Общие вопросы

larrow.gif (397 bytes)

rarrow.gif (398 bytes)

Главная страница сайта


Бобров О.Е., Мендель Н.А.

МИФЫ ПАНКРЕАТОЛОГИИ:
СОМАТОСТАТИН И ОКТРЕОТИД ПРИ ОСТРОМ ПАНКРЕАТИТЕ

Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л.Шупика


С настойчивостью, достойной лучшего применения, во многих, в основном отечественных публикациях вновь и вновь поднимается вопрос об эффективности применения соматостатина (СС) и его аналога октреотида (ОК) при остром панкреатите (ОП) [1, 3, 5, 9]. В отделениях хирургии до настоящего времени назначают СС и ОК при ОП причем и на довольно длительный срок 5-7 суток [6], причем некоторые авторы, не удовлетворенные стандартным путем введения препарата, даже предлагают такой экзотический путь введения, как внутриартериальный [2].

С другой стороны вопрос о применении СС и ОК при ОП давно снят с повестки дня - зарубежная научная литература однозначно не рекомендует эти препараты при такой патологии [52, 80, 81]. Уместно отметить, что и в инструкции по прменению ОК, ОП, как показание для применения препарата, не указан [4]. На авторитетном медицинском форуме - Международная согласительная конференция по острому панкреатиту 2004 года в Оксфорде вопрос о применении СС и его аналогов при ОП даже не рассматривали, считая его давно и однозначно решенным [58].

Что это? Развенчание очередного мифа или неооценка эффективности препарата?

Целью проведенной работы было стремление провести объективный анализ литературных данных о целесообразности и эффективности применения СС и его синтетического аналога ОК при ОП.

Материал и методы: проанализированы статьи в базе данных медицинской литературы «Медлайн» по ключевым словам «соматостатин», «Октреотид», «острый панкреатит» до 2006 года включительно и доступные работы в отечественной литературе.

Результаты проведенного исследования:

Механизм действия СС и ОК.

Соматостатин (по выражению Б.Р.Гельфанда и соавт., [1] - “головной гормон кишечника”) – циклический тетрадекапептид, который был впервые выделен из гипоталамуса овцы в 1973 году. Позже его выявили в центральной и периферической НС, в Д-клетках и автономной нервной системе поджелудочной железы (ПЖ), в желудке и двенадцатиперстной кишке (ДПК), легких, надпочечниках, вилочковой железе. Были выделены 2 молекулярные формы природного СС – S-14 и S-28. Считают, что S-14 действует преимущественно как нейропептид, а S-28 как циркулирующий гормон [3, 10].

Иммуногистохимические исследования показали, что S-14 находится в Д-клетках ПЖ, желудке, ДПК, а S-28 преимущественно в кишечнике. В разных органах было выявлено 5 подтипов соматостатиновых рецепторов. Период полураспада S-14 у человека около 1 минуты, S-28 – около 3 минут [3].

СС оказывает комплексное регуляторное влияние на функциональное состояние ЖКТ и ПЖ. В норме СС тормозит выделение, но не синтез гормона роста, тиреотропного гормона в гипофизе, в ЖКТ он угнетает секрецию гастрина, энтероглюкагона, мотилина, нейротензина, бомбезина, секретина, холецистокинина, вазоактивного интестинального пептида, в ПЖ – инсулина, глюкагона, панкреатического полипептида. Параллельно с этим СС угнетает желудочную секрецию, секрецию панкреатических ферментов и бикарбонатов, снижает кровоток в органах брюшной полости (БП), замедляет прохождение содержимого по кишечнику [3, 61], блокирует всасывание воды, электролитов, нутритивных факторов в кишечнике [1].

Кроме того, СС ингибирует секрецию секретина слизистой оболочкой ДПК, а также понижает чувствительность к секретину рецепторных полей. Его эффект на панкреатическую секрецию заключается в снижении секреции ферментов и бикарбонатов ПЖ. Однако только СС, продуцируемый слизистой оболочкой тонкой кишки, оказывает ингибирующее действие на секрецию ПЖ. Выделение СС происходит при участии автономной нервной системы в ответ на поступление жиров и аминокислот с пищей [10], он ингибирует гемодинамику спланхнического бассейна, уменьшает спанхнический кровоток, а также кровоток в ПЖ [1].
В настоящее время СС выпускается под названием „Стиламин” фирмой Сероно, Швейцария.

В 1982 году фирма Сандоз (Швейцария) разработала длительно действующий синтетический аналог СС, октапептид, который назвали “Сандостатин” (октреотид) [14]. Период его полураспада составляет 90-120 минут, а фармакологическое действие продолжается 8-12 часов. Было доказано, что октреотид является мощным ингибитором базальной и стимулированной экзокринной панкреатической секреции у здоровых добровольцев, и, в отличие от соматостатина, его можно вводить подкожно [40].

