Антикоагулянты и нейроаксиальная анестезия

В последние годы в Российской Федерации, как и во всем мире, отмечается рост числа хирургических вмешательств, выполняемых с использованием различных методов регионарной анестезии (РА). В развитых странах Европы и Северной Америки доля РА в общей структуре анестезий достигает 35-40%. По России в целом данный показатель существенно ниже (6-7%), в то же время, в Москве за последние 2-3 года он увеличился с 12,5 до 17,9%.

Очевидно, эта тенденция будет сохраняться и в последующие годы. В отдельных лечебных учреждениях Москвы в 2004 году в условиях регионарной анестезии было выполнено 25% (ГКБ №7), 28% (Российский онкологический научный центр), 59% (Центр планирования семьи и репродукции человека), 70% (травматологический комплекс ГКБ №67), 90% (роддом №25) оперативных вмешательств.

В абсолютных цифрах количество РА в Москве возросло с 34.616 в 2001 году до 56.974 в 2004. Традиционно, свыше 80% всех регионарных анестезий составляют спинальная (СА) и эпидуральная анестезия (ЭА).

Эти цифры не могут не радовать, так как в последние годы получены данные доказательной медицины о снижении 30-суточной летальности приблизительно на 30%, частоты развития тромбозов глубоких вен на 44%, ТЭЛА – на 55%, пневмоний - на 39%, частоты послеоперационного угнетения дыхания - на 59%, необходимости в гемотрансфузиях – на 55% у пациентов, оперированных в условиях нейроаксиальной анестезии, по сравнению с теми, кто был оперирован под общей анестезией (Rodgers A.,2000).

В специальной литературе периодически обсуждаются вопросы безопасности проведения нейроаксиальной анестезии у пациентов, получающих различные антикоагулянтные препараты в периоперационном периоде. Основные опасения связаны с увеличением частоты возникновения серьезного неврологического осложнения - эпидуральной гематомы на фоне назначения антикоагулянтов. Актуальность данной проблеме придает тот факт, что осознание влияния тромбо-эмболических осложнений на течение послеоперационного периода и исходы хирургического лечения привело к существенному расширению данной популяции пациентов. К ним, в первую очередь, относят больных групп высокого риска – пациентов пожилого и старческого возраста, пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями, перенесших операции протезирования крупных суставов, получивших сочетанные травмы, страдающих ожирением и т.д.

Несмотря на то, что риск возникновения эпидуральной гематомы намного меньше риска смерти от ТЭЛА пациента, не получающего профилактических доз антикоагулянтов, необходимо соблюдать меры, направленные на профилактику данного ятрогенного осложнения.

В связи с этим, мы решили проанализировать имеющиеся в специальной литературе данные о безопасности проведения нейроаксиальной анестезии у пациентов, получающих антикоагулянты с лечебной или профилактической целью.

Когда начинать тромбопрофилактику ? Имеющиеся данные о том, что формирование тромбов в глубоких венах нижних конечностей начинается уже во время оперативного вмешательства, явились основанием для начала тромбопрофилактики в предоперационном периоде. Данная тактика разработана в Европе и успешно применяется на протяжении более 40 лет. Обычно ее начинают вечером накануне операции или же за несколько часов до нее. Безопасность подобного назначения, в частности, низкомолекулярных гепаринов (НМГ), документирована в ряде обзоров и мета-анализов ( Mismetti P .,2001).

В последние годы вышеупомянутая тактика подвергается пересмотру, чему, в немалой степени, способствовали работы американских исследователей, показавших, что послеоперационное назначение антикоагулянтов столь же эффективно, как и предоперационное, кроме того, позволяет избежать избыточной кровоточивости во время операции.

На выбор оптимальных режимов тромбопрофилактики повлияли сообщения о неврологических осложнениях, связанных с проведением нейроаксиальной анестезии у пациентов, получающих профилактические дозы НМГ. Следует сразу отметить что эти осложнения могут возникнуть и у пациентов, не получающих антикоагулянты.

Что такое эпидуральная гематома? Анатомия эпидурального пространства способствует развитию осложнений, связанных с нарушениями гемореологии. Наличие крупных вен, которые часто повреждаются эпидуральными и спинальными иглами и ограниченный объем эпидурального пространства создают условия, при которых даже гематома небольшого размера оказывает давление на спинной мозг и спинно-мозговые корешки. Когда это давление превышает перфузионное давление, обеспечивающее кровоснабжение спинного мозга и / или давление в венозной системе спинного мозга, достаточно быстро развиваются его ишемические повреждения.

