФ.

Эффективность при всех стадиях и формах ХСН

ИАПФ показаны всем больным с ХСН независимо от этиологии, стадии процесса и характера ХСН. Неназначение ИАПФ больным с ХСН не может считаться оправданным и сознательно ведет к повышению риска смерти больных.

Очень важное положение. На табл. 1 приведены основные исследования, доказывающие эффект ИАПФ у больных с различными стадиями ХСН. Как видно, хотя процент снижения смертности при лечении ИАПФ тем выше, чем тяжелее исходно больные, он сохраняется и у пациентов с самыми начальными стадиями ХСН. Кроме того, в ставшем классикой исследовании SOLVD prevention эналаприл не только снижал риск смерти больных с I ФК ХСН, но и на 37 % замедлял прогрессирование декомпенсации.

Табл. 1 Зависимость эффекта ИАПФ от стадии ХСН (Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев, 1997)

Протокол
Препарат
ФК
Снижение риска
ИКК, Москва
Каптоприл
III–IV
39 %
CONSENSUS
Эналаприл
III–IV
31 %
AIRE
Рамиприл
III
27 %
SAVE
Каптоприл
II–III
21 %
SOLVD (Леч)
Эналаприл
II
17 %
SOLVD (Проф)
Эналаприл
I
8 %

К сожалению, в России многие врачи если и применяют ИАПФ, то уже при тяжелой декомпенсации, в поздних стадиях болезни, в то время как эти препараты доказали свою способность замедлять прогрессирование болезни, начиная с I ФК ХСН.

Более того, в последние два года была доказана способность ИАПФ замедлять прогрессирование декомпенсации даже у больных с ХСН и сохраненной сократительной функцией сердца (при диастолических формах ХСН). ИАПФ эффективны у всех типов больных с ХСН, выделенных на рис. 4.

Почему врачи не всегда назначают ИАПФ?

В то же время реальное применение ИАПФ врачами общей практики не выдерживает никакой критики. В США не более 40 % врачей-терапевтов назначают ИАПФ всем больным с ХСН. В России дело обстоит еще хуже. Как показано на рис.7, даже среди тех больных, которым были назначены ИАПФ, к концу года наблюдения на этой терапии остались лишь 37 % пациентов, находившихся под наблюдением участковых терапевтов.

Что же заставляет врачей воздерживаться от назначения ИАПФ?

  • Недостаточная осведомленность, незнание (не лечатся больные с начальной и умеренной стадиями ХСН и пациенты с диастолической дисфункцией ЛЖ).
  • Опасность побочных реакций (ухудшения функции почек, кашля, гипотонии, гиперкалиемии).
  • Относительно высокая цена препаратов.

Настоящие рекомендации имеют своей целью устранить первую причину, что даст возможность врачам-кардиологам и терапевтам не на словах, а на деле перейти к практике назначения ИАПФ всем больным с ХСН, вне зависимости от стадии декомпенсации.

Вторая причина, связанная с наличием побочных реакций, требует специального анализа.

Побочные реакции при лечении ИАПФ

Системные побочные явления ИАПФ: кашель – отмена до 3 %; азотемия (кроме фозиноприла) – отмена до 1,5 %; гиперкалиемия – отмена до 1,5 %; гипотония – до 4–5 % (при правильном дозировании).

Как видно, частота побочных реакций при применении ИАПФ невысока и в сумме не превышает 7–9 %. ИАПФ всегда, с момента появления в клинической практике, славились, как весьма безопасные лекарства. Однако с внедрением в клиническую практику новых, еще более безопасных средств лечения ХСН, таких как АРА II, стали появляться явно завышенные цифры побочных реакций, якобы свойственных ИАПФ.

Кашель. Попробуем беспристрастно посмотреть на ситуацию. Начнем с кашля. В ранних плацебо-контролируемых исследованиях анализировались лишь те случаи кашля, которые действительно осложняли пациентам жизнь и заставляли отказаться от применения ИАПФ.

При применении каптоприла в исследовании SAVE частота кашля составила 2,4 %, в контроле – 0,8 %, т. е. истинная частота – 1,6 %.

Отмена эналаприла в исследовании SOLVD из-за кашля составила 3,3 % против 1,4 % в контроле, т. е. с поправкой на плацебо – 1,9 %.