Преимуществами ОК перед СС считают: 1) его действие более продолжительное; 2) он метаболически стабильный; 3) имеет большую избирательность в отношении гормона роста, более выражено, чем СС ингибирует глюкагон и инсулин [3, 61].

Вместе с тем отмечены и негативные эффекты применения ОК.

Известно, что ОК преимущественно связывается со 2-м и 5-м подтипами рецепторов СС и тормозит выделение многих гормонов ЖКТ. Торможение выделения холецистокинина приводит к значительному ослаблению сократительной функции желчного пузыря, что в свою очередь может привести к развитию желчнокаменной болезни (ЖКБ), поэтому его длительное применение считают опасным [3, 61]. В контролируемых исследованиях показано повышение литогенности желчи и значительное увеличение билиарного сладжа с образованием желчных камней при применении ОК [61]. Даже единичные дозы ОК ингибируют сократимость желчного пузыря и уменьшают секрецию желчи у здоровых добровольцев [61]. При длительном же его применении у пациентов с акромегалией у 52% больных были отмечены осложнения со стороны билиарного тракта: у 27% больных - образование желчных камней, у 22% - сладж желчи без камней, у 3% - расширение желчных протоков [61].

Установлено, что ОК подавляет желудочную секрецию путем торможения секреции гастрина, блокирования секреции гистамина энтерохромаффинными клетками и возможно путем прямого действия на обкладочные клетки [3]. Б.Р.Гельфанд и соавт., [1] считают, что антисекреторный эффект ОК и СС обусловлен снижением захвата ацинарными клетками ПЖ аминокислот из плазмы. Этот механизм обусловливает уменьшение синтеза панкреатических ферментов, подавление активности ацинарных клеток и снижение в них аккумуляции ферментов. ОК также тормозит эндокринную секрецию ПЖ и снижает висцеральный и портальный кровоток [3].

Кроме образования желчных камней и холестаза к осложнениям применения ОК относят и более редкие, описанные в литературе в единичных случаях: развитие острого холецистита, восходящего холангита, механической желтухи, холестатического гепатита и панкреатита [61]. Доказано, что ОК вызывает спазм сфинктера Одди, повышение активности амилазы и нарушение оттока панкреатического секрета и желчи [1].

Патогенетическое обоснование попыток применения СС и ОК при ОП.

Несмотря на многочисленные гипотезы, патофизиология и патогенез развития ОП все еще недостаточно известны. Вместе с тем, сегодня установлено, что деструкция ПЖ и перипанкреатической клетчатки пищеварительными ферментами является вторичным событием, которое начинается в ацинарных клетках. Механизмы, активирующие ферменты в клетках ацинусов при внутрипротоковой гипертензии ПЖ до сих пор неизвестны [10]. Высвобождение различных цитокинов, пептидов и энзимов, которое активируется двумя возможными путями: интра- и/или экстрацеллюлярно ответственно за системные и локальные проявления заболевания. Хотя начальные шаги в патогенезе ОП полностью не поняты, термин «самопереваривание», введенный Chiari в 1896, является основой преобладающей концепции «аутолитического процесса», заключающейся в том, что острое воспаление ПЖ вызвано активацией пищеварительных ферментов [11, 23]. Кроме того, в экспериментальных моделях ОП было продемонстрировано, что стимуляция панкреатической секреции ухудшает течение болезни [71]. Учитывая эти данные казалось бы разумным попытаться дать ПЖ «покой», уменьшая ее секреторную функцию.

Большинство авторов рассматривают два возможных варианта лечения в течение начальной фазы тяжелого ОП:

  1. Блокада или ингибирование активизированных ферментов ингибиторами протеазы или лекарствами, которые влияют на воспалительные медиаторы, чтобы устранить системную воспалительную реакцию.

  2. Подавление внешней панкреатической секреции, чтобы поместить ПЖ в «покой» и далее предотвратить дальнейший синтез, освобождение и активацию пищеварительных ферментов.

К сожалению первый вариант оказался неэффективным, что доказано многочисленными исследованиями, которые показали отсутствие статистически достоверного положительного эффекта от примения ингибиторов протеаз [20, 35, 53, 44, 76, 83].

Фармакологическое подавление панкреатической секреции было в центре внимания на протяжении трех последних десятилетий. Однако ни один из предлагаемых препаратов на оправдал возлагавшихся на него надежд.

Так, в трех РКИ (рандомизированных контролируемых исследованиях) не было обнаружено позитивного влияния глюкагона (как ингибитора панкреатической секреции) на количество осложнений и результаты лечения ОП [26, 41, 62]. Применение кальцитонина и атропина также не дало положительного эффекта на исход ОП [21, 50].

Учитывая влияние СС на панкреатическую секрецию было предположено, что его введение способно вызвать функциональный покой ПЖ и тем самым улучшить результаты лечения ОП.

