Хроническая средечная недостаточность

Бета-адреноблокаторы в лечении ХСН

Опасно ли назначать b-блокаторы больным с ХСН?

Еще недавно, 5–6 лет назад, даже специалисты-кардиологи, всерьез занимавшиеся проблемами ХСН, не были единодушны по поводу перспектив b-адреноблокаторов (БАБ) в лечении больных с декомпенсацией сердечной деятельности. У практикующих врачей-терапевтов и вовсе сложился жесткий стереотип – БАБ снижают сократимость миокарда и АД, а показатели насосной функции сердца при ХСН и так снижены. Следовательно, СВ нужно подстегивать (например, гликозидами) и ни в коем случае не снижать (например, b-адреноблокаторами). Следовательно, БАБ противопоказаны для лечения ХСН.

По сути дела, возможное снижение насосной функции сердца было (а для многих терапевтов и даже кардиологов, к сожалению, и остается) единственным, хотя и очень грозным табу для использования БАБ при ХСН.

Но исследования, проведенные в конце 80-х – начале 90-х гг. в разных областях кардиологии, позволили получить целую цепочку фактов, которые дают возможность взглянуть на проблему по-новому.

  1. Как уже говорилось, была дискредитирована идея положительной инотропной стимуляции сердца при ХСН.
  2. Клиническая эффективность сердечных гликозидов, единственных положительных инотропных средств, оставшихся в практике, в 90-е гг. связывается в большей степени с их нейромодуляторным и отрицательным инотропным эффектами.
  3. Было убедительно показано, что БАБ при начале терапии в малых дозах умеренно, в пределах 3–4 % снижают ФВ лишь в первые 10–14 дней терапии. Длительное применение БАБ в лечении ХСН приводит к росту ФВ и насосной функции сердца. Мета-анализ 17 небольших плацебо-контролируемых исследований с разными b-блокаторами у больных с ХСН доказал правильность такого предположения. Результаты длительного лечения 1 902 больных свидетельствовали о среднем снижении ЧСС на 11 ударов в 1 мин и увеличении ФВ на 6 % (с 24 до 30 %). При этом лишь у 15 % пациентов препараты были отменены из-за побочных реакций. Механизм повышения СВ у пациентов с ХСН при применении БАБ подробно описан (Кардиология,1998, № 12).

Таким образом, сегодня нет никаких объективных данных, ограничивающих применение БАБ для лечения ХСН. О таком способе лечения декомпенсации впервые сообщили шведские кардиологи еще в 1975 г. (F. Waagstein и соавт.). В конце 70-х гг. БАБ применялись для лечения ХСН, особенно при кардиомиопатиях, в том числе и в отделении сердечной недостаточности Института кардиологии им. А.Л. Мясникова (Н.М. Мухарлямов и соавт.). Однако долгие 20 лет этот метод лечения не применялся официально.

БАБ при ХСН: механизм положительного действия

Еще в середине 80-х гг. было доказано, что большинство больных с ХСН характеризуются хронической гиперактивацией САС, являющейся весьма важной составляющей общего нейрогормонального гомеостаза организма. Более того, была доказана отрицательная взаимосвязь степени повышения концентрации катехоламинов (норадреналина) плазмы и выживаемости пациентов. Достоверно худший прогноз жизни имеют больные с уровнем норадреналина выше 600 пг/мл (J. Cohn и соавт., 1984).

Кроме того, САС и РААС тесно взаимодействуют между собой и потенцируют действие друг друга. НА, действуя на b-рецепторы (в частности, в клетках юкстагломерулярного аппарата), стимулирует синтез ренина, под влиянием которого образуется А I, а затем и А II. Последний через стимуляцию ангиотензиновых рецепторов первого типа усиливает выработку НА.

