Фармакологические аспекты

Механизм действия местных анестетиков

Проведение импульсов вдоль нервных волокон происходит за счет изменения электрического градиента через мембрану нервной клетки. В свою очередь это изменение обусловлено движением ионов, в частности, натрия и калия через мембрану (Рис.3.1).

Рис.3.1а. Состояние покоя. Нервное волокно полностью поляризовано избытком ионов Na (зеленые) с наружной стороны и ионов К (синие) с внутренней стороны мембраны.	Рис.3.1 b.Деполяризация происходит из-за движения ионов Na внутрь клетки.

Рис.3.1с. Реполяризация происходит из-за движения ионов К наружу из клетки	Рис.3.1d. Нервное волокно полностью поляризовано. Натрий-калиевый насос возвращает ионы на исходные позиции.

Адекватный стимул, который снижает остаточный мембранный потенциал примерно с –90 мВ приблизительно до –60 мВ (пороговый уровень потенциала), вызывает спонтанную быструю фазу деполяризации (потенциал действия). Деполяризация в одном сегменте немиелинизированного нерва распространяется на смежные сегменты из-за разницы в электрическом потенциале между деполяризированными и поляризированными областями (Рис.3.2). В этом случае потенциал действия, сгенерированный стимулом, приложенным на одном конце нервного волокна, проходит вдоль всей его длины. В миелинизированных нервах импульс перескакивает из одного узелка Ранвьера в следующий, смежный узлок (скачкообразное проведение). Реполяризация возвращает потенциал мембраны нерва к исходному уровню покоя.

a
b
	Рис.3.2 а и b. Распространение нервного импульса вдоль миелинизированных и немиелинизированных волокон. а. В миелинизированных нервных волокнах импульс перескакивает от одного узелка Ранвье к следующиему. b. В немиелинизированных нервных волокнах импульс проходит вдоль всей длины волокна.

Деполяризация происходит за счет движения ионов натрия внутрь из внеклеточного во внутриклеточное пространство через специальные натриевые каналы в мембране (Рис.3.1 b ). Поток ионов калия из нервной клетки наружу обуславливает реполяризацию (Рис.3.1с). При завершении потенциала действия ионное равновесие вновь устанавливается путем активации мембранного натрий-калиевого насоса (Рис.3.1 d ). Агенты местных анестетиков предотвращают деполяризацию мембраны нервной клетки, блокируя поток ионов натрия. Непосредственные измерения натриевой и калиевой проводимости в гигантских аксонах кальмара показали, что обычные (традиционные) местные анестетики в первую очередь блокируют натриевые потоки, оказывая малое влияние при этом на потоки калия.

Участок действия местноанестезирующих агентов включает натриевый канал мембраны нерва (Рис.3.3).

Рис.3.3. Диаграмма структуры мембраны нервной клетки, которая состоит из липидного бислоя и молекул белка, которые содержат натриевые каналы. 1.Липидный бислой 2.Молекула белка 3.Натриевый канал

Местные анестетики, такие как лидокаин, очевидно, проникают внутрь липопротеинового матрикса мембраны с тем, чтобы достичь аксоплазмы, а затем входят в натриевый канал, где они, вероятно, взаимодействуют со специфическими рецепторами (Рис.3.4).

Рис.3.4. Прохождение молекул местного анестетика через мембрану нервной клетки и вхождение в натриевый канал со стороны аксоплазматической поверхности.

Исследования частотно-зависимой блокады проводимости приводят к заключению, что внутренняя часть натриевого канала является связывающим участком для местных анестетиков. Например, величина подавления потенциала действия с помощью таких агентов, как лидокаин, непосредственно связана с частотой нервной стимуляции (Рис.3.5).

	Рис.3.5. Взаимосвязь между снижением амплитуды потенциала действия и частотой стимуляции нерва в присутствии лидокаина. Более высокая частота стимуляции обусловливает большую степень блокады.

Этот феномен связан со временем, в течение которого натриевые каналы находятся в открытом состоянии. Натриевый канал может находиться в одном из трех состояний: закрытом, открытом и инактивированном (Рис.3.6).

Рис.3.6. Различные состояния натриевого канала. 1.Закрытый. 2.Открытый. 3.Инактивированный.

В покое канал закрыт, так что ни ионы натрия, ни молекулы препарата не могут проникнуть в него. Стимуляция нерва открывает канал, позволяя ионам натрия пройти внутрь. С завершением фазы деполяризации прежде, чем вернуться в закрытое состояние покоя, канал проходит фазу инактивации. По мере возрастания частоты стимуляции, натриевые каналы остаются в открытом состоянии в течение более длительных периодов. Следовательно, при более высокой частоте стимуляции агент местного анестетика, который диффундировал через мембрану в аксоплазму, имеет лучшую возможность проникнуть внутрь натриевого канала.

Диффузия местного анестетика через нервную оболочку и мембрану к своему участку действия является важным аспектом блокады нерва и связана со степенью ионизации различных препаратов. В растворах местноанестезирующие агенты существуют как незаряженные молекулы и положительно заряженные катионы. Относительная пропорция незаряженных оснований к заряженным катионам зависит от pKa конкретного местного анестетика и pH раствора и определяется уравнением Хендерсона-Хассельбаха, а именно:

pH = pKa + log ([основание][катион])

Поскольку pKa постоянен, соотношение фракции свободных оснований и фракции заряженных катионов зависит от pH раствора местного анестетика. По мере снижения рН раствора равновесие сдвигается в сторону заряженных катионных форм, и из свободных оснований производится больше катионов. Наоборот, при увеличении рН равновесие сдвигается в сторону форм свободных оснований. Незаряженные основания и заряженная катионная форма местного анестетика одинаково важны в процессе проведения блокады (Рис.3.7).

Рис.3.7. Диффузия агентов местных анестетиков через нервную оболочку и мембрану к рецепторным участкам в натриевом канале. Только незаряженная форма (LA) может пройти сквозь липидную мембрану. Когда она достигает аксоплазмы, происходит ионизация и заряженная катионнная форма (LAH +) соприкасается с рецептором.

Основание, но не катионная форма, легко диффундирует через нервную оболочку и мембрану в аксоплазму. В аксоплазме устанавливается новое равновесие между основаниями и катионами, и заряженные катионы связываются на рецепторном участке в натриевом канале, ингибируя натриевую проводимость. Хотя катионы играют огромную роль в блокаде проводимости, свободные основания могут также вносить свой вклад, обусловливая расширение мембраны нервной клетки, физически изменяя натриевый канал путем обструкции натриевых пор и, таким образом, также блокируя натриевую проводимость.

