Хроническая средечная недостаточность

Положительные инотропные средства (сердечные гликозиды) в лечении ХСН

Эффективна ли мощная инотропная стимуляция сердца при ХСН ?

Как уже говорилось ранее, при рассмотрении теорий патогенеза ХСН во все периоды несомненным казался один постулат – слабость сердечной мышцы и снижение СВ (насосной функции сердца) является одной из ведущих причин развития декомпенсации и застойных явлений в организме. Более чем 200-летняя успешная история применения сердечных гликозидов, казалось, подтверждала эту теорию, хотя никаких длительных исследований с сердечными гликозидами и оценкой их влияния на прогноз и выживаемость больных с ХСН не проводилось.

В середине 80-х гг. двумя недостатками сердечных гликозидов считались их слабый инотропный эффект и узкий терапевтический диапазон действия, что сопровождалось частым развитием опасных побочных реакций (гликозидной интоксикации).

Создание новых негликозидных инотропных препаратов, в том числе дериватов катехоламинов (допамин, добутамин), стимуляторов b-рецепторов (изопротеренол, ксамотерол), нескольких поколений ингибиторов фосфодиэстеразы (амринон, милринон, эноксимон, веснаринон), сенситизаторов кальция (пимобендан, левосимендан), позволило достигать гораздо большего возрастания сократимости миокарда, чем при использовании гликозидов, и при этом не вызывать побочных реакций, свойственных последним. Казалось, что проблема решена. Однако результаты многочисленных исследований показали, что использование мощных положительных инотропных препаратов в лечении ХСН возможно лишь в виде коротких курсов, когда эти препараты мощно повышают СВ, позволяют добиваться увеличения диуреза и выведения пациента из состояния тяжелой декомпенсации. Однако чем сильнее инотропный эффект этих препаратов, тем в большей степени они увеличивают смертность больных с ХСН при длительном лечении. Негативное влияние негликозидных инотропных стимуляторов на прогноз больных с ХСН было доказано в 11 многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях.

На рис. 1 представлен основной механизм, определяющий негативное влияние положительных инотропных препаратов на прогноз больных с ХСН. По оси абсцисс – сократимость миокарда, по оси ординат – используемые при этом энергозатраты. Как видно, повышение сократимости миокарда и усиление насосной функции сердца при использовании любого инотропного препарата требует повышенного использования энергии. Есть менее (гликозиды, сенситизаторы кальция) и более «энергоемкие» препараты (ингибиторы фосфодиэстеразы, стимуляторы b-рецепторов). Но во всех случаях длительное использование инотропных препаратов требует большего расхода энергии, а следовательно, доставки крови и кислорода.

Рис. 1. Взаимосвязь между сократимостью и потреблением энергии
при использовании положительных инотропных средств (Holubarcsh et al., 1993)

При ХСН масса миокарда и потребности в энергии и так увеличены, а доставка кислорода, особенно при поражении коронарных артерий, уменьшена. В этих случаях применение положительных инотропных препаратов может усиливать гипоксию миокарда, оказывать проаритмическое действие и усугублять коронарную недостаточность. Подобные эффекты чреваты повышением риска смерти (прежде всего внезапной) и объясняют негативное влияние мощных инотропных препаратов на прогноз больных с ХСН.

В 90-е гг. теория, связывающая основные надежды с «подстегиванием» сердечной деятельности и положительным инотропным действием лекарств, не получила подтверждения практикой. Все исследованные негликозидные инотропные стимуляторы негативно влияют на прогноз больных с ХСН и могут применяться лишь в виде коротких курсов по 10–14 дней. Единственными препаратами, повышающими сократимость миокарда, оставшимися в клинической практике, являются сердечные гликозиды.

Сердечные гликозиды: механизм действия

За более чем 200-летнюю историю применения сердечных гликозидов в клинической практике происходила и эволюция взглядов на механизм их действия.

  1. В конце XVIII в., после описания W. Whithering, эффект дигиталиса связывался с мочегонным действием.
  2. В XIX в. наперстянку называли «успокоителем сердца» и рвотным средством.
  3. В начале XX в. описывался «... хороший эффект наперстянки при частом и нерегулярном ритме и слабый при редком и регулярном». Иными словами, в XIX – начале ХХ в большое значение придавалось отрицательному хронотропному действию дигиталиса.
  4. Лишь в начале 20-х гг. нашего века впервые была обнаружена способность наперстянки усиливать сократимость сердечных волокон.
  5. Только в 60-е гг. серия классических исследований группы E.Sonnenblicka в полной мере охарактеризовала дигиталис как положительное инотропное средство. Однако тогда же был подтвержден и отрицательный хронотропный эффект дигиталиса и описана его способность влиять на блуждающий нерв (прообраз нейромодуляторного действия).
  6. В 70-е гг. ряд исследований, в том числе и в отделе сердечной недостаточности НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова, доказали диссоциацию ино- и хронотропного эффектов гликозидов.
  7. В начале 90-х гг. была доказана способность дигиталиса блокировать образование периферических симпатических стимулов, что подтвердило нейромодуляторные свойства сердечных гликозидов.