Экспериментальные исследования СС и ОК при ОП.

Единого мнения об эффективности СС и его аналогов при лечении ОП не сформировано. Так, СС и его аналог ОК были проверены на нескольких экспериментальных моделях ОП, с противоречивыми, иногда отрицательными [27, 54, 57, 70, 86], и иногда положительными результатами [13, 15, 16, 43, 49, 63, 73].

Только в одном эксперименте выявили очень значительную разницу в летальности (8,3 против 91,6%) при лечении постоянным внутривенным введением ОК [33]. Важные экспериментальные данные получили O.Kaplan et al., [38], которые показали что эффективность ОК тем выше, чем ранее введен препарат после индукции ОП. В то же время J. Sanchez Manuel et al., [69] обнаружили, что назначение ОК практически не влияло на летальность при экспериментальном ОП.

Клинические исследования СС и ОК при ОП.

Самое первое исследование о роли СС при ОП, было опубликованно в 1980 году, и, показало «значительное клиническое улучшение» у всех 14 пациентов, леченных непрерывным внутривенным введением СС [47].
Этот ободряющий результат побудил дальнейшие исследования. Но ни одно из них не показало достоверного позитивного влияния на течение и прогноз заболевания у пациентов с ОП [24, 25, 68, 72, 82, 87].

В 1991, F.Carballo et al., [22] опубликовали метаанализ шести рандомизированных клинических исследований с использованием СС. Индивидуальные исследования не показали статистически существенного эффекта; однако, в метаанализе, эти 207 пациентов в группе СС имели значимо более низкую летальность, чем 207 пациентов в группе плацебо (6,2 % против 14%, p<0.01). Однако дальнейшие результаты разочаровали.

Только в одном РКИ был обнаружен позитивный эффект СС [55]. У 80 пациентов с тяжелым ОП, было достигнуто существенное сокращение смертности с 40% (16 из 40) до 20% (8 из 40) и снижение частоты осложнений с 58% (23 из 40) до 33% (13 из 40). Однако, три последующих РКИ использования СС у пациентов с ОП не обнаружили положительного эффекта.

В первом из них, 71 пациент были разделены на контрольную группу и группу с применением СС (соматостатин 100 mg/час после 250-mг болюса в течение первых 2 дней). Заключение о положительном эффекте не было получено из этого исследования из-за небольшого числа больных и низкой летальности в сравниваемых группах [24]. В следующем двойном слепом мультицентровом исследовании, изучали эффективность СС, назначенного путем непрерывного внутривенного вливания (в дозе 250 mg/час в течение 3 дней) у 63 пациентов. Никаких существенных позитивных эффектов на клиническое течение ОП не было зарегистрировано у 33 пациентов, леченных СС, по сравнению с 30 пациентами в группе контроля. В это исследование были включены пациенты, лечение которых было начато спустя 24 часа после начала заболевания. Следует отметить, что в исследование, вероятно, были включены только легкие случаи ОП (низкая летальность - до 3%), и не было дано информации относительно тяжести болезни [32]. Третье сообщение включало 100 пациентов с ОП которым СС водили в дозе 250 mg/час в течение 48 часов после 250-mг болюса. И в нем значимого влияния СС на летальность не было выявлено [48].

После внедрения в клиническую практику ОК, синтетического аналога соматостатина, имеющего ряд преимуществ перед нативным соматостатином, две публикации сообщили о его позитивном эффекте при лечении больных ОП [64, 75].

Первое исследование основано на опыте наблюдения 130 пациентов с ОП леченных ОК в дозе 100 mг подкожно дважды ежедневно в течение 48 часов после начала заболевания [75]. Осложнения, связанные с ПЖ наблюдали у 8 из этих 180 пациентов (6,1 %) в группе с октреотидом, по сравнению с 13 из 84 (15,5 %) в группе контроля (p <0,05). Летальность была низка в обеих группах (2% в основной группе и 5% в контрольной), что позволяет предположить, что большинство пациентов были с легким ОП. Другое РКИ [64] сообщило о положительных результатах лечения ОК в небольшой группе в 38 случаях. ОК в дозе 100 mг, вводили два раза в день подкожно 19 пациентам в основной группе в течение 14 дней, и 19 пациентов получили аналогичное лечение без ОК. Была оценена тяжесть заболевания: отобраны пациенты с тремя или больше критерями Ranson [66], а деструкция ПЖ подтверждена с помощью КТ критериев Balthazar [65]. Было обнаружено существенное уменьшение частоты инфекционных осложнений (26% против 74%; p = 0,004), которое привело к значительно более короткому пребыванию в стационаре (34,1 против 17,9 дней; p = 0,02). Летальность, как главный критерий эффективности препарата, была ниже в группе которая получала ОК; однако, отличие было статистически недостоверно (37 % против 11 %; p = 0,1). Хотя исследовали пациентов с тяжелым ОП, главный недостаток этой работы - небольшое число больных.