Хроническая гиперактивация САС сопровождается целым рядом негативных реакций, основными из которых являются:

  • тахикардия и аритмия из-за повышения пейсмекерной активности кардиомиоцитов;
  • переполнение миокардиальных клеток кальцием, их контрактура, нарушение электрической стабильности, целостности мембран и некроз кардиомиоцитов. Это действие получило наименование токсического влияния катехоламинов на миокард;
  • увеличение гипоксического стресса, что сопровождается гибернацией (спячкой) участков работоспособного миокарда и в итоге усилением апоптоза (программируемой гибели кардиомиоцитов);
  • усиление застойных явлений и прогрессирования ХСН за счет стимуляции РААС.

В итоге – ремоделирование сердца (гипертрофия миокарда, дилатация и изменение геометрии полостей), гибель сократительного миокарда, тахикардия, аритмии, гипоксия миокарда и увеличение застойных явлений. Таков перечень патологических изменений, связанных с хронической гиперактивацией САС.

Исходя из этого, можно предполагать множественность положительных эффектов БАБ при их назначении больным с ХСН, так как именно эти лекарственные препараты способны прерывать патологическое влияние катехоламинов (прежде всего НА). Суммируя, можно остановиться на основных механизмах действия БАБ при ХСН.

  • Уменьшение ЧСС (тахикардии).
  • Антиаритмическое и антифириляторное действие, уменьшение электрической нестабильности миокарда.
  • Уменьшение гибели кардиомиоцитов (путем некроза и апоптоза).
  • Блокирование процессов ремоделирования сердца (уменьшение гипертрофии миокарда и сокращение полостей сердца).
  • Нормализация диастолической функции ЛЖ.
  • Восстановление жизнеспособности кардиомиоцитов и чувствительности b-рецепторов к внешним стимулам.
  • Уменьшение гипоксии миокарда.
  • Опосредованное уменьшение выраженности застойных явлений (через блокаду РААС).
  • При длительной терапии – увеличение СВ.

Если представить, что на одной чаше весов (обозначающую показания к применению БАБ при ХСН) – все те положительные свойства БАБ, которые описаны ранее, а на другой (обозначающую возможные противопоказания) – способность незначительно и кратковременно снижать СВ (что само по себе может быть выгодным), то очевидно, какая из них перевесит. Таким образом, имеется полное обоснование к применению БАБ в лечении больных с ХСН и нет никаких серьезных доводов против такого метода лечения. Уже при коротком курсе терапии снижение ЧСС, особенно заметное при исходной тахикардии, позволяет больным увеличивать диапазон своих физических возможностей. При длительном лечении ХСН БАБ имеют уникальный профиль гемодинамического действия, схожий с сердечными гликозидами: сочетание роста насосной функции сердца при снижении ЧСС. Причем отрицательный хронотропный эффект БАБ у больных с ХСН на фоне синусового ритма гораздо сильнее, чем у гликозидов, и несомненно более выражено их нейромодуляторное действие.

БАБ при ХСН: результаты клинических исследований

Как и для всех других лекарственных средств, с точки зрения медицины доказательств, лишь результаты длительных клинических исследований с оценкой влияния БАБ на прогноз больных могли позволить рассматривать эти препараты в качестве основного средства лечения ХСН.

Вообще, строго говоря, впервые способность БАБ метопролола продлевать жизнь больным с ДКМП и симптомами ХСН была отмечена в исследовании шведских кардиологов еще в 1979 г. (K. Swedberg и соавт.). Однако это были результаты ретроспективных наблюдений, проводившихся без специального контроля и с относительно малым числом пациентов. Поэтому для кардиологического сообщества они не стали основанием для пересмотра негативного (в то время) отношения к целесообразности применения БАБ в лечении ХСН.

80-е гг. ознаменовались серией классических исследований (Норвежское с тимололом, GMT с метопрололом, BHAT с пропранололом, Английское с соталолом), доказавших эффективность применения БАБ у больных, перенесших ОИМ. Особенно выраженное влияние БАБ оказывали на снижение частоты внезапной смерти. В дополнительных анализах в подгруппах пациентов, перенесших инфаркт миокарда и имевших симптомы ХСН, БАБ снижали риск смерти даже более сильно, чем у больных без декомпенсации. Однако это лишь приближало к мысли о том, что может быть не так и опасно назначать БАБ декомпенсированным больным.