Эпидуральная гематома обычно развивается скрытно, клинические признаки могут появиться спустя 2-3 дня после пункции. В ряде случаев клиника развивается только после удаления эпидурального катетера. Боль в спине, безусловно, является основным клиническим признаком, однако данный признак наблюдается менее чем у 50% пациентов. Чаще первично развиваются нарушения функции тазовых органов, сенсорные нарушения и мышечная слабость в нижних конечностях.

Эпидемиология неврологических осложнений, обусловленных нарушениями гемореологии. По данным литературы, частота образования эпидуральных гематом невелика и составляет в среднем 1:150.000-190.000 эпидуральных и 1:220.000-320.000 спинальных анестезий ( Tryba M .,1993, Nociti J .,2002). Пункция и катетеризация эпидурального пространства является более травматичной процедурой, чем субарахноидальная пункция и ассоциируется с большей частотой повреждения сосудов. В то же время, в исследовании Knowles P . (1999), включившем 130 пациентов, у которых проводилась микроскопия спинно-мозговой жидкости (СМЖ) после СА, эритроциты в СМЖ были обнаружены в 38% случаев, при этом у 14% количество эритроцитов превышало 100/мм 3 . Была выявлена корреляция между числом попыток пункции и числом эритроцитов в образце ( p <0, 0001). На количество эритроцитов не оказывали влияние тип спинальной иглы и назначение антитромбоцитарных препаратов ( p = 0.66 и 0.37, соответственно).

В другом исследовании, анализирующем 61 случай образования эпидуральных гематом, было установлено, что исходные нарушения свертывающей системы имели место у 42 пациентов (68%), технические трудности при пункции и катетеризации, сопровождавшиеся избыточным травмированием тканей и кровоточивостью, отмечены в 25% случаев ( Vandermeulen , 1994). У 46 пациентов гематома образовалась при ЭА, у 32 из них была выполнена катетеризация эпидурального пространства. Неврологические нарушения полностью разрешились только у 38% пациентов. Критическим моментом для восстановления нормальных функций нервной системы является срок декомпрессии (ламинэктомии), которая должна быть выполнена не позднее 8 часов после установления диагноза гематомы.

Факторы риска. Основными факторами риска являются: исходные нарушения свертывающей системы, прием пациентами антикоагулянтных препаратов с лечебной или профилактической целью, травматичный характер пункции эпидурального или субарахноидального пространства (многократные попытки пункции, травмирование сосудов эпидурального пространства иглой). Пункция сосудов эпидурального пространства имеет место в 3-12% всех попыток его катетеризации. Однако эпидуральная гематома, как упоминалось выше, формируется в гораздо меньшем проценте случаев.

Важнейшую роль играет временной интервал между введением или удалением катетера и назначением антикоагулянтов. В уже упоминавшемся исследовании Vandermeulen (32 случая образования эпидуральной гематомы у пациентов с катетеризированным эпидуральным пространством), эпидуральная гематома в 15 случаях образовалась сразу же после удаления катетера, причем у 9 пациентов катетер был удален на фоне терапевтической концентрации гепарина. По данным Schmidt и Nolte 30-60% эпидуральных гематом образуется после удаления катетера ( Schmidt А., Nolte Н.,1992).

Тромбоцитопения. Безопасным считается проведение СА и ЭА при количестве тромбоцитов более 100.000. Нежелательно проведение центральных блокад при тромбоцитопении < 50.000. При количестве тромбоцитов от 50.000 до 100.000 вопрос решается индивидуально, с учетом всех положительных эффектов РА и относительного риска.

Особенности проведения нейроаксиальной анестезии при назначении различных антикоагулянтов

Внутривенное и подкожное введение стандартного гепарина. Стандартная схема тромбопрофилактики, предусматривающая подкожное введение 5.000 Ед. гепарина каждые 12 часов, не считается значимым фактором риска при решении вопроса о возможности проведения СА или ЭА. Одновременное с гепарином использование препаратов, влияющих на другие механизмы свертывания, в частности, пероральных антикоагулянтов или препаратов, воздействующих на тромбоцитарное звено гемостаза, увеличивает риск геморрагических осложнений.