Результаты исследований 1/11 фазы с тремя различными дозировками ОК (100, 200, или 500 mg три раза ежедневно) предположили возможную пользу его при ОП, особенно выраженную в группе с дозировкой 200 mg [18].

Однако, на сегодняшний день существуют отчеты о значительно больших РКИ, которые не показали достоверно значимые различия между группой больных с использованием ОК и группой контроля [51, 60, 78]. Так, O’Hair (1993) [60] были исследованы 180 пациентов с ОП, которые получали 100 mг октреотида каждые 8 часов. Авторы не обнаружили уменьшения количества осложнений по сравнению с группой контроля. Тяжесть заболевания у больных в этом исследования была явно невысокой, учитывая летальность 0% и 1% в контрольной и основной группах, соответственно. При более тяжелом панкреатите у 58 пациентов, использование внутривенно ОК в дозе 40 mg/час также не обнаружило никаких существенных различий в осложнениях (54% против 40%) и смертности (18% против 20%) между рандомизированными группами [81].

Эти противоречия породили волну новых клинических исследований по оценке эффективности лечения СС или ОК при ОП, и вновь эти исследования дали противоречивые результаты [17, 29, 32, 48, 64].

Слабой стороной этих исследований является то, что они или не были рандомизированными, контролируемыми, [17, 29, 64], кроме того они включали, главным образом, пациентов с легкой степенью тяжести ОП [17, 32, 48] или содержали только небольшое число пациентов. [17, 29, 32, 48, 64]

Сегодня следует признать, что абсолютное большинство исследований в которых указывают на пользу СС и ОК при ОП либо являются нерандомизированными [8], либо выполнены при лечении больных с легким ОП [3, 39], либо в них были использованы в качестве критериев эффективности терапии второстепенные показатели. Например, O. Karakoyunlar et al., [39] показали позитивное влияние ОК на динамику отека ПЖ, хотя и не обнаружили значимых различий в летальности и биохимических показателей. S. Ladas et al. [42] показали, что СС уменьшает тяжесть ОП, количество необходимых анальгетиков и срок пребывания пациента в стационаре, однако не уменьшает летальность. А Д.Ю. Рязанов [7] в качестве критериев эффективности выбрал влияние ОК на уровни амилазы крови и мочи.

Вместе с тем, В.Ф.Саенко и соавт. [3] пишут, что – «ОК имеет довольно высокий эффект при легких и умеренно выраженных формах ОП, поэтому при отечной форме и при неинфицированном панкреонекрозе его необходимо вводить в схему лечения». Однако тут же признают, что при инфицированном некротическом панкреатите (ОНП) ОК имеет низкую клиническую эффективность. Аналогичное заключение делают Б.Р.Гельфанд и соавт., [1].

М.В.Лысенко и соавт., [5] – применяли ОК при ранних оперативных вмешательствах, то есть операции неинфицированного ОНП, что не также может служить ни примером правильной лечебной тактики, ни доказательством эффективности применения препарата.

Наибольшее, ставшее классическим и одним из последних РКИ включило 302 пациента с тяжелым ОП [78]. Пациенты были случайным образом разделены на три группы: плацебо (n = 103), ОК - 100 mг два раза в день (n = 98), или ОК - 200 mг два раза в день (n = 101). Исследователи стремились преодолеть все проблемы предыдущих работ включением достаточно большого количества пациентов с объективным определением уровнем тяжести болезни, и рандомизирования их или к лечению ОК или плацебо в пределах 96 часов от начала заболевания. Этот период был выбран с той щелью, чтобы все исследуемые пациенты находились в ранней стадии болезни [36, 79]. Следовательно, это было рандомизированное, контролируемое, мультицентрировое исследование, чей размер и дизайн дают силу обнаружить значимую клиническую пользу при ее наличии. Анализ полученных результатов не выявил никаких существенных различий между группами относительно летальности, частоты осложнений, вида хирургических вмешательств и длительности пребывания в больнице [78].

Последний крупный мета-анализ 4 клинических исследований был проведен в 2006 году [34]. Он показал, что ОК не уменьшает количество хирургических вмешательств у больных с ОП - (23,3% против 16,3%, р = 0,09, k = 3), не снижает частоту развития сепсиса (28,7% против 21,1%, р = 0,25, k = 3), не уменьшает летальность (20,6% против 17,7%, р = 0,34, k = 4), а также общее количество осложнений (70,6% против 63,2%, P=0,2, k=2). Кроме того, авторы не обнаружили никакой существенной разницы для любого пути введения (подкожного против внутривенного) относительно этих параметров. Из этого анализа [34], авторы заключили, что рутинное использование ОК не может быть рекомендовано для больных тяжелым ОП.