Лишь в 90-е гг. были проведены несколько специальных длительных плацебо-контролируемых, правильно спланированных исследований, изучавших влияние БАБ на прогноз пациентов с ХСН. Непременным условием этих протоколов был тот факт, что во всех из них в качестве базовой терапии использовались ИАПФ, мочегонные и при необходимости сердечные гликозиды. Таким образом, при ХСН БАБ назначаются всегда «сверху» на ИАПФ.

Всего было проведено 6 исследований, в которых изучались три БАБ: два селективных b1-блокатора метопролол и бисопролол и новый неселективный БАБ со свойствами a-блокатора, антипролиферативного средства и антиоксиданта – карведилол. В этих протоколах было обследовано более 9000 пациентов. Для сравнения, когда ИАПФ были признаны основными средствами лечения ХСН, было окончено лишь четыре исследования, охвативших менее 3000 пациентов.

Основные результаты исследований с различными БАБ можно условно разделить на 3 этапа, как в хронологическом, так и в идеологическом плане.

I этап. До 1994 г. завершаются два относительно небольших протокола с кардиоселективными БАБ метопрололом (MDC, 383 больных) и бисопрололом (CIBIS, 641 больной).

Уже в первом из них была показана способность метопролола на 34 % снижать риск смерти или необходимость в пересадке сердца у пациентов с декомпенсированной ДКМП. Однако при резком уменьшении числа больных, подвергшихся пересадке сердца в связи с неуклонным прогрессированием декомпенсации, показатели общей смертности достоверно не менялись.

В исследовании CIBIS с бисопрололом было зафиксировано снижение риска смерти на 20 %, хотя изменения не достигли статистически значимой разницы с группой плацебо. Кроме того, достоверное улучшение было зарегистрировано только у больных с неишемической этиологией ХСН, т. е. тех, у которых не оказывал эффекта метопролол.

Результаты этих двух исследований хотя и были многообещающими, но недостаточно убедительными и, в определенной степени, конфликтными.

Поэтому в середине 90-х гг. появился новый препарат с комплексным механизмом действия, основу которого составляла неселективная блокада b-адренорецепторов, – карведилол.

II этап. Американская программа изучения карведилола при ХСН, состоявшая из четырех разных исследований и включившая в сумме более 1 000 больных, из которых почти 700 получали карведилол, показала удивительные результаты. Включение карведилола в комплексную терапию ХСН вместе с ИАПФ, мочегонными и гликозидами приводило к уменьшению риска смерти на 65 %(!) и риска госпитализаций в результате обострения ХСН на 27 %. Более строгий анализ выявил целый ряд недочетов – малое количество конечных точек (всего 53 смерти). Слишком короткое наблюдение (в среднем 6,5 мес). Разные критерии отбора пациентов в четыре протокола, составившие Американскую программу, разные дозы карведилола. Однако, несмотря на это, результаты впечатляли.

В 1997 г. было закончено Австралийско-Новозеландское исследование с карведилолом у 415 больных с умеренной ХСН на почве ИБС. Результаты вновь оказались положительными – достоверное снижение риска госпитализаций на 23 % и обострения течения ХСН плюс смертности на 26 % (достоверно). После объединения результатов обоих исследований в конце 1997 г. карведилол первым из БАБ был рекомендован в качестве основного средства лечения умеренной ХСН (до III ФК) в комплексе с ИАПФ и мочегонными.

В это время было высказано предположение, что неселективные БАБ должны быть более эффективными в лечении ХСН.

Понятие кардиоселективности на самом деле очень условно, так как все b-блокаторы в какой-то степени воздействуют на оба типа рецепторов. Самым избирательным из них является бисопролол, блокирующий b1-рецепторы более чем в 100 раз сильнее, чем b2 .