Безопасность нейроаксиальной анестезии у пациентов с интраоперационной гепаринизацией доказана в ряде крупных исследований. Так, в исследовании Rao и El - Etr , включившем более 4000 пациентов, была убедительно продемонстрирована безопасность катетеризации эпидурального или субарахноидального пространства при системном введении гепарина во время сосудистых операций ( Rao T ., El - Etr A .,1981). При этом во всех случаях гепарин вводили не ранее чем через 60 минут после катетеризации эпидурального пространства, а катетер удаляли только тогда, когда уровень циркулирующего гепарина был уже достаточно низок. В другом исследовании не было выявлено ни одного случая возникновения спинальной гематомы более чем у 5000 пациентов, получавших гепарин подкожно с целью профилактики тромбо-эмболических осложнений ( Schwander , Bachmann ,1991).

Кроме того, в четырех исследованиях, в которых изучали пациентов, получавших высокие дозы гепарина во время кардиохирургических операций (776 взрослых и 234 ребенка) также не было зафиксировано ни одной эпидуральной гематомы ( Wheatley R .,2001).

Особенности анестезии у пациентов, получающих стандартный гепарин. Кратковременное назначение гепарина не представляет опасности для пациентов, оперируемых в условиях нейроаксиальной анестезии. У пациентов, получавших гепарин > 4 суток, рекомендуется перед катетеризацией ЭП или удалением катетера определить количество тромбоцитов (опасность гепарин-индуцированной тромбоцитопении). Внутривенное введение гепарина должно быть отсрочено не менее чем на 1-2 часа после эпидуральной / субарахноидальной пункции. В тех случаях, когда пациент получал гепарин в течение нескольких дней перед операцией, целесообразно исследование АЧТВ. Внутривенная инфузия гепарина должна быть прервана за 2-4 часа до выполнения СА или ЭА.

Эпидуральный катетер должен быть извлечен не менее чем за 1 час до последующей инъекции гепарина, или через 2-4 часа после введения последней дозы. Хотя появление крови в павильоне иглы при пункции или неоднократные попытки пункции увеличивают риск образования спинальной гематомы, нет убедительных данных о том, что в этих случаях следует отказываться от нейроаксиальной анестезии. Длительный прием антикоагулянтов увеличивает риск образования спинальной гематомы. В каждом конкретном случае необходимо взвесить преимущества, которые могут быть достигнуты за счет нейроаксиальной анестезии и ее потенциальный риск.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ). По данным литературы, на протяжении последних 15-20 лет, когда НМГ стали широко использоваться в Европе для профилактики тромбо-эмболических осложнений, не было отмечено увеличения числа эпидуральных гематом у пациентов, оперированных в условиях нейроаксиальной анестезии. В работе, включившей данные 13 исследований и более 850.000 ЭА ( Stafford - Smith .,1996), эпидуральная гематома была выявлена в трех случаях (0,0004%). В исследованиях, выполненных на меньшем числе пациентов, процент гематом несколько выше. В то же время, в США с 1993 (год начала использования НМГ) по 1998 г было выявлено свыше 40 подобных случаев.

Различия в частоте данного осложнения между Европой и США могут быть обусловлены различием применяемых доз и режимов дозирования. Рекомендованная в США профилактическая доза эноксапарина на 50% выше аналогичной дозы, используемой в Европе (30 мг два раза в сутки и 40 мг один раз в сутки, соответственно).

Хотя истинную частоту эпидуральных гематом на фоне введения НМГ и нейроаксиальной анестезии достаточно сложно установить, в среднем она оценивается как 1 на 3.100 для продленной эпидуральной и 1 на 41.000 для спинальной анестезии. В последней, из опубликованных на эту тему работ, проанализированы данные 25.000 пациентов, которым проводилась нейроаксиальная анестезия на фоне назначения НМГ, при этом не выявлено ни одного случая образования эпидуральной гематомы ( Bergqvist D .,2004 ).