Итак, последовательность событий, приводящая к блокаде проводимости периферических нервов агентами местных анестетиков, следующая:

1. Диффузия форм оснований через оболочку и мембрану нервной клетки в аксоплазму.
2. Восстановление равновесия между основаниями и катионами в аксоплазме.
3. Проникновение катионов в натриевый канал и соприкосновение с рецепторным участком.
4. Блокада натриевого канала.
5. Ингибирование натриевой проводимости
6. Снижение скорости и степени фазы деполяризации потенциала действия.
7. Невозможность достичь порогового потенциала.
8. Недостаточное развитие распространения потенциала действия.
9. Блокада проводимости.

Фармакологическая основа местных анестетиков

Химические смеси, которые обладают активностью местных анестетиков, обычно содержат ароматические группы, присоединенной к аминной группе промежуточной цепи. Клинически важные местные анестетики разделяются на две различные химические группы (Табл.3.1): сложные эфиры (амино-эфиры) и сложные амиды (амино-амиды). Сложные эфиры – это местные анестетики с эфирной связью между ароматической частью и промежуточной цепью (прокаин, хлоропрокаин и тетракаин). Амино-амиды – это местные анестетики с амидной связью между ароматическим концом и промежуточной цепью (лидокаин, мепивакаин, прилокаин, бупивакаин и этидокаин).

Структуры эфира и амида различаются:

1. Способом, которым они метаболизируются
2. Их химической стабильностью в растворах
3. Их потенциальной возможностью вызывать аллергические реакции

Агенты эфира гидролизуются в плазме псевдохолинэстеразой, тогда как смеси амидов подвергаются энзиматической деградации печени. Сложные эфиры являются чем-то нестабильным соединением в растворах, тогда как амиды чрезвычайно стабильны. Пара-амидобензойная кислота является метаболитом, образованным путем гидролиза эфироподобных смесей, и именно эта субстанция является причиной аллергических реакций у многих пациентов. Амидные препараты не метаболизируются до пара-амидобензойной кислоты и аллергия к этим препаратам встречается чрезвычайно редко.

Анестетический профиль местного анестетика связан с:

1. Жирорастворимсостью
2. Связыванием протеинов
3. рКа
4. Присущей сосудорасширяющей активностью.

Жирорастворимость

Жирорастворимость является важной характеристикой, определяющей обезболивающую эффективность препарата. Жирорастворимость прокаина, определенная измерением коэффициента распределения октанол/буффер, равна 81, и этот препарат является наименее эффективным в подавлении проводимости на изолированном нерве.

С другой стороны коэффициенты распределения бупивакаина, тетракаина и этидокаина очень высоки и варьируют от 2565 до 4900. Следовательно, эти агенты являются чрезвычайно жирорастворимыми и обеспечивают блокаду проводимости на изолированных нервах при очень низких концентрациях. Взаимосвязь жирорасворимости с эффективностью анестетика, присущей конкретному препарату, объясняется липопротеновым составом мембраны нервной клетки (Рис.3.3, 3.4 и 3.7). Приблизительно на 90% аксолемма состоит из жира. Следовательно, местноанестезирующие агенты, которые высоко жирорастворимы, легче проникают через клеточную мембрану нерва и имеют большую эффективность.

Связывание протеинов

Протеин-связывающая характеристика местноанестезирующих агентов в первую очередь влияет на продолжительность их действия. Агенты с коротким периодом действия, такие как прокаин, плохо связывают протеины. Наоборот, тетракаин, бупивакаин и этидокаин «жадно» связываются с протеинамии обеспечивают самую длительную продолжительность анестезии. Взаимосвязь между связыванием протеинов и продолжительностью действия также согласуется со структурой мембраны нервной клетки (Рис.3.3, 3.4 и 3.7). Протеины составляют примерно 10% мембраны нерва. Следовательно, агенты, которые проникают сквозь аксолемму и более жестко присоединяются к протеинам мембраны, имеют пролонгированную продолжительность анестетического действия.

рКа

рКа химической смеси является рН, при котором концентрация ионизированных и неионизированных форм одинакова (vide supra). Поскольку именно незаряженные основания диффундируют через оболочку нерва, время наступления анестезии связано с количеством препарата, находящегося в форме основания. Процент местного анестетика в форме основания при введении его в ткань, чье рН составляет 7.4, обратно пропорционален рКа данного агента. Например, лидокаин с рКа, равным 7.78, в ткани с рН, равным 7.4, ионизирован на 65% и неионизирован на 35%. С другой стороны тетракаин с рКа, равным 8.4, в ткани с рН, равным 7.4, ионизирован на 95%, а его неионизированная форма составляет только 5%. Исследования на изоливанных нервных клетках подтверждают, что препараты местных анестетиков, такие как лидокаин, чье рКа ближе к тканевому рН, обеспечивают более быстрое наступление блока, чем агенты с высокими рКа, такие как тетракаин (Рис. 3.8).

Рис.3.8.Отношение рКа к проценту оснований (рН = 7.4) и времени для 50% блокады проводимости на изолированном нерве. A. Лидокаин, прилокаин, этидокаин, мепивакаин B. Бупивакаин C. Тетракаин D. Прокаин

Выраженная сосудорасширяющая активность

Выраженная сосудорасширяющая активность агентов местных анестетиков также влияет на эффективность и продолжительность действия in vivo , особенно на участках, отличных от субарахноидального пространства. Степень и продолжительность блока связана с количеством препарата местного анестетика, который диффундирует на рецепторы участка мембраны нерва. После инъекции часть препарата проникает в нервную клетку, а часть попадает в сосудистое русло (Рис. 3.9).

Рис.3.9. Вслед за инъекцией часть препарата адсорбируется в сосудистое ложе. Остаток диффундирует в нервные волокна и жировую ткань.

Количество абсорбированного сосудами препарата соответствует величине кровотока через область, в которую вводится препарат. За исключением кокаина, препараты местных анестетиков вызывают расширение сосудов. Однако степень вазодилатации, обусловленной разными агентами, различна. В исследованиях in vitro было показано, что обезболивающая эффективность, присущая лидокаину, значительно выше, чем у мепивакаина, тогда как продолжительность действия их одинакова. Однако in vivo мепивакаин является таким же по эффективности, но обеспечивает более длительную продолжительность анестезии, чем лидокаин. Эти различия между результатами, полученными in vivo и in vitro , обусловлены большей сосудорасширяющей активностью лидокаина, который в исследованиях in vivo больше абсорбируется сосудами, и поэтому меньше лидокаина остается доступным для блокады нервов.

В субарахноидальном пространстве сосудорасширяющая активность оказывает намного меньшее влияние, чем на других участках инъекции.