Обсуждение.

Идея, что фармакологическое ингибирование экзокринной панкреатической секреции могло бы служить специфическим лечением при ОП является темой дискуссий на протяжении последних трех десятилетий. Активизированные панкреатические ферменты казались единственной причиной заболевания и прогрессирования этой «самопереваривающей» патологии, поэтому столь заманчивой и стала гипотеза, что назначение СС или его аналога ОК может предотвратить прогрессирование болезни и ее осложнений.

Однако ни одно исследование, ни один препарат (ингибиторы протеаз (типа aprotinin и gabexate mesilate), гормоны (типа кальцитонина и глюкагона), и атропин [20,44,78], направленный на подавление секреции ПЖ при уже развившемся ОП не дал положительного эффекта. Проведенный в 2006 году метаанализ [34] не нашел доказательств эффективности применения медицинских препаратов, направленных на подавление секреции ПЖ. Сегодня стало очевидно, что медикаментозное подавление экзокринной панкреатической секреции – это тупиковый путь терапии у больных с ОП.

Объяснение этих фактов лежит в ответах на вопросы: как секретирует ПЖ при уже развившемся воспалении, увеличивается ли количество ее секрета или нет?

В отличие от экспериментальных результатов, которые показали на различных животных моделях ОП, что базальная и стимулированная, панкреатическая экзокринная секреция уменьшена или даже почти блокирована [48], клинические исследования показали, что базальная экзокринная секреция - по существу остается нормальной в течение острой воспалительной стадии ОП [28, 67].

Патологический процесс при ОП изначально развивается в ацинарных клетках, т.е. начальная активация протеаз осуществляется в ограниченном мембраной пространстве, которое содержит, как пищеварительные, так и лизосомальные ферменты [45]. Возможно, что произошедшая лавинообразная активация ферментов вызывает некротические и некробиотические изменения в ткани ПЖ, активируя все имевшиеся ферменты, после чего синтез новых блокируется или угнетается, и уровень панкреатической секреции уже через несколько десятков минут после начала ОП не имеет значения. Это подтверждается работами J.X.Wu et al., [85], которые установили, что экспрессия рецепторов СС в ПЖ уменьшается в процессе развития ОП. Они считают, что ингибирование панкреатических ферментов СС играет незначительную роль, объясняя эффект действия СС коррекцией аномального метаболизма эйкозаноидов и улучшением микроциркуляции.

H.Wu et al. в 2003 году [84] на животной модели показали, что после введения СС происходит значимое снижение уровней IL-10 и TGF-beta 1 (P<0,05). При этом не было обнаружено изменений в весе ткани ПЖ и содержании амилопсина после введения СС, что косвенно подтверждает отсутствие изменений секреции ферментов ПЖ при воспалении. Они считают что эффект СС при ОП обусловлен тем, что СС снижает повышенные при ОП уровни воспалительно-ассоциированных цитокинов (IL-10 и TGF-beta 1). Возможное же положительное действие СС также может быть обусловлено действием его на IL-6 [37]. Авторы обнаружили, что уровень IL-6 коррелирует с уровнем сердечного выброса и характеристиками заполнения левого желудочка при ОП. Они показали, что предварительное введение СС улучшает гемодинамические показатели за счет снижения высвобождения цитокинов.

Немаловажно и то, что при использовании СС и ОК нередко возникают и побочные эффекты, поэтому вновь возникает вопрос, насколько обоснованно применения СС при ОП?

К побочным эффектам относят - относятся спазм сфинктера Одди, холестаз, и тот факт, что СС снижает спланхнический кровоток на 50% и более, что на фоне нарушения микроциркуляции в ПЖ и парапанкреатической клетчатке само по себе способствует прогрессированию панкреатичекого некроза. В экспериментальных исследованиях доказано, что введение ОК уплотняет ткань ПЖ [30]. Описаны случаи, что введение ОК может индуцировать ОП [77].

Диссонансом этому звучат указания об эффективности профилактического применения СС и ОК для предотвращения ОП до начала повреждения ПЖ агрессивными процедурами, типа РХПГ и ЭПСТ [12, 19], при плановых операциях на ПЖ [31, 56] и панкреатических трансплантациях [74]. P. Levy et al., [46] доказали эффективность лантреотида в уменьшении болевого синдрома после возобновления орального питания у больных с ОП.

Это может быть и так, но для пациентов с ОП профилактический введение препарата просто невозможно, поэтому следует признать, что терапия ОК и СС у больных с ОП изначально изначается слишком поздно, из-за неизбежного интервала между началом признаков заболевания и госпитализацией. Фактически препарат назначают когда «поезд уже ушел». Эта проблема, вероятно, будет оказывать влияние на эффективность любого лекарственного средства, не только СС и ОК, используемого при лечении больных с ОП [78].