В настоящее время практически синонимом сердечных гликозидов стал один препарат – дигоксин. Эффективность дигоксина при ХСН связывают не только с инотропным эффектом, но и с отрицательным хронотропным действием, влиянием на нейрогормоны и модулированием барорефлекса.

Можно сказать, что уникальность сердечных гликозидов состоит именно в наличии у них трех различных механизмов действия, которые в разных клинических ситуациях могут играть большую или меньшую роль, определяя суммарный эффект лечения.

Эффекты сердечных гликозидов при ХСН

Говоря об эффективности сердечных гликозидов при ХСН, необходимо помнить, что в разных клинических ситуациях препараты этого класса могут проявлять себя по-разному. Прежде всего это зависит от характера основного ритма.

При мерцательной аритмии за счет замедления атриовентрикулярного проведения снижение ЧСС достигает высокой степени, что сопровождается уменьшением потребности миокарда в кислороде, несмотря на положительный инотропный эффект. Вместе с модулирующим влиянием на нейрогормоны это определяет высокую эффективность дигоксина, остающегося средством «первой линии» в лечении ХСН у больных с мерцательной аритмией.

Эта ситуация проиллюстрирована на рис. 2. Как видно, весы наклонены в левую сторону. На перевесившей чаше весов – отрицательный хронотропный эффект, в данной ситуации определяющий эффективность гликозидов. Существенное (до 30 %) снижение ЧСС у больных с мерцательной аритмией связано с замедлением атриовентрикулярного проведения и уменьшением числа импульсов, достигающих желудочков сердца. В результате рост сократимости сопровождается итоговым (из-за сокращения ЧСС) уменьшением потребления миокардом кислорода. Эта ситуация прямо противоположна той, что наблюдается при применении мощных негликозидных инотропных препаратов. Поэтому дигоксин можно считать незаменимым средством для успешного лечения ХСН, протекающей на фоне мерцательной аритмии. Причем, чем больше исходная частота ритма, тем более выражено положительное действие гликозидов.

Рис. 2. Механизм действия сердечных гликозидов при ХСН,
протекающей на фоне мерцательной аритмии (Адаптировано из: В.Ю. Мареев, 1993)

При синусовом ритме отрицательный хронотропный эффект дигоксина слаб и в итоге повышение сократимости сопровождается ростом потребности миокарда в кислороде, гипоксией миокарда и провоцированием аритмий, что особенно опасно у пациентов с ишемической этиологией ХСН. Поэтому при синусовом ритме дигоксин не является средством выбора в лечении декомпенсации, уступая пальму первенства ИАПФ, мочегонным и нередко b-адреноблокаторам.

Данная ситуация представлена на рис. 3. На правой чаше весов – положительное инотропное действие дигоксина, выраженность которого не отличается от предыдущего примера (см. рис. 2). Однако в отличие от мерцательной аритмии отрицательное хронотропное действие дигоксина в этом случае очень слабое. Уменьшение ЧСС можно связать с активацией парасимпатической системы под влиянием дигиталиса. В итоге преобладает инотропное действие дигоксина, весы склонены в правую сторону, ситуация близка к той, что мы наблюдаем при применении мощных негликозидных инотропных стимуляторов. Поэтому целесообразность применения сердечных гликозидов в лечении ХСН, протекающей на фоне синусового ритма, выглядит сомнительной.

Рис. 3. Механизм действия сердечных гликозидов при ХСН,
протекающей на фоне синусового ритма (Адаптировано из: В.Ю. Мареев, 1993)

Примечательно, что отрицательному хронотропному эффекту в объяснении действия дигоксина придается не меньшее значение, чем положительному инотропному.

Однако кроме кратковременного эффекта необходимо было изучить воздействие дигоксина на выживаемость. Это было особенно важно в ситуации, когда положительные инотропные средства с другими механизмами действия продемонстрировали негативное влияние на прогноз при ХСН. В конце 80-х гг. мета-анализ 9 небольших плацебо-контролируемых исследований по применению дигоксина у больных с ИБС, ХСН и синусовым ритмом показал тенденцию к ухудшению прогноза среди пациентов, получавших дигиталис. Это привело к тому, что в начале 90-х гг. сердечные гликозиды (вместе с другими положительными инотропными средствами) подвергались серьезной критике.

Реабилитация сердечных гликозидов в 90-е гг.