Итак, химические изменения в пределах гомологичной группы агентов местных анестетиков вызывают количественные изменения физико-химических свойств, таких как жирорастворимость и связывание с протеинами, что влияет на анестетические свойства препаратов (Табл.3.1). Например, в ряду эфиров добавление бутиловой группы к ароматическому концу молекулы прокаина приводит к образованию тетракаина, агента, обладающего более выраженной жирорастворимостью и связыванием с протеинами, что обеспечивает большую анестетическую эффективность и более длительную продолжительность действия. В ряде амидов подстановка бутиловой группы вместо метиловой на аминном конце мепивакаина трансформирует этот агент в бупивакаин. Точно так же, постановка пропиловой группы вместо этиловой на аминном конце лидокаина и добавление этиловой группы к альфа-углеваду промежуточной цепи дает этидокаин. Бупивакаин и этидокаин лучше растворяются в жирах, лучше связываются с белками и, следовательно, имеют большую эффективность и более длительную продолжительность действия, чем мепивакаин и лидокаин.

На основании различия в анестетической эффективности и продолжительности действия можно классифицировать смеси местных анестетиков на три категории:

Группа I . Агенты с низкой анестетической эффективностью и короткой продолжительностью действия (прокаин и хлоропрокаин).

Группа II . Агенты со средней анестетической эффективностью и продолжительностью действия (лидокаин, мепивакаин и прилокаин)

Группа III . Агенты с высокой анестетической эффективностью и длительной продолжительностью действия (тетракаин, бупивакаин и этидокаин).

Большинство агентов используются для спинальной анестезии и обсуждаются на стр.84.

Механизм спинальной анестезии

Нервные волокна классифицируются на основе размера и степени миелинизации, которая в свою очередь определяет скорость проводимости (Рис.3.10). Считалось, что существует прямая зависимость между размером волокна и чувствительностью к местным анестетикам. Классические исследования Gasser и Erlander в 1929 привели к предположению, что небольшие немиелинизированные волокна блокируются низкими концентрациями прокаина, тогда как для блокирования огромных миелинизированных волокон требуются высокие концентрации.

Диаметр (mм)	Тип	Межузловое расстояние (мм)	Скорость передачи (м/с)
Рис.3.10. Описание различий в величине и скорости проводимости различных типов нервов.

Недавние исследования на изолированных нервах показали, что эта классическая концепция может быть неправильной. Эти исследования показали, что большие миелинизированные волокна более чувствительны к местной анестетической блокаде, чем немиелинизированные волокна меньшего размера (Рис.3.11). Однако in vivo диффузия местных анестетиков и взаимодействие с рецепторами мембраны совместно определяют видимую чувствительность различных нервных волокон к блокаде местным анестетиком.

		Концентрация местного анестетика для блока передачи (ммоль/л)
		Лидокаин	Тетракаин	Бупивакаин	Этидокаин
А-волокна		0,724	0,028	0,201	0,201
В-волокна		0,335	0,013	0,134	0,084
С-волокна		0,085	0,009	0,048	0,042
Рис.3.11. Чувствительность волокон А, В и С к различным местным анестетикам in vitro.

Местные анестетики, введенные интратекально, связываются с большим пространством в корешках спинальных нервов и периферией спинного мозга, т.е. там, где локализованы волокна небольшого диаметра (Рис.3.12). В результате начало потери чувствительности наблюдается быстрее, чем наступление моторной блокады. В конце концов, значительная доля препарата достигает больших миелинизированных волокон, обуславливая моторный блок.

Рис.3.12. Поперечное сечение на уровне Т9, показывающее концентрацию лидокаина в каждой структуре после спинального введения препарата в люмбарном промежутке. 1. Периферия спинного мозга 2. СМЖ 3. Внутри спинного мозга 4. Спинномозговые корешки Дорсальный корешок ганглия

Количество местного анестетика, используемого для спинальной анестезии, является передозировкой по отношению к минимальной концентрации, необходимой для блокирования нервных волокон различных типов, и это является причиной относительно быстрого наступления сенсорного, симпатического и моторного блока во время клинической спинальной анестезии. В общем, краниальный уровень симпатической блокады находится на 2-3 сегмента выше, чем уровень сенсорной блокады, которая в свою очередь выше, чем уровень моторного блока (Рис.3.13).

Рис.3.13. Дифференциальный нервный блок при спинальной анестезии. 1.Симпатический блок до Т5 2. Сенсорный блок до Т9 3. Моторный блок до Т10

Это различие уровней нервной блокады может быть связано с несколькими факторами.

1. Концентрация анестетика в СМЖ снижается по мере увеличения расстояния от участка инъекции в краниальном направлении.

2. В миелинизированных нервных волокнах, по меньшей мере, три последовательных узелка Ранвьера должны быть полностью блокированы, чтобы предотвратить проводимость.

3. Сниженная ( decremental ) блокада проводимости наблюдается в том случае, когда более, чем на трех узелках концентрация местного анестетика является ниже минимальной блокирующей концентрации .

Небольшие В-волокна в преганглионарных симпатических нервах захватывают короткие межузловые дистанции (Рис.3.10) и являются наиболее чувствительными (восприимчивыми) к блокаде проводимости, особенно на верхних спинальных уровнях, где концентрации местного анестетика в СМЖ низки. Большие по размерам волокна А-дельта ноцицепторов имеют более длинное межузловое расстояние и требуют для блокады более высокой концентрации местного анестетика. Еще большие моторные А-альфа волокна имеют наибольшее межузловое расстояние и блокируются только тогда, когда концентрация местного анестетика достаточна для ингибирования трех последовательных узлов.

Агенты для спинальной анестезии

В то время как все местноанестезирующие агенты могут применяться для спинальной анестезии, только определенные агенты разработаны специально для субарахноидального введения (Табл.3.2).

Табл.3.2. Агенты спинальных анестетиков

Прокаин и тетракаин являются единственными препаратами аминоэфиров, используемыми для спинальной анестезии. Прокаин готовится в виде 10% раствора, тогда как тетеракаин доступен в 1%-м растворе или легко растворимых ( niphanoid ) кристаллах. Лидокаин, мепикаин, бупивакаин и синкокаин (дибукаин) являются агентами амидной группы, используемыми для спинальной анестезии. Лидокаин готовится в виде 1.5% или 5% гипербарического раствора. Мепикаин доступен как 4% гипербарический раствор. Бупивакаин доступен в концентрациях 0.5% или 0.75% как изобарического, так и гипербырического раствора. Синкокан специально производится как гипербарический, изобарический и гипобарический спинальный анестетический агент. Хотя этот препарат больше не разрешен в Соединенных Штатах, он по-прежнему используется в других частях мира.