Особенности анестезии у пациентов, получающих НМГ. Одномоментная СА является достаточно безопасной методикой у пациентов, получавших профилактические дозы НМГ в предоперационном периоде. Рекомендуется выполнять спинальную пункцию не ранее, чем через 10-12 часов после последней инъекции НМГ. Таким образом, профилактическая инъекция НМГ должна осуществляться вечером накануне операции. У пациентов получающих лечебные дозы НМГ требуется большая отсрочка для выполнения СА или ЭА (24 часа). Рекомендуется отказаться от СА и ЭА в том случае, если пациент получил инъекцию НМГ за 2-3 часа до операции, так как при этом момент пункции совпадет с пиком антикоагулянтной активности препарата. В тех случаях, когда профилактика тромбо-эмболических осложнений начинается в послеоперационном периоде, одномоментная СА является абсолютно безопасным методом анестезии. При этом первая доза НМГ должна быть введена не ранее 10-12 часов после субарахноидальной пункции.

Мы считаем, что не следует отказываться и от продленной ЭА у пациентов, получающих НМГ с целью тромбопрофилактики, тем более, что продленная ЭА сама по себе существенно снижает частоту послеоперационных тромбоэмболических осложнений (см табл.1).

 

Таблица 1. Частота явных и скрытых тромбоэмболических осложнений при различных методах
послеоперационного обезболивания
(мета-анализ Kehlet и Holte ,2001, 22 рандомизированных исследования)

Метод послеоперационного обезболивания В абдоминальной хирургии В торакальной хирургии В ортопедии
Длительная эпидуральная анальгезия местными анестетиками 15,7% 1,3% 28,7%
Опиоидная анальгезия 22,4% 5,7% 62%

 

Катетеризацию эпидурального пространства при ЭА оптимально осуществлять через 10-12 часов после введения последней дозы НМГ. Очень важным фактором является момент удаления катетера, которое должно быть отсрочено на 10-12 часов после введения последней дозы НМГ. Последующие дозы должны вводиться не ранее, чем через 2 часа после удаления катетера.

Появление следов крови в игле Туохи или эпидуральном катетере не является основанием для отказа от проведений нейроаксиальной анестезии, но требует отсрочки назначения НМГ до 24 часов после операции. Травматичная пункция и катетеризация эпидурального пространства повышает риск образования эпидуральной гематомы.

У пациентов получающих высокие (лечебные) дозы НМГ, например, эноксапарин 1 мг/кг каждые 12 часов или эноксапарин 1,5 мг/кг в сутки, дальтепарин 120 Ед/кг каждые 12 часов или дальтепарин 200 Ед/кг в сутки, пункция и катетеризация ЭП возможна не ранее, чем через 24 часа после отмены вышеуказанных препаратов. Необходимо убедиться в восстановлении нормального гемостаза.

Особенности регионарной анестезии у пациентов, получающих пероральные антикоагулянты. Тактика анестезии в этом случае зависит от применяемых препаратов, их доз и сроков терапии. У пациентов, постоянно получающих антикоагулянты, показатели активности свертывающей системы обычно нормализуются к 3-5 дню после их отмены. Желательно, чтобы до проведения нейроаксиальной анестезии была восстановлена нормальная функция свертывающей системы.

Антитромбоцитарные препараты редко используются для тромбопрофилактики. Хотя в исследовании Vandermeulen (1994) высказано предположение о том, что их прием являлся причиной образования спинальной гематомы у 3 из 61 пациента, в последующих крупных исследованиях эти факты не нашли подтверждения ( Horlocker ,1995).

Тиклопидин и клопидогрель влияют как на первичную, так и на вторичную агрегацию тромбоцитов за счет антагонистического действия на тромбоцитарные АДФ-рецепторы. Кроме того, они препятствуют взаимодействию тромбоцитов с фибриногеном и между собой. Эффект является необратимым и сохраняется в течение 5-7 дней после отмены клопидогреля и в течение двух недель после прекращения приема тиклопидина. В настоящее время нет опубликованных данных о безопасности нейроаксиальной анестезии у пациентов, получающих тиклопидин или клопидогрель. Имеются единичные сообщения об эпидуральных гематомах, образование которых может связано с приемом блокаторов АДФ-рецепторов ( Benzon ,1999).

На основании вышеуказанных наблюдений тиклопидин должен быть отменен за 14 дней до проведения нейроаксиальной анестезии, а клопидогрель – за 7 дней. Параллельное назначение антикоагулянтов с другими механизмами действия увеличивает риск геморрагических осложнений.