В норме у здоровых людей в миокарде существенно преобладают (80 – 85 %) b1-рецепторы, поэтому препараты, преимущественно влияющие на этот тип рецепторов, и получили условное название «кардиоселективных». За счет относительно слабого действия на b2-рецепторы в легких, периферических сосудах и других органах такие препараты оказывают меньше побочных реакций. Однако при ХСН ситуация существенно меняется, так как количество b1-рецепторов в миокарде декомпенсированных больных снижается, а b2 практически не изменяется. В итоге соотношение b1 : b2 становится 60:40, а при тяжелой ХСН и менее. Поэтому при ХСН слабое влияние БАБ на b2-рецепторы определяет не только и не столько малое количество побочных реакций, сколько меньшую выраженность клинических эффектов.

Кроме этого, у карведилола имеется много дополнительных преимуществ – вазодилатация, связанная в основном с блокадой a-рецепторов, антипролиферативные и антиоксидантные эффекты. Казалось, что уникальные свойства этого препарата определяют его особое место в лечении ХСН.

III этап. Однако результаты двух наиболее крупных исследований с кардиоселективными БАБ бисопрололом (CIBIS II, 2647 больных) и продленной формой метопролола (MERIT-HF, 3991 больной) доказали правомерность применения разных БАБ в комплексном лечении ХСН. Условно это был III этап исследований лечения ХСН БАБ.

Селективные БАБ достоверно снижали общую смертность (на 34 % бисопролол и на 35 % метопролол), внезапную (на 49 % бисопролол и на 41 % метопролол) и число обострений ХСН и госпитализаций. Исследования CIBIS II (в котором участвовали российские центры, включившие 30,2 % от общего числа пациентов) и MERIT-HF – наиболее крупные, правильно спланированные и дающие убедительные ответы на вопросы о возможности эффективного и безопасного применения различных БАБ в лечении ХСН.

Таким образом, с 1999 г. БАБ рекомендованы к использованию в качестве основных средств лечения ХСН, дополнительно к ИАПФ, мочегонным и при необходимости сердечным гликозидам.

Трудности терапии БАБ

Совершенно естественно, что, несмотря на абсолютные показания к применению БАБ в лечении ХСН, так как эти препараты улучшают прогноз больных с декомпенсацией, на пути практического воплощения этой тактики возникает ряд проблем.

Во-первых, ряд больных с ХСН имеют абсолютные противопоказания к лечению БАБ:

  • пациенты с бронхоспастическими заболеваниями;
  • больные с наличием атриовентрикулярной блокады не ниже II степени;
  • при непереносимости препаратов этой группы.

Во-вторых, по данным контролируемых исследований, до 15 % больных с ХСН не переносят лечение БАБ. К ним относятся прежде всего пациенты, имеющие:

  • брадикардию меньше 60 уд/мин;
  • гипотонию, при систолическом АД ниже 85 мм рт. ст;
  • выраженную декомпенсацию и без подобранной оптимальной дозы мочегонных препаратов.

В-третьих, БАБ не всегда приводят к симптоматическому улучшению больных с ХСН, а если улучшение ФК и происходит, то обычно не ранее, чем через несколько месяцев терапии. Примером служит исследование RESOLVD, в котором в качестве одного из компонентов комплексной терапии 426 больных с ХСН, наряду с ИАПФ эналаприлом и АРА II кандесартаном, использовался метопролол (медленно высвобождающаяся форма) в дозах до 200 мг/сут. В итоге было достигнуто снижение риска смерти на 54 %, но при этом достоверно увеличилось число госпитализаций из-за обострения ХСН. В Австралийско-Новозеландском исследовании с карведилолом, несмотря на 26 % снижение риска смерти и госпитализаций, авторы сообщили о большем числе случаев обострения ХСН (увеличение риска на 12 %, недостоверно) при применении БАБ.

Поэтому врачу необходимы уверенность в правильности сделанного выбора и упорство в сохранении терапии БАБ больным с ХСН. Необходимо помнить, что даже при отсутствии клинического улучшения длительное лечение БАБ уменьшает риск обострения декомпенсации и продлевает жизнь пациентов с ХСН.

В-четвертых, начало лечения БАБ может сопровождаться развитием побочных реакций, осложняющих дальнейшее лечение. Наиболее типичны и опасны 3 осложнения при лечении БАБ:

  • гипотония;
  • обострение ХСН, требующее усиления мочегонной терапии;
  • брадикардия и развитие атриовентрикулярных блокад.