Свойства различных местноанестезирующих агентов, которые клинически важны, включают эффективность, скорость наступления блока и продолжительность анестетического действия. Как указывалось выше, клинический профиль конкретного агента определяется его физико-химическими характеристиками (жирорастворимость, связывание протеинов и рКа).

Анестетическая эффективность

Среди амидных агентов лидокаин и мепивакаин наименее эффективны, тогда как бупивакаин наиболее эффективен. Как указывалось ранее, ни прилокаин, ни этидокаин не применяются для спинальной анестезии. В ряду эфиров тетракаин намного эффективнее, чем прокаин. Хлоропрокаин не используется для спинальной анестезии.

Время наступления блока

Лидокаин и мепивакаин обеспечивают наиболее быстрое наступление блока спинальной анестезии. Бупивакаин является средним по этой характеристике, тогда как прокаин и тетеракаин демонстрируют самые длительные задержки в наступлении блока после интратекальной инъекции. Субарахноидальный блок наступает более быстро, чем другие формы регионарной анестезии. Это происходит из-за того, что в пределах субарахноидального пространства спинальные нервы разделяются на небольшие корешки, которые, как и спинной мозг, покрыты только тонким слоем мягкой мозговой оболочки. Таким образом, в пределах субарахноидального пространства большинство диффузионных барьеров для агентов местных анестетиков виртуально отсутствует. Следовательно, прокаин и тетракаин, которые редко используются для большинства других блокад нервной проводимости из-за длительного времени наступления блока, обеспечивают полную спинальную анестезию в течение десяти минут. По этой причине они приемлемы для интратекального использования.

Продолжительность действия

Прокаин является наиболее короткодействующим местноанестезирующим агентом для интратекального введения; лидокаин и мепивакаин имеют среднюю продолжительность действия, тогда как бупивакаин, синкокаин и тетракаин обеспечивают пролонгированную спинальную анестезию. Продолжительность спинальной анестезии составляет приблизительно 30-60 мин. для прокаина, 45-60 мин. для лидокаина и мепивакаина и 1.5-4.0 час. для бупивакаина, синкокаина и тетракаина (Табл.3.2 и Рис.3.14). Продолжительность зависит от дозировки.

Рис.3.14. Распространение и продолжительность спинальной анестезии, проводимой лидокаином, тетракаином и бупивакаином.

Дифференцированная блокада чувствительности/моторики

Другим важным клиническим аспектом является способность местноанестезирующих агентов вызывать дифференциальную блокаду чувствительных и моторных волокон.

Виртуально невозможно добиться спинальной анестезии, достаточной для проведения хирургического вмешательства, не ухудшив при этом моторную функцию. Однако в случае диагностирования определенных синдромов хронической боли применяется интратекальное введение различных концентраций прокаина, чтобы получить дифференциальную блокаду чувствительных, симпатических и моторных волокон. Тогда как бупивакаин показывает относительную специфичность в отношении сенсорных волокон при использовании его для эпидуральной блокады, не представляется возможным разделить чувствительную и моторную блокаду при введении его субарахноидально. Несмотря на это, при введении интратекально бупивакаин обусловливает более короткую продолжительность моторного блока, чем тетракаин (Рис.3.15).

Рис.3.15. Продолжительность моторной блокады после интратекального введения бупивакаина и тетракаина.

Факторы, влияющие на качество спинальной анестезии

Факторы, которые влияют на распространение и качество спинальной анестезии включают:

1. Препарат местного анестетика.
2. Дозировку местного анестетика.
3. Добавление вазоконстрикторов к раствору.
4. Баричность раствора.
5. Добавление опиоидов к местному анестетику.

Местноанестезирующие агенты

Различные агенты могут быть классифицированы следующим образом:

1. Агенты низкой анестетической эффективности и короткой продолжительности действия, напр. прокаин.
2. Агенты средней анестетической эффективности и продолжительности действия, напр. лидокаин и мепивакаин.
3. Агенты высокой анестетической эффективности и пролонгированного действия, напр. тетракаин, синкокаин и бупивакаин.

Дозировка местноанестезирующих агентов

Масса препарата, вводимого в субарахноидальное пространство, будет влиять на время наступления блока, глубину, продолжительность и распространение анестезии. По мере увеличения дозы местного анестетика частота удовлетворительной анестезии и продолжительности будет возрастать, в то время как время наступления анестезии будет уменьшаться. Однако не существует линейной зависимости между дозой местного анестетика и распространением или продолжительностью анестезии. Например, увеличение дозы бупивакаина с 10 до 15 мг дает приращение краниального распространения приблизительно на четыре дерматома и продлевает продолжительность примерно на 60 мин (Рис.3.16).

Рис.3.16. Сегментарное распространение спинальной анестезии при различных дозах бупивакаина.

Однако дальнейшее увеличение дозы до 20 мг не увеличивает значимо ни краниальное распространение, ни продолжительность анестезии. Дозировка местного анестетика является произведением объема и концентрации. Не наблюдается никакого различия в глубине, распространении или продолжительности анестезии в зависимости от варьирования объемов и концентраций бупивакаина, если дозировка остается постоянной. Например, при инъекции 15 мг бупивакаина спинальный анестетический профиль остается неизменными независимо от того, вводится ли эта доза в 3 мл 0,5% раствора или 2 мл 0.75% раствора.

Добавление вазоконстрикторов к растворам местных анестетиков

Вазоконстрикторы, эпинефрин и фенилэфрин, часто добавляются к растворам местных анестетиков для пролонгирования действия спинальной анестезии (Рис.3.17). Согласно сообщениям, эти препараты пролонгируют продолжительность спинальной анестезии, проводимой тетракаином, на величину от 8% до 100%.

Рис. 3.17. Влияние вазоконстрикторов на продолжительность спинальной анестезии, проводимой тетракаином.

Результаты исследований эффекта эпинефрина на уровень местного анестетика в крови являются противоречивыми. Некоторые исследования показывают снижение уровня анестетика в крови, когда эпинефрин добавляется к лидокаину, введенному интратекально, в то время как другие не находят разницы. Пролонгирование спинальной анестезии эпинефрином может происходить из-за прямого ноцицептивного эффекта на спинной мозг. В связи с этим клонидин, антагонист альфа-адренергического рецептора, обеспечивает анальгезию, следующую после субарахноидального введения.