Варфарин . Наибольшие проблемы связаны с проведением нейроаксиальной анестезии у пациентов, получающих варфарин. Существующие рекомендации основаны на особенностях фармакологии варфарина, клинической роли витамина К в механизмах свертывания и анализе случаев образования эпидуральных гематом при ЭА и СА у пациентов, получающих варфарин.

Варфарин обладает высокой способностью связываться с белками плазмы. В связи с этим, как начало действия, так и прекращение эффекта происходят достаточно медленно, что затрудняет быструю реверсию эффекта в случае возникновения геморрагических осложнений. Препарат имеет узкое терапевтическое окно. Эти факторы способствуют тому, что антикоагулянтный эффект является мало предсказуемым, требуется постоянный лабораторный мониторинг и коррекция доз. Но даже при выполнении этих условий назначение варфарина связано с повышенным риском геморрагических осложнений.

Особая осторожность необходима при проведении нейроаксиальной анестезии у пациентов, постоянно получающих варфарин. Прием варфарина должен быть прекращен не менее чем за 4-5 суток до дня операции. Кроме того, необходимо контролировать протромбиновое время (ПВ) и международное нормализованное отношение (МНО). Сразу после прекращения приема варфарина ПВ / МНО преимущественно отражают уровень фактора VII . До нормализации показателей ПВ / МНО нельзя быть уверенным в восстановлении нормальных показателей факторов II , VII , IX и X .

У пациентов, которым проводится ЭА на фоне приема варфарина, необходимо постоянно оценивать моторную и сенсорную функцию нижних конечностей. Желательно использовать низкие концентрации местных анестетиков. Неврологический контроль необходимо продолжать в течение 24 часов после удаления эпидурального катетера и дольше, если МНО на момент удаления >1,5. По мнению столь авторитетного специалиста, как М.Tryba, назначение варфарина вообще является абсолютным противопоказанием для проведения нейроаксиальной анестезии (Tryba M.,1998).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и аспирин. НПВП ингибируют циклооксигеназу тромбоцитов, препятствуя синтезу тромбоксана А 2. Тромбоксан А 2 не только является мощным вазоконстриктором, но и способствует вторичной агрегации тромбоцитов. При приеме аспирина ингибирующий эффект является необратимым и сохраняется в течение всего времени жизни тромбоцита, эффект большинства НПВП длится на протяжении 1-5 дней. Активность циклооксигеназы подавляется малыми дозами аспирина (60-325 мг\сут).

В ряде исследований продемонстрирована безопасность выполнения нейроаксиальных блокад на фоне приема аспирина и НПВП. В частности, среди 1422 пациенток акушерской клиники, принимавших 60 мг аспирина в сутки, не было отмечено ни одного осложнения. Анализ безопасности ЭА и СА у 1013 пациентов, 39% которых принимали НПВП, не выявил ни одного случая эпидуральной гематомы ( Horlocker Т.,1990). В то же время, у 22% из них были получены следы крови при аспирационной пробе из иглы или катетера.

Исследование, включившее 2290 пациентов, получавших в послеоперационном периоде максимальные дозы кеторолака (25% от общего количества пациентов) и кетопрофена (85%) на фоне длительной эпидуральной инфузии местных анестетиков, не выявило ни одного подобного осложнения ( Bolivar M .,1999).

Мы имеем личный опыт сочетанного назначения лорноксикама (до 24 мг/сут) и длительной послеоперационной эпидуральной инфузии ропивакаина более чем у 500 пациентов, перенесших различные хирургические вмешательства. Ни в одном случае не было зарегистрировано клинически значимых осложнений, тем более, столь опасных как образование эпидуральной гематомы.

Пациенты, получающие тромболитическую терапию. Большинство современных руководств не рекомендует осуществлять пункцию и /или катетеризацию эпидурального или субарахноидального пространства в течение 10 дней (как минимум) после тромболизиса ( Horlocker T .,2004).

Пациенты, получающие новые антикоагулянты (фондапаринокс). Фондапаринокс оказывает антитромботическое действие посредством подавления активности Ха фактора. Истинная частота образования эпидуральных гематом у пациентов получающих фондапаринокс неизвестна. Тем не менее, ограничения проведения нейроаксиальной анестезии у пациентов, получающих фондапаринокс, аналогичны существующим для НМГ и нефракционированного гепарина.