В итоге, самые авторитетные сегодня стандарты Великобритании [81], Международной Ассоциации панкреатологов (2002) [80] не рекомендуют применение СС и ОК при ОП.

Вывод:

Следовательно, следует признать, что ни патогенетически, ни по результатам клинических испытаний не установлено положительного влияния СС и ОК на результаты лечения больных с ОП, следовательно, применение их при указанной патологии не обосновано.


СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Бобров Олег Евгеньевич, д.м.н., профессор, зав.кафедрой хирургии и сосудистой хирургии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л.Шупика.

03112, Киев, ул.Дорогожицкая, 9. Тел. (044) 432-2452

Эл.почта: bobrov@voliacable.com

Мендель Николай Андреевич, к.м.н., доцент кафедры хирургии и сосудистой хирургии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л.Шупика.

03112, Киев, ул.Дорогожицкая, 9. Тел. (044) 432-2452

Эл.почта: nickm@svitonline.com

ЛИТЕРАТУРА

  1. Гельфанд Б.Р., Бурневич С.З., Гройзик К.Л. Препараты соматостатина в неотложной панкреатологии: состояние и перспектива // Вестник интенсивной терапии. – 1998. - №3. – С.19-24.
  2. Демидов В.М., Торбинський А.М., Демидов С.М. Підвищення ефективності лікування хворих на гострий панкреатит через внутрішньоартеріальне введення сандостатину // Актуальні проблеми сучасної медицини: Вісник Української медичної стоматологічної академії. – 2005. – Том 5, Випук 1(9). С.27-30.
  3. Застосування Сандостатину в хірургічній гастроентерології (методичні рекомендації) /Саєнко В.Ф., Стеценко О.П. - Київ, 2000. – 27 с.
  4. Компендиум 2004 – лекарственные препараты / Под ред. В.Н.Коваленко, А.П.Викторова. – К.: Морион, 2004. – 1664 с.
  5. Лысенко М.В., Мешков В.В., Урсов С.В. и др. Применение сандостатина в комплексном лечении острого деструктивного панкреатита // Военно-медицинский журнал. 1997. - №1. – С.68-70.
  6. Руководство по неотложной хирургии органов брюшной полости / Под ред. В.С.Савельева. – М. Триада-Х. – 2004. – 640 с.
  7. Рязанов Д.Ю. Застосування октрестатину в лікуванні хворих на гострий панкреатит // Клін.хірургія. –2005. – №9. – С.15-17.
  8. Саенко В.Ф., Лупальцев В.И., Бабенков Г.Ф., Копчак В.М., и др. Применение сандостатина в комплексе лечения острого панкреатита и его осложнений // Клин. хирургия. – 1999. - №10. С.5-7.
  9. Симодейко А.А., Філіп С.С., Пантьо В.І., та ін. Використання „Сандостатину” і лазерної терапії при комплексному лікуванні хворих на деструктивні форми гострого панкреатиту // Актуальні проблеми сучасної медицини: Вісник Української медичної стоматологічної академії. – 2005. – Том 5, Випук 1(9). – С.55-56.
  10. Хендерсон Дж.М. Патофизиология органов пищеварения. М.СПб.: Издательство БИНОМ – Невский диалект, 1999 – 286 с.
  11. Adler G., Kern H.F., Scheele G.A. Experimental models and concepts of acute pancreatitis // The exocrine pancreas / Ed. V.Go et al. - New York: Raven Press, 1986. – P.407–421.
  12. Arvanitidis D., Anagnostopoulos G.K., Giannopoulos D., et al. Can somatostatin prevent post-ERCP pancreatitis? Results of a randomized controlled trial // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2004. – Vol.19, N.3. – P.278-282.
  13. Augelli N.V., Hussain S.M., McKain M.M., et al. Effect of SMS 201–995 (a long-acting somatostatin analogue) on bile-induced acute hemorrhagic pancreatitis in the dog // Arch. Surg. – 1989. – Vol.55. – P.389–391.
  14. Bauer W., Briner U., Doepfner W.W., et al. SMS 201–995: a very potent and selective octapeptide analogue of somatostatin with prolonged action // Life. Sci. – 1982. –Vol.31. – P.1133–1140.
  15. Baxter J.N., Jenkins S.A., Day D.W., et al. Effects of somatostatin and a long-acting somatostatin analogue on the prevention and treatment of experimentally induced acute pancreatitis // Br. J. Surg. – 1985. – Vol.72. – P.382–385.
  16. Baxter J.N., Jenkins S.A., Day D.W., et al. Effects of a somatostatin analogue on hepatic and splenic reticulo-endothelial function in rats // Br. J. Surg. – 1985. – Vol.75. – P.1005–1008.