Дозы вазоконстрикторных агентов, рекомендованные для пролонгированной спинальной анестезии, составляют от 0.2 до 0.3 мг эпинефрина и от 2 до 5 мг фенилэфрина. Однако не отмечено точной (четкой) взаимосвязи между дозой вазоконстрикторов и пролонгированием анестезии и по-прежнему остается спорным вопрос, касающийся величины пролонгирования, которую можно ожидать. Рассматривая вариабельность величины пролонгирования этими агентами, мало данных имеется и для предположения, что один агент имеет какие-либо преимущества перед другим.

Способность сосудосуживающих агентов пролонгировать спинальную анестезию может варьировать в зависимости от используемого местноанестезирующего агента. Например, как эпинефрин, так и фенилэфрин значительно увеличивают продолжительность действия тетракаина на всех дерматомальных уровнях. С другой стороны , ни эпинефрин, ни фенилэфрин не пролонгируют двух- или четырехсегментную сенсорную регрессию при спинальной анестезии, проведенной лидокаином или бупивакаином (Рис. 3.18). Однако, продолжительность анестезии в нижней торакальной, люмбарной и сакральной областях увеличивается с помощью вазоконстрикторов, добавленных к растворам лидокаина и бупивакаина. Следовательно, продолжительность спинальной анестезии для хирургического вмешательства на нижней части тела может быть увеличена путем добавления вазоконстрикторов к тетракаину, бупивакаину и лидокаину.

Рис.3.18. Влияние эпинефрина на спинальную анестезию, проводимую лидокаином. Заметьие отсутствие ответа на изменение дозы.

Однако при операциях на абдоминальной области добавление вазоконстрикторов к лидокаину и бупивакаину, возможно, не продлит их действие до той же границы распространения блока, что и при тетракакине. Различный эффект добавления вазоконстрикторов к тетракаину, лидокаину и бупивакаину может происходить из-за изменений кровотока спинного мозга и твердой мозговой оболочки (Риc. 3.19). Тетракаин заметно увеличивает кровоток спинного мозга и твердой мозговой оболочки, и это увеличение ингибируется добавлением эпинефрина. С другой стороны бупивакаин снижает кровоток спинного мозга и твердой мозговой оболочки, и добавление эпинефрина лишь слегка изменяет эту ситуацию. Лидокаин имеет среднюю степень выраженности этого эффекта.

Рис.3.19. Влияние эпинефрина на спинномозговой кровоток и кровоток в твердой мозговой оболочке во время спинальной анестезии лидокаином, бупивакаином и тетракаином (Приведено с разрешения Kozody et al.)

Баричность растворов местных анестетиков

Местные анестетики, используемые для спинальной анестезии характеризуются в соответствии с баричностью( гипобарические, изобарические и гипербарические). Баричность – это отношение плотности раствора местного анестетика при определенной температуре к плотности спинномозговой жидкости при той же температуре. Плотность – это вес в граммах в 1 мл раствора при определенной температуре. Относительная плотность – это отношение плотности раствора при определенной температуре к плотности воды при этой же температуре.

В соответствии с определениями изобарический раствор местного анестетика имеет баричность 1, тогда как гипобарические и гипербарические растворы имеют баричность меньше и больше единицы соответственно. Важно отметить, что плотность варьирует обратно пропорционально температуре. Следовательно, местный анестетик, который имеет такую же плотность, что и спинномозговая жидкость при температуре 37С, является более плотным (гипербарическим) при комнатной температуре (при которой местный анестетик обычно вводится), чем спинномозговая жидкость при температуре 37С. Однако клинически важна та плотность местного анестетика, которая измеряется при температуре 37С, поскольку во время спинальной анестезии растворы местных анестетиков быстро уравновешиваются по температуре с цереброспинальной жидкостью.

В норме 95% доверительный интервал значения плотности спинномозговой жидкости человека составляет 1.0001 – 1.0005. Следовательно, растворы местных анестетиков с плотностью менее 0.9998 (границы 99,9% доверительного интервала) при температуре 37С будут гипобарическими для любого пациента. Точно так же растворы при температуре 37С с плотностью более 1.0008 (границы 99,9% доверительного интервала) будут надежно гипербарическими для всех пациентов (Рис. 3.20). Из-за вариабельности плотности цереброспинальной жидкости, трудно предсказать, что в действительности данный раствор будет изобарическим для всех пациентов. Несмотря на это, растворы с плотностями между 0.9998 и 1.0008 функционально ведут себя так, как если бы они имели одинаковую плотность с цереброспинальной жидкостью.

Растворы местных анестетиков, используемых для спинальной анестезии, составляются из воды, физиологического раствора или декстрозы, чтобы сделать их гипобарическими, изобарическими или гипербарическими соответственно (Табл.3.3).

Табл.3.3. Плотность и баричность местных анестетиков,
обычно используемых для спинальной анестезии.

Значение баричности заключается в том, что изобарические растворы имеют тенденцию оставаться в той области, где они были введены в спинномозговую жидкость, тогда как гипобарические растворы «всплывают» вверх, а гипербрические - «тонут» (Рис.3.20). Следовательно, становится возможным, выбирая подходящую баричность и положение пациента (Рис.3.21), «направлять» местный анестетик к тем нервам, которые необходимо анестезировать. Например, имеется возможность анестезировать крестцовые нервы путем введения гипербарического раствора пациенту, находящемуся в положении сидя или гипобарического раствора – пациенту, находящемуся в положении складного ножа (согнувшись).

Гипобарический (плотность < 0,9998 при 37°С)
Изобарический (плотность 0,9998-1,0008 при 37°С)
Гипербарический (плотность > 1,0008 при 37°С)
Рис.3.20. Влияние баричности на диффузию раствора, введенного в субарахноидальное пространство пациенту в положении сидя.

А. Положение сидя для седельного блока. Гипербарический раствор «тонет» до самой нижней области.	В. Позиция складного ножа для ректальной хирургии. Гипобарический раствор «всплывает» в самую верхнюю область.
Рис.3.21. Влияние положения пациента и баричности на распределение раствора местного анестетика в субарахноидальном пространстве. Фигура в форме трубы представляет дуральный мешок со СМЖ. Черная область показывает раствор местного анестетика.

В горизонтальном положении лежа на спине, когда влияние гравитации на распространение раствора является наименьшим, гипербарические растворы, несмотря на это, показывают наибольшее распространение и самую короткую продолжительность анестезии. В противоположность этому гипобаричекие растворы имеют наименьшее краниальное распространение, но наибольшую продолжительность анестезии. Изобарические растворы являются промежуточными (средними) в терминах краниального распространения и продолжительности анестезии (Рис.3.22). Баричность также влияет на степень моторного блока. Изобарические растворы бупивакаина обуславливают более выраженный моторный блок, чем гипербарические растворы, так как их доза на один спинальный нерв выше, когда распространение в краниальном направлении ограничено. Возможно, наибольшее различие между растворами различной баричности заключается в вариабельности распространения. Гипербарические растворы показывают наименьшую вариабельность краниального распространения, тогда как изобарические и гипобарические растворы демонстрируют наибольшее различие этого показателя (Рис.3.23).