В более поздних исследованиях больных уже просили специально обращать внимание на кашель, и частота сообщений об этом осложнении возросла до 34–37 %. Например, в исследовании TRACE c трандолаприлом частота сообщений о кашле в группе ИАПФ составила 34 %, но и в группе контроля – 21 %. Однако анализ серьезных случаев кашля, требовавших отмены ИАПФ, составил 4,4 % против 1,5 % в контроле (истинная частота – 2,9 %). Частота отмены периндоприла в связи с развитием кашля составляла 2,8 %.

И, наконец, в сравнительном исследовании ИАПФ каптоприла (в дозе 150 мг/сут) с АРА II лосартаном (ELITE), в котором именно побочные реакции ставились во главу угла, частота кашля в группе каптоприла составила лишь 3,8 %.

Таким образом, необходимо проводить четкую границу между частотой сообщения о развитии кашля больными, специально ориентированными на контроль за этим, не всегда специфическим осложнением лечения, и теми случаями, когда пациент спонтанно обращается к лечащему врачу и терапию приходится прерывать. Как уже указывалось, частота серьезных случаев кашля, требующих прекратить лечение, не превышает 3–4 %.

Наиболее безопасным ИАПФ в плане развития кашля является фозиноприл, что было доказано в специальных исследованиях. Причем фозиноприл может не вызывать развитие кашля даже у тех больных, у которых это осложнение возникало при лечении другими ИАПФ.

Важно помнить также, что кашель у больных с ХСН, принимающих ИАПФ, связан с блокадой разрушения брадикинина и некоторых других нейромедиаторов в слизистой бронхов и никак не усиливается при бронхитах, астме и у курящих.

Азотемия. Один из основных вопросов, который наиболее часто задают практические врачи, – это ИАПФ и функция почек. С давних времен, когда первый из ИАПФ каптоприл применялся в крайне высоких дозах до 300–400 мг/сут, нередки были сообщения о нарастании протеинурии и азотемии. Рассмотрим этот важный вопрос подробнее.

Как любые препараты, выводящиеся из организма почками, ИАПФ при почечной недостаточности могут накапливаться и вызывать развитие побочных реакций. Например, при клубочковой фильтрации менее 30 мл/ч концентрация эналаприла достоверно нарастает в 1,9, а лизиноприла в 2,4 раза, что требует коррекции дозировок препаратов. Именно в этих случаях может увеличиваться протеинурия и нарастать азотемия. Проще всего для избежания подобных случаев использовать у пациентов с ХСН и сопутствующей почечной недостаточностью фозиноприл. Особенностью этого ИАПФ является наличие двух путей выведения из организма – с мочой и через желудочно-кишечный тракт. Эти особенности фармакодинамики позволяют безопасно применять фозиноприл при явлениях почечной недостаточности, тогда, когда использование других ИАПФ затруднено или чревато осложнениями.

Но, как указывалось, частота почечных осложнений при лечении обычными ИАПФ больных с ХСН не превышает 1,5–2,0 % и практически отсутствует у фозиноприла. Как и в случае с кашлем, внедрение в клиническую практику АРА II заставило исследователей более тщательно взглянуть на проблемы азотемии у больных с ХСН. Считалось, что АРА II практически не оказывают негативного воздействия на почечную функцию и существенно превосходят по этому показателю безопасности традиционные ИАПФ. Первым серьезным исследованием, в котором нарастание азотемии стало главной конечной точкой, был протокол ELITE, сравнивавший ИАПФ каптоприл (в высокой дозе 150 мг/ сут) с лосартаном (50 мг/сут) у наиболее опасной группы больных с ХСН в возрасте старше 65 лет. Как известно, в старшей возрастной группе опасность нарушения функции почек максимальна. Неожиданно каптоприл не уступил «эталонно безопасному» АРА II лосартану по частоте почечных побочных явлений. Увеличение азотемии (креатинина более чем на 0,3 мг/дл) составило 10,5 % в обеих группах исследования. А вот отменялся каптоприл из-за нарастания азотемии даже реже, чем лосартан, – лишь у 0,8 % больных (против 1,4 %).

Иными словами, нарушение функции почек, увеличение протеинурии и нарастание азотемии – достаточно редкое осложнение терапии ИАПФ, и страхи по этому поводу сильно преувеличены. Во избежание осложнений у пациентов при сочетании ХСН и почечной недостаточности целесообразно применять фозиноприл.