Уже в 90-е гг. была проведена серия исследований по применению сердечных гликозидов у больных с ХСН и синусовым ритмом.

Сначала в двух исследованиях, получивших название PROVED и RADIANCE, изучали эффект отмены (двойным слепым методом) сердечных гликозидов на клинические проявления и особенности течения ХСН. При включении в исследования (все пациенты к этому моменту успешно принимали дигоксин на протяжении не менее 6 мес) оценивали клиническое состояние, ФВ и переносимость нагрузок. После этого половина больных продолжила принимать дигоксин, а другая половина – плацебо. Те пациенты, которые после включения в исследование оставались на приеме дигоксина, имели почти в 6 раз меньший риск обострения декомпенсации. Толерантность к нагрузкам в группе дигоксина не изменилась, а в группе плацебо достоверно снизилась: на 28 с при умеренной ХСН (I-II ФК) и на 112 с при тяжелой ХСН (III-IV ФК). А вот ФВ ЛЖ снизилась примерно одинаково у больных с умеренной и тяжелой ХСН.

На основании этого были сделаны выводы:

  • высокая клиническая эффективность сердечных гликозидов сохраняется у больных с ХСН даже при синусовом ритме;
  • положительное влияние сердечных гликозидов на переносимость нагрузок тем более выражено, чем тяжелее ХСН;
  • положительное инотропное действие дигоксина (влияние на ФВ) не зависит от тяжести ХСН и не параллельно клиническим эффектам дигиталиса.

В дальнейшем для оценки влияния дигоксина на выживаемость больных с ХСН и синусовым ритмом было проведено многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование DIG, в котором оценивали результаты длительного (до 5 лет) лечения дигоксином или плацебо 7 788 больных.

Важнейшим результатом исследования DIG явился вывод о том, что дигоксин не влияет на прогноз больных ХСН с синусовым ритмом.

Ни общая смертность (+1 %), ни сердечно-сосудистая (+3 %), ни смертность от прогрессирования ХСН (-10 %) достоверно не менялись. Хотя следует отметить, что через 12 мес наблюдения риск смерти при лечении дигоксином снижался достоверно на 13 % (p=0,032).

При этом дигоксин достоверно уменьшал заболеваемость и число госпитализаций, связанных с обострением ХСН, на 28 %.

Предикторами хорошего действия дигоксина явились:

  • ФВ менее 25 %;
  • кардиоторакальный индекс более 55 %;
  • неишемическая этиология ХСН.

Таким образом, к 1997 г. сердечные гликозиды были реабилитированы как средства лечения ХСН, протекающей с синусовым ритмом. Хотя у этой категории больных дигоксин и не улучшал выживаемость, но приводил к клиническому улучшению, увеличивал толерантность к нагрузкам и снижал риск обострения декомпенсации.

Оптимальные дозы сердечных гликозидов

В то время, когда сердечные гликозиды были единственным средством лечения декомпенсации, тактика их применения заключалась в достижении высоких дозировок и концентраций препарата в крови. Врачам рекомендовалось дигитализировать пациентов, пытаясь достичь максимального инотропного действия гликозидов. При этом, естественно, увеличивался риск развития побочных реакций, самыми серьезными из которых были опасные для жизни желудочковые нарушения сердечного ритма, чреватые внезапной смертью больных.

В 90-е гг., когда наряду с дигоксином в комплексной терапии ХСН применяются другие эффективные препараты, прежде всего ИАПФ, b-блокаторы и мочегонные, необходимость достижения максимального инотропного действия гликозидов отошла на второй план. Во главу угла поставлены безопасность и снижение риска гликозидной интоксикации.

Результаты исследования DIG подтвердили прямую взаимосвязь дозы и концентрации дигоксина в крови и риска смерти больных (рис. 4). Как видно, средний уровень смертности, показанный пунктирной линией, составил 35,6 %. При концентрациях дигоксина менее 1,0 нг/мл (при дозировках до 0,25 мг/сут) смертность была ниже средней. В диапазоне 1,0–1,5 нг/мл средняя величина была превышена, а дальнейший рост концентраций дигоксина сопровождался неуклонным увеличением смертности, достигая при превышении концентрации 2,0 нг/мл, которая исторически считалась показателем оптимального насыщения – 63,8 %.

Рис. 4. Зависимость уровня летальности от концентрации дигоксина в плазме (DIG study, 1997)

Несмотря на то, что 87,8 % больных в исследовании DIG получали не более 0,25 мг/сут дигоксина, в группе лечения дигиталисом зарегистрирован более чем двукратный рост наджелудочковых аритмий, в 2,5 раза чаще развивались атриовентрикулярные блокады II–III степени и на 39 % росло число желудочковых нарушений ритма сердца. Число госпитализаций в связи с развитием гликозидной интоксикации было на 11,7 % выше в группе лечения дигоксином, несмотря на невысокие его дозировки.