Гипобарич. 340	Изобарич. 332	Гипербарич. 285	Гипобарич.	Изобарич.	Гипербарич.
Продолжительность анальгезии (мин)			· - 10 мг, D - 15 мг тетракаина
Рис.3.22. Средний максимум высоты анальгезии, продуцируемой тетракаином различной относительной плотности. Перепечатывается с разрешения Brown et al.			Рис.3.23. Индивидуальная максимальная высота (справа и слева) анальгезии через 15 минут после инъекции или 10, или 15 мг тетракаина. Заметьте большую плотность гипербарического раствора. Перепечатывается с разрешения Brown et al.

Добавление опиоидов к местным анестетикам

Опиоиды, добавленные к растворам местных анестетиков, при введении в суарахноидальное пространство увеличивают степень и продолжительность анальгезии .

Беременность

Считается, что распространение анестезии у беременных женщин больше, чем у небеременных пациентов. Увеличение распространения обусловлено механическими факторами, связанными с беременностью, то есть расширенными эпидуральными венами, снижающими диаметр субарахноидального пространства и приводящими к более высокому распространению раствора местного анестетика, введенного интратекально (Рис. 3.24).

Рис.3.24. Поперечное сечение спинномозгового канала у а) небеременной и b) беременной пациентки, показывающее расширение эпидуральных вен из-за обструкции внутренних vena cava во время беременности. Предполагается, что расширенные вены могут давить на твердую мозговую оболочку (не показано на диаграмме), уменьшая объем субарахноидального пространства.

Расширение вен на поверхности спинного мозга также вносит свой вклад. Однако недавние (последние) исследования позволяют предположить, что гормональные изменения, связанные с беременностью, также могут увеличивать чувствительность к местным анестетикам во время беременности. Например, у женщин во время первого триместра беременности, когда эпидуральные вены еще не расширены, распространение эпидуральной анальгезии выше по сравнению с небеременными пациентами. Механические факторы сами по себе не могут объяснить увеличения распространения анестезии у рожениц. Исследования изолированного вагусного нерва указывают на более быстрое наступление блока и увеличение чувствительности к бупивакаину в тех случаях, когда нервы были взяты у беременных кроликов.

Исследования на людях показали взаимосвязь между плазменным и спинномозговым уровнями прогестерона и дозой лидокаина на один сегмент, необходимой для анестезии у беременных и небеременных пациентов. Более того, исследования in vitro указывают, что внутримышечная инъекция прогестерона у кроликов приводила к увеличению нейрональной чувствительности к местным анестетикам. Эти результаты говорят о том, что гормональные изменения, связанные с беременностью, могут изменять реактивность нервной мембраны на местные анестетики.

Фармакокинетика спинальной анестезии

После субарахноидального введения препарата местного анестетика, его концентрация в спинномозговой жидкости чрезвычайно высока. Например, после инъекции 140-160 мг лидокаина, в СМЖ наблюдаются концентрации приблизительно 2 мг/мл. После интратекальной инъекции 15 мг бупивакаина, концентрации в СМЖ варьируют от 150 до 420 m г/мл . Сразу же после субарахноидальной инъекции местного анестетика в СМЖ наблюдается быстрое снижение концентрации препарата, обусловленное диффузией препарата от участка инъекции. Кроме того, имеет место усваивание местного анестетика структурами в пределах субарахноидального пространства (Рис. 3.12), абсорбцией сосудами и диффузией через твердую мозговую оболочку в эпидуральное пространство (Рис. 3.25). Быстрое усваивание неврологическими структурами в субарахноидальном пространстве частично ответственно за быстрое наступление действия и выраженную глубину спинальной анестезии по сравнению с эпидуральной блокадой.

Рис.3.25. Общая картина возможных путей диффузии агента местного анестетика после субарахноидальной инъекции.

Сосудистая абсорбция лидокаина и бупивакаина происходит значительно медленнее после субарахноидального введения по сравнению с эпидуральным введением (Рис. 3.26).

Рис.3.26. Среднее значение ± ошибка среднего уровней лидокаина в венозной плазме после эпидурального или субарахноидального введения 75 мг. Столбчатая диаграмма показывает среднее значение ± ошибка среднего максимального уровня лидокаина в венозной плазме после эпидурального и субарахноидального введения *р<0.05; ** p<0.01. Перепечатывается с разрешения Giasi et al.

Это, вероятно, обусловлено снижением плотности сосудистой сети в субарахноидальном пространстве. Некоторая абсорбция наблюдается из сосудистого ложа в спинном мозге, спинномозговых нервах и оболочках спинного мозга. Однако основной путь сосудистой абсорбции, вероятно, включает диффузию через твердую мозговую оболочку с последующим всасыванием препарата капиллярами в эпидуральном пространстве. Сосудистая абсорбция интратекально введенного местного анестетика может также зависеть от баричности. Пик уровней лидокаина и бупивакаина в плазме наблюдается быстрее после введения гипербарических растворов по сравнению с изобарическими (Рис.3.27).

Рис.3.27. Среднее значение ± ошибка среднего уровней буптвакаина в венозной плазме после субарахноидального введения 15 мг. Заметьте более быструю абсорбцию при введении гипербарического раствора. Перепечатывается с разрешения Burm.

Однако нет значимого различия в максимальных концентрациях в плазме, достигаемых этими растворами. Более быстрая сосудистая абсорбция гипербарических растворов может быть связана с более выраженным распространением этих растворов внутри субарахноидального пространства и большей поверхностью, доступной для диффузии и абсорбции. Поскольку полная дозировка, используемая для спинальной анестезии чрезвычайно мала, пик концентраций в плазме так низок, что системные токсические эффекты не будут наблюдаться. Спинальная анестезия сама по себе может изменять коэффициент перераспределения и выведения агентов местных анестетиков в ткани. Симпатическая блокада, обусловленная спинальной анестезией, снижает печеночный кровоток и изменяет васкулярную перфузию различных тканей, что может привести к снижению метаболизма и выведения. С другой стороны концентрации местного анестетика в крови, следующие за субарахноидальным введением, настолько низки, что эти изменения в распределении и выведении имеют низкую практическую значимость.