Если первые два осложнения встречаются, как правило, в первые дни лечения, при применении начальных дозировок БАБ, то развитие атриовентрикулярной блокады может происходить и в отдаленном периоде терапии, после увеличения дозы БАБ.

Выбор препарата

Первый практический вопрос, возникающий сразу – какой БАБ предпочесть для лечения ХСН? Однозначного ответа на этот вопрос нет. По крайней мере, эффект трех препаратов – карведилола, бисопролола и метопролола (форма с медленным высвобождением препарата) – подтвержден в клинических исследованиях.

Преимуществами селективных БАБ является их безопасность и меньший риск развития внесердечных (например, легочных) осложнений. Так, курящему пациенту или больному с сопутствующим нарушением углеводного обмена, проявлениями облитерирующего атеросклероза нижних конечностей наиболее оправдано назначить бисопролол, который максимально избирательно блокирует b1-рецепторы.

Метопролол, наиболее известный и изученный из всех БАБ, применяющихся в лечении ХСН, обладает (как и бисопролол) высокой липофильностью и хорошо проникает в органы и ткани организма, что определяет его длительный эффект на процессы ремоделирования сердца. К сожалению, этих преимуществ лишен атенолол, эффективность которого в лечении ХСН не подтверждена. С другой стороны, положительные свойства метопролола доказаны лишь для формы с медленным высвобождением, а результаты применения короткодействующего метопролола не однозначны.

Карведилол в глазах многих кардиологов имеет преимущества перед другими БАБ благодаря целому комплексу дополнительных свойств. Основное из них – это блокада a-рецепторов, сопровождающаяся системной вазодилатацией. Во-первых, при ХСН это выгодно с гемодинамической точки зрения (снижение посленагрузки и облегчение опорожнения ЛЖ). Во-вторых, позволяет рекомендовать карведилол в трудных клинических ситуациях, например, при облитерирующем атеросклерозе нижних конечностей, высокой артериальной гипертонии. Кроме того, антипролиферативное и антиоксидантное действие карведилола может обусловливать его мощное воздействие на ремоделирование ЛЖ и восстановление пропульсивной способности сердца.

С другой стороны, за счет все той же вазодилатации карведилол максимально опасен в плане снижения АД, поэтому его трудно рекомендовать пациентам с ХСН и гипотонией. Препарат исследован у меньшего количества пациентов, чем бисопролол или метопролол, при более коротких сроках наблюдения, неясен его эффект у больных с IV ФК ХСН. Поэтому, до того как будут закончены специальные сравнительные исследования карведилола и селективных БАБ, однозначно рекомендовать какой-то один препарат для лечения ХСН невозможно. В США большее предпочтение отдается карведилолу, в Европе – бисопрололу и метопрололу.

В особых случаях, при наличии опасных желудочковых нарушений ритма сердца, может быть использован и неселективный БАБ соталол, обладающий одновременно свойствами антиаритмика III класса. Препарат хорошо зарекомендовал себя при лечении пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Однако необходимо помнить, что, как любой активный антиаритмик III класса, соталол обладает проаритмическими свойствами и может провоцировать развитие желудочковой тахикардии с меняющейся проводимостью (до 4 % больных).

Тактика лечения.

Необходимо помнить, что БАБ – лишь часть комплексной терапии ХСН. Требования сегодняшнего дня рекомендуют назначение этой группы препаратов только дополнительно к ИАПФ и мочегонным. Однако, учитывая возможные сложности и побочные реакции терапии, о которых говорилось в предыдущем разделе, необходимо придерживаться строгих правил, позволяющих минимизировать риск осложнений.

Во-первых, необходимо оптимально подготовить больного к началу лечения БАБ:

  • пациент должен находиться на стабильной дозе ИАПФ, не вызывающей снижения систолического АД ниже 85 мм рт. ст;
  • до назначения БАБ необходимо провести активную диуретическую терапию и достичь относительной стабильности состояния;
  • необходимо критически пересмотреть терапию и по возможности отменить все дополнительные препараты, снижающие АД, прежде всего вазодилататоры (нитраты);
  • при гипотонии возможно включение в комплекс терапии стероидных гормонов.