  17. Beechey-Newmann N. Controlled trial of high-dose octreotide in treatment of acute pancreatitis // Dig. Dis. Sci. – 1993. – Vol.38. – P.644–647.
  18. Binder M., Uhl W., Friess H., et al. Octreotide in the treatment of acute pancreatitis: results of a unicenter prospective trial with three different octreotide dosages // Digestion. -1994. – Vol.55. – P.20–23.
  19. Bordas J.M., Toledo V., Mondelo F., et al. Prevention of pancreatic reactions by bolus somatostatin administration in patients undergoing endoscopic retrograde cholangio-pancreatography and endoscopic sphincterotomy // Hormone Res. – 1988. – Vol.29. – P.106–108.
  20. Buchler M., Malfertheiner P., Uhl W., et al. Gabexate mesilate in human acute pancreatitis. German Pancreatitis Study Group // Gastroenterology. – 1993. – Vol.104. – P.1165–1170.
  21. Cameron J.L., Mehigan D., Zuidema G.D. Evaluation of atropine in acute pancreatitis // Surg. Gynecol. Obstet. – 1979. – Vol.148. – P.206–208.
  22. Carballo F., Dominguez-Munoz J.E., Fernandez-Calvet L., et al. Is somatostatin useful in the treatment of acute pancreatitis? A meta-analysis // Digestion. – 1991. – Vol.49. – P.A12–13.
  23. Chiari H. Ueber die Selbstverdauung des menschlichen Pankreas // Z. Heilk. – 1896. - Vol.17. – P.69–96.
  24. Choi T.K., Mok F., Zhan W.H., et al. Somatostatin in the treatment of acute pancreatitis: a prospective randomised controlled trial // Gut. – 1989. – Vol.30. – P.223–227.
  25. D'Amico D., Favia C., Biasiato R., et al. The use of somatostatin in acute pancreatitis: results of a multicentre trial // Hepatogastroenterology. – 1990. – Vol.37. – P.92–98.
  26. Debas H.T., Hancock R.J., Soon-Shiong P., et al. Glucagon therapy in acute pancreatitis: prospective randomized double-blind study // Can. J. Surg. – 1980. – Vol.23. – P.578–580.
  27. Degertekin H., Ertan A., Akdamar K., et al. Effects of somatostatin and a somatostatin agonist on diet-induced pancreatitis in mice // Peptides. – 1985. – Vol.6. – P.1245–1247.
  28. Dominguez-Munoz J.E., Pieramico O., Bьchler M., et al. Exocrine pancreatic function in the early phase of human acute pancreatitis // Scand. J. Gastroenterol. – 1995. –Vol.30. – P.186–191.
  29. Fiedler F., Jauernig G., Keim V., et al. Octreotide treatment in patients with necrotizing pancreatitis and pulmonary failure // Intensive Care Med. – 1996. – Vol.22. – P.909–915.
  30. Foitzik T., Gock M., Schramm C., et al. Octreotide hardens the pancreas // Langenbecks Arch. Surg. – 2006. – Vol.391, N.2. – P.108-112.
  31. Friess H., Beger H.G., Sulkowski U., et al. Randomized controlled multicentre study of the prevention of complications by octreotide in patients undergoing surgery for chronic pancreatitis // Br. J. Surg. – 1995. – Vol.82. – P.1270–1273.
  32. Gjorup I., Roikjaer O., Andersen B., et al. A double-blinded multicenter trial of somatostatin in the treatment of acute pancreatitis // Surg. Gynecol. Obstet. – 1992. – Vol.175. – P.397–400.
  33. Greenberg R., Haddad R., Kashtan H., et al. Continuous intravenous octreotide treatment for acute experimental pancreatitis // Digestion. – 1999. – Vol.60, N.2. – P.125-131.
  34. Heinrich S., Schafer M., Rousson V., Clavien P.A. Evidence-based treatment of acute pancreatitis: a look at established paradigms // Ann. Surg. – 2006. – Vol.243, N.2. – P.154-168. (НБ для Ковальской).
  35. Imrie C.W., Benjamin I.S., Ferguson J.C., et al. A single-centre double-blind trial of Trasylol therapy in primary acute pancreatitis // Br. J. Surg. – 1978. – Vol.65. – P.337–341.
  36. Isenmann R., Bьchler M., Uhl W., et al. Pancreatic necrosis is an early finding in severe acute pancreatitis // Pancreas. – 1993. – Vol.8. – P.358–361.
  37. Jambrik Z., Gyongyosi M., Hegyi P., et al. Plasma levels of IL-6 correlate with hemodynamic abnormalities in acute pancreatitis in rabbits // Intensive Care Med. – 2002. – Vol.28, N.12. – P.1810-1818.
  38. Kaplan O., Kaplan D., Casif E., et al. Effects of delayed administration of octreotide in acute experimental pancreatitis // J. Surg. Res. – 1996. – Vol.62, N.1. – P.109-117