Специфические агенты местных анестетиков

(см. Табл.3.2)

Прокаин

Этот агент, первый синтетический препарат для применения в регионарной анестезии, по-прежнему используется в качестве 10% раствора (рН 5.4). Этот раствор без декстрозы, является гипербарическим из-за высокой концентрации прокаина. Прокаин продуцирует спинальную анестезию продолжительностью 30-60 мин. Обычная доза составляет 100-200 мг (1-2 мл). Прокаин также используется диагностически для дифференциальной субарахноидальной блокады у пациентов с различными болевыми синдромами.

Тетракаин

Синтезированный в 1931 году, тетракаин является мощным местным анестетиком и продолжает широко использоваться для спинальной анестезии. Наступление спинальной анестезии наблюдается через 5-10 мин и устанавливается обычно на 2-3 часа, но может продолжаться и 6-8 часов даже без добавления вазоконстрикторов. Тетракаин доступен в виде 1% раствора (рН 3-4) или легко растворимых ( niphanoid ) кристаллов. Гипербарические и изобарические растворы 0.5% тетракаина приготовляются путем смешивания 1% раствора с равным объемом 10% декстрозы или 0.9% физиологическим раствором соответственно. Гипобарические растворы готовятся смешиванием 1 мл тетракаина с 4-9 мл стерильной воды, давая конечную концентрацию анестетика, равную 0.2-0.1%. Обычная доза тетракаина варьирует в пределах 5-20 мг. Вазоконстрикторы могут значимо увеличивать продолжительность анестезии, продуцированной тетракаином.

Лидокаин

Лидокаин, первый амино-амидный местноанестезирующий агент, был синтезирован в 1943 году. Лидокаин наиболее широко используется для спинальной анестезии в виде гипербарического 5% раствора, содержащего 7.5% декстрозы. рН этого раствора приблизительно равен 6.5. Гипербарический раствор 1.5% лидокаина с 7.5% декстрозы доступен для спинальной анестезии в некоторых странах. Лидокаин (2%) без декстрозы также используется для спинальной анестезии. Этот раствор рассматривается как изобарический. Гипербарический раствор 5% лидокаина устанавливает выраженную сенсорную анестезию и моторный блок в течение 5 мин. Обычная доза составляет от 40 до 400 мг, что будет обеспечивать продолжительность, приблизительно равную 45-90 мин.

Мепивакаин

Гипербарический 4% раствор мепивакаина с 9% декстрозой выпускается промышленностью некоторых европейских стран и разрешен в них к использованию. Обычная доза составляет 40-400 мг, что будет обеспечивать быструю и глубокую сенсорную анестезию продолжительностью, такой же, как при использовании 5% лидокаина.

Бупивакаин

Бупивакаин является наиболее новым препаратом, предложенным специально для спинальной анестезии. Он доступен в различных странах в виде 0.75% гипербарического раствора с 8.25% декстрозой или 0.5% гипербарического раствора с 8.0% декстрозой. рН этих растворов приблизительно равна 5.5. Изобарические (простые) растворы 0.75% и 0.5% бупивакаина также доступны. Обычная доза изобарического или гипербарического раствора бупивакаина составляет 7.5-22.5 мг. Полная сенсорная анестезия обычно устанавливается в пределах 10 мин. и сохраняется приблизительно 2-3 часа. Добавление вазоконстрикторов к растворам бупивакаина имеет меньший эффект на продолжительность анестезии, чем в случае с тетракаином.

Синкокаин (дибукаин)

Синкокаин является производным хинолона, полученным путем добавления амидной связи в молекуле. Он наиболее мощный из всех спинальных анестетических агентов. Концентрация хинолона, равная 0.25%, обеспечивает такую же анестезию, как 0.5% тетракаин. Он доступен в различных странах в виде 0.067% (гипобарического), 0.5% (изобарического) и 0.25% (гипербарического) раствора. В большинстве стран промышленный выпуск этого когда-то популярного агента больше не осуществляется.

Интратекальные опиоиды

Субарахноидальное введение опиоидов применяется для усиления эффективности спинальной анальгезии и купирования боли, в частности послеоперационной боли. Специфические опиоидные рецепторы (Табл.3.4) представлены в вентромедиальном продолговатом мозге, периаквидуктальной области головного мозга и в желатинозной субстанции спинного мозга.

Табл. 3.4. Классификация подтипов опиоидных рецепторов

Считается, что различные эффекты опиоидов управляются несколькими подтипами рецепторов. «Мю» рецепторы активируются агонистами морфинного типа, что приводит к анальгезии, миозу и депрессии дыхания. «дельта» рецепторы взаимодействуют с d -ала- d -леу-энкефалинами ( DADL ) и модулируют активность мю-рецепторов. «Каппа» рецепторы взаимодействуют с кетоцислазоцином и связанными с ним соединениями бензоморфана, который обуславливает висцеральную анальгезию, но в меньшей степени вызывает респираторную депрессию, чем агонисты мю-рецпторов. «Сигма» рецепторы, которые активируются SKF – 10,047, не вовлечены в анальгезию, но продуцируют возбуждение и тревогу. Мю-рецепторы подразделяются на две группы – Мю₁, обуславливающие анальгезию и Мю₂, обуславливающие депрессию дыхания. Эта классификация означает, что агонисты Мю₁ могут обеспечивать анальгезию без угнетения дыхания. В настоящий момент препараты, воздействующие специфически только на Mю₁ рецепторы, отсутствуют. Так называемые смешанные агонисты\антагонисты (напр., буторфанол, налбуфин) продуцируют анальгезию, взаимодействуя с каппа-рецепторами. Эндогенные и экзогенные опиоиды продуцируют анальгезию, взаимодействуя непосредственно с рецепторами на спинальном и супраспинальном уровне, а также обеспечивают анальгезию опосредованно, активируя нисходящие ноцицептивные пути .

Эндогенные опиоидные пептиды

Термин «эндорфин» используется для общего обозначения всех эндогенных опиоидных пептидов. Часть их вовлекается в модуляцию передачи боли, среди которых наиболее важными из них являются мет-энкефалин, леу-энкефалин, бета-эндорфин и динорфин. Каждый из двух энкефалинов состоит из 5 аминокислот, первые четыре из которых идентичны (тирозин-глицин-гицин-фенилаланин). Метионин, добаленный к этой последовательности дает мет-энкефалин, тогда как лейцин – дает леу-энкефалин. Про-опиомеланокортин ( pro - ACTH -эндорфин) дает начало бета-энлорфину, состоящему из 31 аминокислотного остатка, который начинается с последовательности мет-энкефалина. Продинорфин является предшественником динорфина, пептида, который начинается с проследовательности леу-энкефалина (Табл.3.5).