Во-вторых, необходимо крайне аккуратно начинать лечение БАБ:

  • стартовая доза препаратов должна быть очень низкой – 1/8 средней терапевтической – 3,125 мг – для карведилола; 1,25 мг – для бисопролола; 12,5 мг – для метопролола; 20 мг – для соталола. В Швеции даже практиковалось применение 5 мг метопролола для начала терапии ХСН. Здесь уместен принцип – чем меньше, тем лучше;
  • в первые дни лечения целесообразно назначать БАБ не в одно и то же время с ИАПФ и мочегонными (с перерывом 2–3 ч), что уменьшает риск снижения АД. В этот же период при снижении АД можно попробовать дополнительное применение кардиамина;
  • в первые дни лечения необходим тщательный контроль величины диуреза и динамики массы тела больного. При необходимости можно откоррегировать дозу мочегонных;
  • увеличение дозировок БАБ должно производиться очень медленно, гораздо медленнее, чем ИАПФ. Принцип – удвоение дозировок не ранее чем 1 раз в 2 нед при полностью стабильном состоянии больного, отсутствии угрожающей гипотонии и брадикардии. Такая тактика позволяет постепенно и с минимальным риском осложнений увеличить дозу БАБ до оптимальной. К примеру, в исследовании CIBIS II период титрования составлял 6 мес, что позволило увеличить дозу препарата с 1,25 мг до 10 мг/сут при минимуме побочных реакций;
  • «целевые» дозы для карведилола – 25 мг дважды в сутки, бисопролола – 10 мг/сут, можно 5 мг дважды в сутки, для метопролола медленного высвобождения – до 200 мг однократно в сутки; для соталола до 160 мг дважды в сутки.

Соблюдение указанных принципов и приемов вкупе с тщательным наблюдением за больными в первые 2–4 нед лечения, как правило, позволяет безопасно назначать БАБ большинству пациентов с ХСН.

Заключение по БАБ

В конце 90-х гг. БАБ стали основными средствами лечения ХСН. В течение многих лет главным препятствием на пути их применения в лечении декомпенсации оставалось наличие отрицательного инотропного действия. Однако результаты многочисленных исследований доказали, что при длительном применении БАБ не только не снижают, но и повышают ФВ ЛЖ. А такие их положительные свойства, как снижение ЧСС, уменьшение аритмий, «защита» кардиомиоцитов, уменьшение энергетических затрат сердечной мышцы, улучшение диастолического наполнения ЛЖ определили их высокую эффективность в лечении ХСН. Доказано, что, по крайней мере, три БАБ способны продлевать жизнь больным с ХСН. Первым был некардиоселективный БАБ с дополнительным a-блокирующим, вазодилатирующим, антиоксидантным и антипролиферативным действием карведилол. За ним последовали кардиоселективные препараты бисопролол и метопролол.

Основные принципы лечения БАБ больных с ХСН:

  • препараты применяются только «сверху» (дополнительно) к ИАПФ;
  • начало терапии с 1/8 средней терапевтической дозы (для карведилола – 3,125 мг, бисопролола – 1,25 мг, меторолола – 12,5 мг);
  • медленное повышение дозировок (удвоение доз не чаще, чем через 2 нед);
  • опасность гипотонии требует особого контроля в первые 2 нед лечения;
  • в эти же сроки (первые 2 нед терапии) возможны задержка жидкости и прогрессирование симптомов ХСН, что может потребовать коррекции доз мочегонных;
  • при длительном лечении достигаются оптимальные суточные дозы БАБ (для карведилола 25 мг дважды в день, для бисопролола до 10 мг/сут и для метопролола до 150 мг/сут);
  • в остальном необходимо опасаться обычных побочных реакций, свойственных этой группе препаратов.

Полное оглавление
раздела для врачей
 


Сайт медицины критических состояний
www.critical.ru