Нельзя обойти вниманием и способность ИАПФ оказывать нефропротекторное действие, замедляя прогрессирование нефропатии. На рис. 3 показана схема негативных воздействий A II на функцию почек. ИАПФ, нарушающие синтез A II и АРА II, блокирующие действие A II на рецепторы, способны блокировать эти негативные реакции.

Рис. 3. Схема негативных воздействий A II на функцию почек (В.Ю. Мареев, 1999 г.)

  • Происходит преимущественная дилатация отводящей артериолы и уменьшается гипертензия клубочков, хотя при этом снижается фильтрационная фракция.
  • Происходит расслабление клеток мезангиума, что сопровождается ростом коэффициента фильтрации и снижением протеинурии при защите мембраны клубочков.
  • Дилатация артериол канальцев сопровождается усилением Na+ – K+ обмена, а снижение образования АЛД Na+ – К+ обмена, что приводит к ослаблению реабсорбции натрия и воды, усилению диуреза и уменьшению выраженности застойных явлений, в том числе и в почках.

В итоге снижение протеинурии, клубочковой гипертензии и застойных явлений – «три кита», на которых зиждется нефропротекторное действие ИАПФ. Эта способность ИАПФ замедлять прогрессирование нефропатии и почечной недостаточности была подтверждена клиническими исследованиями с каптоприлом (диабетическая нефропатия) и рамиприлом.

Гипотония. Один из наиболее частых вопросов, который задают на лекциях по лечению ХСН: «Как лечить ИАПФ больных с ХСН и низким АД?» Опросы врачей общей практики (терапевтов) в других странах показали, что при назначении ИАПФ они также больше всего боятся падения давления и развития коллапса. Но при всей важности этого вопроса, прежде чем рассмотреть его более подробно, необходимо сделать важное замечание. Снижение АД вследствие вазодилатации – это один из основных механизмов действия и эффектов ИАПФ. Снижение АД после начала терапии ИАПФ – следствие быстрого воздействия на циркулирующие нейрогормоны. При аккуратной терапии этот эффект исчезает (или уменьшается) через несколько дней (максимум к концу 2-й недели). Однако длительные эффекты ИАПФ, являющиеся следствием преимущественной блокады тканевых нейрогормонов, настолько важны для улучшения состояния и прогноза больных с ИАПФ, что приходится идти на риск гипотонии в первые дни лечения ИАПФ.

Таким образом, между позитивным сосудорасширяющим действием ИАПФ, определяющим их эффективность, и чрезмерным снижением АД, трактуемым как побочная реакция на лечение, лежит весьма тонкая грань. Действительно, ведь исходный уровень АД у больных с ХСН может широко варьировать и очевидно, что назначение ИАПФ больному с исходным уровнем АД, к примеру 140/90 мм рт. ст., заведомо менее опасно, чем при исходной гипотонии – 80/60 мм рт. ст. Так какие же правила существуют для минимизации резкого, опасного для больного с ХСН снижения АД при лечении ИАПФ?

  1. Терапия ИАПФ не показана больным с исходным уровнем систолического АД ниже 85 мм рт. ст.
  2. У больных с исходной гипотонией следует использовать возможные способы стабилизации АД перед началом лечения ИАПФ (сохранения больным в первые 2–3 дня терапии полупостельного режима; использование небольших доз стероидных гормонов – 10–15 мг/сут; внутривенное введение раствора альбумина, инъекции кардиамина).
  3. Необходимо избегать одновременного назначения (иногда временно) препаратов, способствующих дополнительному снижению АД, – вазодилататоров, в том числе и нитратов (!), антагонистов кальция и b-адреноблокаторов. После стабилизации уровня АД при необходимости можно вернуться к применению перечисленных препаратов.
  4. Предшествующая активная терапия мочегонными препаратами приводит к гиповолемии и компенсаторной гиперактивации РААС. Это значительно повышает риск снижения АД в ответ на применение ИАПФ. Поэтому перед началом лечения больных с ХСН ИАПФ целесообразно избегать большого диуреза (особенно накануне) и чрезмерного обезвоживания больного.
  5. Применение ИАПФ следует начинать с очень малых доз и их очень медленным титрованием. Оптимальным ИАПФ для начала терапии больных с ХСН и гипотонией является каптоприл, обладающий наименьшим периодом полувыведения из организма. В следующем разделе будут приведены типичные стартовые и максимальные (целевые) дозы ИАПФ. Для случаев гипотонии стартовые дозы могут еще быть уменьшены вдвое, например, для каптоприла до 3,125 мг (1/8 часть таблетки 25 мг). От врача требуется упорство и сила убеждения, чтобы объяснить больному необходимость переждать первые, иногда трудные дни лечения. Конечно, этого может добиться только врач, верящий в необходимость назначения ИАПФ при ХСН, даже несмотря на привходящие трудности, в том числе и гипотонию. В исследовании CONSENSUS, о котором уже говорилось ранее, был установлен тот факт, что, если терапию ХСН начинали с применения эналаприла в дозе 5 мг, число серьезных снижений АД составляло 11,8 %, а при снижении стартовой дозы до 2,5 мг – 3,2 %. Без большого риска ошибиться можно предположить, что при стартовой дозе в 1,25 мг число случаев резкого падения АД было бы еще гораздо меньше.
  6. И, наконец, следует упомянуть условия, при которых риск падения АД при назначении ИАПФ максимален:

Завершая этот раздел, можно констатировать, что неспособность назначить ИАПФ больному с ХСН из-за развития гипотонии в подавляющем большинстве случаев свидетельствует о недостаточной квалификации лечащего врача и, главное, о том, что доктор не проникся духом обязательности лечения ИАПФ каждого больного с ХСН. Мы наблюдали больных, у которых с трудом удавалось назначить 3,125 мг каптоприла, но которых постепенно (на протяжении 3–4 мес) доводили до суточной дозы 75 мг каптоприла или 20 мг эналаприла. Начало лечения с малых доз и постепенное их увеличение – принцип терапии ХСН ИАПФ.

Фармакоэкономика ИАПФ

В последние годы большое внимание уделяется фармакоэкономике используемых методов терапии, в том числе и при ХСН. Задача фармакоэкономического анализа проста – выявить соотношение между стоимостью лечения и его эффектом. В практической жизни каждый из нас ежедневно (или очень часто) решает фармакоэкономические задачи или слышит их решения в рекламных роликах: «выгодней купить одну упаковку чего-нибудь хорошего и дорогого вместо двух упаковок более дешевого и неэффективного». Когда это касается стирального порошка или шампуня, то тут все всем ясно. Как только дело доходит до лечения, сразу начинаются сложности. В нашей стране все фармакоэкономические расчеты в медицине сводятся лишь к учету стоимости лекарства. Почему-то в расчет не принимается эффект проводимой терапии, уменьшение осложнений, число госпитализаций и т.п. В сознании укоренилось, что лечение в больнице – это бесплатно, а вот за лекарство приходится платить. Однако в мире не бывает ничего бесплатного. Каждое ухудшение состояния больного, визит к врачу, дополнительные анализы, снятая электрокардиограмма, не говоря уже о госпитализации, обходятся государству гораздо дороже, чем собственно стоимость лекарства.

Поэтому приняты 2 самых простых способа подсчета экономической эффективности проводимого лечения:

Первая цифра всегда положительна, так как механизм спасения жизни пациентов всегда затратный, однако эти траты могут быть разными. Они зависят, во-первых, от цены лекарства, процедуры, операции, а во-вторых, от того, сколько больных необходимо пролечить, чтобы спасти одну жизнь (или, точнее, один год жизни).

Например, по данным исследования в Великобритании, в 1998 г. при лечении ИАПФ всех больных с ХСН стоимость «спасения» 1 года жизни 1 больного составила 502 фунта. Для сравнения, при постановке кардиостимуляторов аналогичные траты составляют 1100 фунтов, при замене сердечного (аортального) клапана – 1140 фунтов. Стоимость спасения 1 года жизни 1 больного при проведении аортокоронарного шунтирования стоит от 2090 фунтов при трехсосудистом до 18830 фунтов при однососудистом поражении и т.п. (J. McMurray, 1998). Смысл в том, что применение ИАПФ является самым экономически обоснованным способом лечения кардиологических больных.