Табл. 3.5. Опиоидные пептиды и предшественники

Активность энкефалинов обусловлена их тираминоподобной структурой. Постулировано, что опиоидные рецепторы содержат Т-участок, который связывает тирозиновый остаток энкефалинов, Р-участок, связывющий фениаланиновый остаток энкефалинов и N -участок, связывающий ион азота (Рис.3.28).

Рис.28. Взаимодействие опиоидных рецепторов с энкефалином, морфином и петидином. Опиоидный рецептор содержит Т-, N - и Р- участки. Т-участки предпочтительно связываются с гидроксилированными ароматичес кими кольцами такими же, как те, что обнаружены в тирозине, и анионными N -участками азотных групп. Р-участки связываются с негидроксилированными кольцами такими же, как те, что обнарудены в фениаланине, и анионными N -участками азотных групп. Приведено с разрешения Thorpe.

Следовательно, энкефалины связываются с Т-, Р- и N -участками, тогда как морфин взаимодействует только с Т- и N -участками, а меперидин только с Р- и N -участками. Поскольку все эндорфины начинаются с одной и той же аминокислотной последовательности ( Tyr - Gly - Gly - Phe ), различие их эффектов обусловлено уникальной аминокислотной последовательностью, следующей за этой цепочкой (Табл. 3.6).

Табл.3.6. Физико-химические свойства опиоидов

Клинические аспекты интратекальных опиоидов

Опиоиды, как и местные анестетики, могут быть классифицированы на основе рКа и жирорастворимости (коэффициент разделения) (Табл.3.6). При инъекции в СМЖ опиоиды распределяются сами между нервной тканью и СМЖ на основе их коэффициента разделения. Таким образом, морфин, который имеет низкий коэффициент разделения, остается в пределах СМЖ в начальном количестве и медленно диффундирует в нервную ткань, отвечая за задержку начала действия и пролонгированную продолжительность эффекта. Кроме того, он способен мигрировать в краниальном направлении с возможностью достижения дыхательного центра в стволе головного мозга, обусловливая угнетение дыхания. С другой стороны его преимущество заключается в том, что он может расширять анальгетическое действие далеко за пределы участка инъекции. Все другие опиоиды намного более жирорастворимы, чем морфин, и остаются в СМЖ в течение более короткого времени. Следовательно, они начинают действовать быстрее, а продолжительность их действия короче. Вероятность миграции этих агентов вверх намного меньше. По этой причине ниже и вероятность угнетения дыхания при использовании этих опиоидов, но при этом для того, чтобы иметь ожидаемый эффект, они должны вводиться вблизи требуемого участка действия. Интратекальные опиоиды не столь широко применяются как те, что используются эпидурально, и обычно вводятся единственной инъекцией, поскольку спинальные катетеры не часто оставляются на послеоперационный период. Однако интратекальный путь предлагает много преимуществ: более быстрое начало действия, лучшую эффективность, низкие уровни в крови и уменьшение побочных эффектов. Интратекальные опиоиды особенно полезны при состояниях хронической боли, когда вживляемые устройства имеют превосходства в связи с низкими объемами. С другой стороны эпидуральные катетеры остаются на месте в течение длительного периода без последствий и эпидуральный путь является наиболее популярным для введения множественных доз опиоидов во время родов и для обезболивания в послеоперационном периоде.

Добавление опиоидов к интратекальным местным анестетикам улучшает как качество, так и продолжительность послеоперационной анальгезии. От 6.25 до 50 m г фентанила, добавленного к спинальной анестезии бупивакаином, обеспечивает приблизительно 2-4 часа послеоперационной анальгезии у пациентов, которым проводилось кесарево сечение (рис.3.29).

Рис.3.29. Прологирование анальгезии после кесарева сечения путем добавления фентанила к бупивакаину. Напечатано с разрешения Hunt et al.

Однако дозы, превышающие 6.25 m г фентанила, излишни, так как продолжительность анальгезии с их увеличением не пролонгируется , тогда как растет частота побочных эффектов. Добавление 0.1-0.25 мг морфина к бупивакаину также улучшает качество спинальной анальгезии и вызывает 12-24-часовую послеоперационную анальгезию без угнетения вентиляторного ответа на двуокись углерода. Суфентанил также может использоваться, но он не имеет преимущества перед фентанилом. Улучшение качества анальгезии происходит от действия опиоидов в желатинозной субстанции. Таким образом, синергический анальгетический эффект наблюдается между опиоидами (ингибирующими передачу боли в дорсальном роге) и местным анестетиком (блокирующем передачу в нервных корешках и спинном мозге). Следовательно, анальгезия улучшается вследствие двух различных механизмов, прерывающих болевой путь. Наибольшую тревогу, связанную с применением интратекальных и эпидуральных опиоидов (в частности, морфина), вызывает наблюдение позднего угнетения дыхания. Этот эффект зависит от дозы. Первоначальные исследования и описания случаев применения морфина интратекально включали избыточные дозы (напр., вплоть до 20 мг), и неудивительно, что наблюдались потенциально опасные для жизни случаи угнетения дыхания. В результате в настоящий момент интратекальное введение опиоидов менее популярно, чем их эпидуральное применение. Однако морфин, вводимый эпидурально, должен диффундировать через твердую мозговую оболочку в СМЖ, чтобы достичь дорсального рога. Поскольку обычная эпидуральная доза морфина составляет 5 мг, приблизительная интратекальная доза составляет порядка 0.2-0.5 мг. Интратекальные дозы морфина в пределах 0.06-0.3 мг обеспечивают приблизительно 20-24-часовую анальгезию у 60-70% пациентов. Более высокие интратекальные дозы морфина обеспечивают анальгезию у 100% пациентов ценой более высокой частоты угнетения дыхания (Рис.3.30). Налоксон является эффективным средством борьбы с угнетением дыхания, но может потребоваться его длительное введение, напр., путем инфузии.

Рис.3.30. Влияние увеличения дозы интратекального морфина на послеоперационную анальгезию и угнетение дыхания.

Тошнота, рвота, кожный зуд и задержка мочи являются наиболее обычными побочными эффектами, наблюдаемыми при спинальном введении опиоидов. Эти побочные эффекты можно лечить внутривенным введением малых доз налоксона, которые не будут противодействовать анальгезии.

Итак, интратекальные опиоиды улучшают и пролонгируют спинальную анестезию. Сочетанное применение местных анестетиков и опиоидов, которые используются во время продленной эпидуральной анальгезии, должно быть также эффективным в отношении продленной спинальной анестезии. Однако в настоящее время нет данных, позволяющих подтвердить или опровергнуть этот факт.