Впервые наша группа опубликовала аналогичные данные еще в 1985 г. Пациентам, лечившимся дигоксином, при оптимальных терапевтических концентрациях препарата в плазме (в среднем 1,41 нг/мл), клинически не имевших признаков интоксикации и нарушений ритма и проводимости на обычной ЭКГ, было проведено суточное мониторирование ЭКГ. При этом у 41 % больных с ХСН I–II ФК и у 57,3 % больных с ХСН III–IV ФК были выявлены опасные для жизни желудочковые нарушения ритма сердца и проводимости. Наиболее типичным было наличие пробежек желудочковой тахикардии днем (в момент повышенной активности симпатической нервной системы) или атриовентрикулярной блокады (вплоть до полной) в ночные и предутренние часы (в момент максимальной активности парасимпатической нервной системы).

Таким образом, риск развития гликозидной интоксикации и ухудшения выживаемости больных с ХСН может наблюдаться при использовании даже невысоких доз (и концентраций) сердечных гликозидов. Эти факты обусловливают необходимость крайне осторожного применения невысоких (до 0,25 мг/сут) доз дигоксина у больных с ХСН и синусовым ритмом, особенно при ИБС.

Кроме того, как уже говорилось, большое значение в последние годы придается не инотропному, а другим (например, нейромодуляторным) эффектам сердечных гликозидов. Как было убедительно доказано в исследованиях по отмене сердечных гликозидов, прямой связи изменений ФВ с клиникой ХСН и толерантностью к нагрузкам нет. Поэтому рядом известных кардиологов (M. Packer, M. Gheorghiade и A. Fergusson) была предложена концепция о том, что в пределах малых доз (до 0,25 мг/сут) и концентраций (до 1,2 нг/мл), дигоксин у больных с ХСН и синусовым ритмом в основном проявляет нейромодуляторное действие, а при превышении этих показателей начинает превалировать положительный инотропный эффект, с которым тесно связано проаритмическое действие и опасность увеличения риска внезапной смерти.

Эта концепция нашла свое подтверждение в специальных рандомизированных плацебо-контролируемых перекрестных исследованиях, проводившихся нашей группой (рис. 5). Как видно, при суточной дозе дигоксина 0,25 мг/сут клиническое улучшение достигается в основном за счет нейромодуляторного действия и снижения активности САС (концентрации НА). При увеличении дозы дигоксина (и длительности лечения) дальнейший вклад в улучшение ФК ХСН вносит уже увеличение сократимости и ФВ. А последнее, как понятно из объяснений, увеличивает риск гликозидной интоксикации и смерти.

Рис. 5. Эффекты разных доз дигоксина при ХСН (V. Mareev et al., Eur. J. Heart Failure, 1999)

На основании результатов исследований с дигоксином, проведенных уже в 90-е гг., можно сформулировать четкие рекомендации по использованию дигоксина в лечении ХСН.

Заключение по сердечным гликозидам

Принципом лечения дигоксином сегодня является применение малых доз препарата – до 0,25 мг/сут (концентрация в плазме до 1,2 нг/мл). Доказано, что превышение этих доз (и концентраций) увеличивает риск развития аритмий и внезапной смерти больных. Необходимо помнить, что даже при назначении малых доз дигоксина его концентрация в плазме нарастает по экспоненциальной зависимости, достигая «плато» к 8-му дню лечения. Это требует тщательного наблюдения за больным через 1 нед терапии дигоксином, прежде всего за нарушениями сердечного ритма и проводимости (особенно в ночные часы). Идеально, при возможности, провести суточное мониторирование ЭКГ.

Грозной побочной реакцией терапии дигиталисом является гликозидная интоксикация, основными проявлениями которой можно считать возникновение (или усугубление) нарушений сердечного ритма, проводимости, тошноты и рвоты, а в тяжелых случаях – нарушение зрения. Глубокое корытообразное снижение сегмента ST на ЭКГ, строго говоря, доказывает действие дигоксина и не является проявлением интоксикации. Однако появление подобных изменений на ЭКГ должно насторожить врача.

Следует помнить, что при ХСН сердечные гликозиды улучшают клиническую симптоматику, снижают заболеваемость (число госпитализаций в связи с обострением ХСН) и не влияют на прогноз больных. Особенно это важно у больных с ИБС (постинфарктным кардиосклерозом) и синусовым ритмом, при которых дигоксин нужно назначать очень осторожно и при строгих показаниях.

Полное оглавление
раздела для врачей
 


Сайт медицины критических состояний
www.critical.ru