При втором способе подсчета на одну чашу весов кладутся расходы (при лечении ХСН без специального контроля в повседневной практике – это лишь стоимость лекарства), а на другую – доходы (деньги от сэкономленных госпитализаций, обострений декомпенсации, вызовов скорой помощи и т.п.). В этом случае итоговая цифра может быть как положительной (затратное лечение), так и отрицательной (экономичное лечение). В России эти подсчеты делать довольно сложно, так как стоимость лекарств у нас уже близка к мировой, а оплата труда врачей и стоимость госпитального и амбулаторного лечения мизерна. Тем не менее и в этой ситуации ИАПФ выглядят экономически обоснованным способом лечения ХСН.

Так, по данным исследования SOLVD, ИАПФ эналаприл при лечении 1000 больных в течение 1 года позволяет предотвратить 65 госпитализаций из-за обострения ХСН и 99 по другим причинам. Экономия (по ценам НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова) составляет 3 212 000 руб. Стоимость эналаприла (ренитека) для лечения 1000 больных в течение года – 1 825 000 руб. Таким образом, экономия от лечения составляет 1387 руб в год (115 руб в мес) при расчете на 1 пациента.

По результатам исследования FEST c фозиноприлом, при 6-месячном лечении предотвращается от 44 до 92 госпитализаций, от 106 до 182 обострений ХСН, требующих амбулаторной помощи, и от 46 до 125 экстренных вызовов (скорой помощи). Указанный разброс зависит от сопутствующего применения (или неприменения) сердечных гликозидов. В итоге экономия составляет 1 854 000 руб за 6 мес, или 3 708 000 руб за год лечения. Стоимость лечения фозиноприлом 1000 больных составляет 1 020 000 руб на 6 мес, или 2 040 000 руб за год. В итоге экономия от лечения, в расчете на одного больного в год, составляет 1 668 руб (140 руб в мес).

Таким образом, каждый врач должен помнить, что лечение ХСН ИАПФ экономически выгодно и позволяет экономить средства бюджетов здравоохранения. Такая экономия позволит аккумулировать средства на поддержку льготного обеспечения жизненно важными лекарствами (теми же ИАПФ).

Общая характеристика и дозы ИАПФ

Вопрос об оптимальных дозах ИАПФ стоит весьма остро. Не секрет, что основные исследования, которые доказали способность ИАПФ улучшать выживаемость больных с ХСН, проводились с большими дозами препаратов. В повседневной же практике врачи если и назначают ИАПФ, то в дозах существенно (в разы) меньших. Далее представлены основные характеристики и дозы тех ИАПФ, которые соответствуют принципам «медицины доказательств» для лечения ХСН.

Каптоприл – стартовая доза по 6,25 мг 2–3 раза в день с постепенным повышением до оптимума (по 25 мг 2–3 раза в день). Во избежание гипотензии увеличение дозы проводится медленно (удвоение лишь при систолическом АД выше 90 мм рт. ст. и не чаще, чем 1 раз в неделю). Частота приемов увеличивается до 3 при тяжелой ХСН (III–IV ФК). Максимальная доза – 150 мг/сут.

Эналаприл – стартовая доза 2,5 мг с постепенным повышением до оптимума (по 10 мг 2 раза в день). Контроль тот же, что и у каптоприла. Максимальная доза – 40 мг/сут.

Фозиноприл – безопасен, в сравнении с другими ИАПФ, при дополнительных явлениях почечной недостаточности, реже вызывает кашель. Стартовая доза – 2,5 мг, оптимальная – по 10 мг 2 раза в день. Максимальная доза – 40 мг/сут.

Рамиприл – стартовая доза 1,25 мг /сут с постепенным повышением до оптимума – по 5 мг 2 раза в сутки. Максимальная доза – 20 мг/сут.

Трандолаприл – стартовая доза 1 мг с последующим повышением до оптимума – 4 мг однократно в сутки.

Дозирование периндоприла может быть даже более простым, так как его начальная доза (2 мг) реже вызывает выраженную гипотонию. Кроме того, от начальной (2 мг 1 раз в сут) до оптимальной (4 мг 1 раз в сут) и до максимальной (8 мг 1 раз в сут) дозы, врачу необходимо преодолевать лишь три ступени, что облегчает подбор дозы этого ИАПФ.

Сравнительная эффективность низких и высоких доз ИАПФ активно изучалась, но однозначных ответов получить не удалось.