В таблице 2 представлены рекомендации по проведению нейроаксиальной анестезии у пациентов, получающих антикоагулянты, которые были приняты на конференции Американской Ассоциации Регионарной Анестезии ( ASRA ) в 1998 году и обновлены в 2002 году.

 

Таблица 2. Методические рекомендации
Американской Ассоциации Регионарной Анестезии ( ASRA )
по проведению нейроаксиальной анестезии у пациентов,
получающих антикоагулянтную терапию, 2002 г.

Антикоагулянт Рекомендации Удаление катетера Уровень доказательности
НМГ Одна доза НМГ введена до операции - отсрочить выполнение блокады на 10-12 часов.
При необходимости послеоперационной тромбопрофилактики отсрочить введение НМГ на 8-10 часов после операции.
При необходимости послеоперационной тромбопрофилактики двумя дозами в сутки – отсрочить введение НМГ на 24 часа после операции.
Удалять катетер не ранее, чем через 10-12 часов после введения последней дозы, последующую дозу вводить не ранее, чем через 2 часа после удаления катетера. Исследования фармакокинетики, большая серия клинических наблюдений.
Стандартный гепарин Подкожное введение 5.000 Ед – не ранее, чем через 2 часа после блокады, Внутривенное введение – отсрочить на 1 час после блокады.
Длительная инфузия - прекратить инфузию за 2-4 часа и контролировать АЧТВ перед блокадой.
Ввести последнюю дозу не позднее, чем за 2-4 часа и контролировать АЧТВ до удаления катетера Исследования фармакокинетики, проспективный и рестроспективный анализ клинических наблюдений
Варфарин Отменить препарат за 4-5 дней до операции, перед блокадой проверить МНО (должно быть практически нормальным). Если последняя доза варфарина была получена пациентом > 36 часов назад, катетер может быть удален при МНО <1,5 Серии наблюдений и сообщения об отдельных случаях
Аспирин / НПВП/ ингибиторы ЦОГ-2 Не вызывают проблем, если их назначение не сочетается с приемом других антикоагулянтов. Нет данных Ретроспективный анализ клинических наблюдений
Другие антитромбоцитарные препараты Тиклопидин – отменить за 14 дней.
Клопидогрель – отменить за 7 дней.
Нет рекомендаций Исследования фармакокинетики
Тромболитики / фибринолитики Не рекомендуется проведение нейроаксиальной анестезии ранее, чем через 10 дней после введения данных препаратов.
Если возникает необходимость их введения пациентам с установленным эпидуральным катетером, необходимо оценивать неврологический статус каждые 2 часа
Нет рекомендаций Основаны на рекомендациях специалистов
Фондапаринокс Не комбинируют с нейроаксиальной анестезией Нет рекомендаций Нет данных

 

Заключение

Существующие на сегодняшний день рекомендации суммируют опыт ведущих специалистов в области нейроаксиальной анестезии и антикоагулянтной терапии. Они базируются на основе сообщений о случаях развития эпидуральной гематомы, сериях клинических исследований, знаниях фармакологии используемых препаратов, факторах риска геморрагических осложнений.

Основным условием безопасности нейроаксиальных блокад у пациентов, получающих антикоагулянты, является соблюдение временных интервалов между назначением препарата и выполнением блокады, а также удалением эпидурального катетера. Абсолютным противопоказанием для нейроаксиальной анестезии является назначение пациенту 2-х и более антикоагулянтных препаратов с различными механизмами действия.

Тем не менее, в каждом конкретном случае решение о возможности проведения спинальной или эпидуральной анестезии, а также сроках удаления эпидурального катетера у каждого пациента, получающего антикоагулянты, должно приниматься индивидуально, с учетом риска образования гематомы и положительной роли нейроаксиальной анестезии.