В исследовании NETWORK сравнивали эффективность и безопасность лечения ХСН эналаприлом в дозах по 2,5 мг 2 раза в сутки (506 больных), по 5 мг 2 раза в сутки (510 больных) и по 10 мг 2 раза в сутки (516 больных) в течение 24 нед.

В итоге была отмечена небольшая и недостоверная тенденция к снижению смертности при применении высокой (20 мг/сут) дозы эналаприла – 2,9 % против 3,3 % при дозе 10 мг/сут и 4,2 % при наименьшей дозировке 5 мг/сут. Заболеваемость, частота обострений ХСН и число госпитализаций не менялось в зависимости от дозы эналаприла.

В другом исследовании ATLAS сравнивали эффективность и безопасность 36-месячного лечения 3 594 больных с ХСН низкой (чаще всего применяемой рядовыми терапевтами) и в 7 раз (!) более высокой дозой лизиноприла. В итоге назначение лизиноприла в дозе 32,5–35 мг/сут против 2,5–5 мг /сут приводило к тенденции снижения риска смерти на 8 % (недостоверно), некоторому снижению риска госпитализаций (на 12 %) и достоверному уменьшению госпитализаций от обострения декомпенсации (на 25 %). При этом гипотензия (31 % против 21 %) и гиперкалиемия (26 % против 17 %) чаще встречались при применении высокой дозы лизиноприла.

Таким образом, можно заключить, что стремление к назначению высоких доз ИАПФ больным с ХСН, видимо, может несколько повысить их эффективность, хотя возрастает и риск побочных явлений, и, естественно, стоимость лечения. Однако вопрос о дозировках не так прост, как кажется на первый взгляд, и имеет ярко выраженную национальную окраску.

В феврале 1999 г. в Америке были напечатаны рекомендации по лечению ХСН, в которых строго рекомендуется использование высоких доз ИАПФ, но для России эти рекомендации не всегда приемлемы.

Например, рекомендуется целевая доза самого доступного и известного ИАПФ каптоприла 150–300 мг/сут (!). Даже в США эта рекомендация, мягко говоря, не совсем обдуманно – серьезных исследований с суточной дозой каптоприла 300 мг не проводилось в стране. А в других странах (в том числе и в России) выполнение подобных рекомендаций невозможно. Например, в китайском исследовании по применению каптоприла после инфаркта миокарда пациентов едва удавалось доводить до дозировок 25–50 мг. Средняя доза каптоприла среди российских центров, принимавших участие в исследовании CIBIS II, составила 54 мг. Очевидно, что переносимость лекарств варьирует от нации к нации. Это относится не только к ИАПФ. Никогда в России не применяли 240 мг пропранолола после ОИМ или 400 мг нифедипина при лечении первичной легочной гипертонии, как это рекомендовалось в США, по той простой причине, что пациенты таких дозировок просто не переносили.

Поэтому сегодня можно рекомендовать принцип – начинать лечение ИАПФ с маленьких доз с последующим их удвоением каждые 1–2 нед. при хорошем самочувствии пациента и отсутствии побочных реакций. Следует пытаться довести суточную дозу каптоприла хотя бы до 75 мг при трехразовом применении, а эналаприла до 20 мг, фозиноприла до 20 мг, рамиприла до 10 мг – при двухразовом применении, периндоприла до 4 мг/сут.

Заключение по ИАПФ

Эффективность ИАПФ проявляется от самых начальных до самых поздних стадий ХСН, включая бессимптомную дисфункцию ЛЖ и декомпенсацию при сохраненной систолической, насосной функции сердца. Чем раньше начинается лечение, тем больше шансов на продление жизни больных с ХСН.

Необходимо помнить, что ни гипотония, ни начальные проявления почечной дисфункции не являются противопоказаниями для назначения ИАПФ, а лишь требуют более частого контроля, особенно в первые дни лечения. ИАПФ возможно не назначать лишь 5–7 % больных с ХСН, которые демонстрируют непереносимость этих лекарственных средств.

При этом подразумевается, что малый процент отмен ИАПФ из-за побочных реакций регистрируется при правильном и аккуратном дозировании этих препаратов.

Благодаря высокой эффективности, способности улучшать прогноз больных и малому числу побочных реакций ИАПФ заслуженно занимают первую позицию среди препаратов, используемых в лечении ХСН.

Полное оглавление
раздела для врачей
 


Сайт медицины критических состояний
www.critical.ru