Литература

  1. Benzon H., Wong H., Siddiqui T. Caution in performing epidural injections in patients on several antiplatelet drugs. // Anesthesiology. – 1999.- V.91.- P.1558-1559.
  2. Bergqvist D., Wu C., Neal J. Anticoagulation and neuraxial regional anesthesia: perspectives. // Reg.Anesth.Pain.Med. – 2004. – V.29.- P.13-16.
  3. Bolivar M., Bolivar A., Vargas G. Multimodal postoperative analgesia with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the epidural hematoma “myth”.// Book Abstr. 9th World Congress on Pain – 1999, Vienna, Austria. - p. 439.
  4. Eikelboom J., Quinlan D., Douketis J. Extended-duration prophylaxis against venous thromboembolism after total hip or knee replacement: a meta-analysis of the of the randomized trials. // Lancet –2001.- V.358.- P.9-15.
  5. Geerts W., Heit J., Clagett G. Sixth ACCP Consensus Conference on antithrombotic therapy. Prevention of venous thromboembolism. // Chest. – 2001.- V.119 (Suppl).- 132S-75S.
  6. Horlocker T., Wedel D., Offord K. Does preoperative antiplatelet therapy increase the risk of hemorrhagic complications associated with regional anesthesia? // Anesth.Analg. – 1990.- V.70.- P.631-634.
  7. Horlocker T., Wedel D., Offord K. Preoperative antipatelet therapy does not increase the risk of spinal hematoma associated with regional anesthesia. // Anesth.Analg. – 1995. – V.80. – P.303-309.
  8. Horlocker T., McGregor D. A retrospective review of 4767 consecutive spinal anesthetics: central nervous system complications. // Anesth.Analg. – 1997.- V.84.- P.578-584.
  9. Horlocker T., Wedel D., Benzon H. Regional anesthesia in the anticoagulated patient: defining the risks. // Reg.Anesth.Pain Med. – 2004.- V.29. – P.1-11.
  10. Kehlet H., Holte K. Effect of postoperative analgesia on surgical outcome. // Br.J. Anaesth. – 2001.- V.87. – P.62-72.
  11. Mismetti P., Laporte S., Darmon J. Meta-analysis of low molecular weight heparin in the prevention of venous thromboembolism in general surgery. // Brit.J.Surg. – 2001.- V.88.- P.913-930.
  12. Nociti J. The anticoagulation controversy continues: how big is the problem? // Highlights in regional anaesthesia and pain therapy. Special Edition World Congress on Regional Anaesthesia and Pain Therapy – Barselona, Spain, 2002. – P.192-195.
  13. Rao T., El-Etr A. Antocoagulation following placement of epidural and subarachnoid catheters: an evaluation of neurologic sequelae. // Anesthesioljgy. –1981. – V.55.- P.618-620.
  14. Rodgers A., Walker N., Schug S. Reduction of postoperative mortality and morbidity with epidural or spinal anesthesia: results from overview of randomized trials. // BMJ. – 2000. – V.321.- P.1-12.
  15. Shroeder D. Statistics: detecting a rare adverse drug reactions using spontaneous reports. // Reg.An.Pain.Med.- 1998. – V.23.- P.183-189.
  16. Schmidt A., Nolte H. Subdural and epidural hematomas following epidural anesthesia: a literature review. // Anaesthesist. – 1992. – V.41. – P.276-284.
  17. Schwander D., Bachmann F. Heparin and spinal or epidural anesthesia: decision analysis (review). // Ann Fr. Anesth Reanim – 1991.- V.10.- P.284-296.
  18. Stafford-Smith M. Impaired haemostasis and regional anaesthesia. // Can. J.Anaesth. – 1996.- V.43.- P.129-141.
  19. Tryba M. Epidural regional anesthesia and low molecular heparin. // Anasth. Intesivmed. Notfallmed. Schmerzther. –1993.- V.28.- P.179-181.
  20. Tryba M., Wedel D. Central neuroaxial block and low molecular heparin. // Acta.Anaesth.Scand. – 1997. – V.111 (Suppl). – P.100-104.
  21. Tryba M. European practice guidelines: thromboembolism prophylaxis and regional anesthesia. // Reg.An.Pain.Med.- 1998.- V.23 (Suppl.2). – p.178-182.
  22. Turpie A., Bauer K., Ericsson B. PENTATHALON 2000 Study Steering Committee. Postoperative fondaparinux versus postoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after elective hip-replacement surgery: a randomized double-blind trial. // Lancet. – 2002.- V.359.- P.1721-1726.

  23. Vandermeulen E., Van Aken H., Vermylen J. Anticoagulants and spinal-epidural anesthesia. // Anesth.Analg. – 1994. – V.79.- P.1165-1177.
  24. Wheatley R., Schug S., Watson D. Safety and efficacy of postoperative epidural analgesia. // Brit.J.Anaesth.- 2001- V.87.- P.47-61.