  39. Karakoyunlar O., Sivrel E., Tanir N., Denecli A.G. High dose octreotide in the management of acute pancreatitis // Hepatogastroenterology. – 1999. – Vol.46, N.27. – P.1968-1972.
  40. Kemmer T.P., Malferteiner P., Bьchler M., et al. Inhibition of human exocrine pancreatic secretion by the long-acting somatostatin analogue octreotide (SMS 201–995) // Aliment. Pharmacol. Ther. – 1992. – Vol.6. – P.41–50.
  41. Kronborg O., Bulow S., Joergensen P.M., Svendsen L.B. A randomized double-blind trial of glucagon in treatment offirst attack ofsevere acute pancreatitis without associated biliary disease // Am. J. Gastroenterol. – 1980. – Vol.73. P.423–425.
  42. Ladas S.D., Raptis S.A. Conservative treatment of acute pancreatitis: the use of somatostatin // Hepatogastroenterology. – 1992. – Vol.39, N.5. – P.466-469
  43. Lankisch P.G., Koop H., Winckler K., et al. Somatostatin therapy of acute pancreatitis // Gut. – 1977. – Vol.18. – P.713–716.
  44. Leese T., Holliday M., Watkins M., et al. A multicentre controlled clinical trial of high-volume fresh frozen plasma therapy in prognostically severe acute pancreatitis // Ann. R. Coll. Surg. Engl. – 1991. Vol.73. – P.207–214.
  45. Lerch M.M., Gorelick F.S. Early trypsinogen activation in acute pancreatitis // Med. Clin. North. Am. – 2000. – Vol. 84, N. 3. P.549-563.
  46. Levy P., Hastier P., Arotcarena R., et al. Efficacy of lanreotide 30 mg on prevention of pain relapse after oral refeeding in patients with necrotizing acute pancreatitis. A phase II prospective multicentre study // Pancreatology. – 2004. – Vol.4, N.3-4. – P.229-232.
  47. Limberg K., Kommerell B. Treatment of acute pancreatitis with somatostatin // N. Engl. J. Med. – 1980. – Vol.79. – P.284.
  48. Luengo L., Vicente V., Gris F., et al. Influence of somatostatin in the evolution of acute pancreatitis – a prospective randomized study // Int. J. Pancreatol. – 1994. – Vol.15. –P.139–144.
  49. Mann N.S., Mauch M.J., Barnett R. Intraductal somatostatin protects against experimentally induced pancreatitis // Gastroenterology. – 1980. – Vol.78. – P.1217.
  50. Martinez E., Navarrete F. A controlled trial of synthetic salmon calcitonin in the treatment of severe acute pancreatitis // World. J. Surg. – 1984. – Vol.8. – P.354–359.
  51. McKay C., Baxter J., Imrie C. A randomized, controlled trial of octreotide in the management of patients with acute pancreatitis // Int. J. Pancreatol. – 1997. – Vol.21. – P.13–19.
  52. McKay C.J., Imrie C.W., Baxter J.N. Somatostatin and somatostatin analogues - are they indicated in the management of acute pancreatitis? // Gut. – 1993. – Vol.34, N.11. – P.1622-1626.
  53. Medical Research Council. Death from acute pancreatitis. MRC multicentre trial of glucagon and aprotinin // Lancet. – 1977. – Vol.2. – P.632–635.
  54. Metrakos P., Rosenberg L., Duguid W.P., et al. Prophylactic sandostatin potentiates acute pancreatitis // Surg. Forum. – 1990. – Vol.41. – P.160–161.
  55. Mitrovic M., Sijacid A., Todoravim M., Karamarkovic A. Acute pancreatitis treated with somatostatin—the double-blind study // Proc. Gastro-Surgical Club. – Madrid, 1993. – P.144–145.
  56. Montorsi M., Zago M., Mosca F., et al. Efficacy of octreotide in the prevention of pancreatic fistula after elective pancreatic resections: a prospective, controlled, randomized clinical trial // Surgery. – 1995. – Vol.117. – P.26–31.
  57. Murayama K.M., Drew J.B., Joehl R.J. Does somatostatin analogue prevent experimental acute pancreatitis? // Arch. Surg. – 1990. – Vol.125, N.12. – P.1570-1572.
  58. Nathens A.B., Curtis J.R., Beale R.J. Management of the critically ill patient with severe acute pancreatitis // Crit. Care. Med. – 2004. - Vol. 32, N.12. – P.2524-2536.
  59. Niederau C., Niederau M., Lьthen R., et al. Pancreatic exocrine secretion in acute experimental pancreatitis // Gastroenterology. – 1990. – Vol.99. – P.1120–1127.
  60. O'Hair D.P., Hoffmann R.G., Schroeder H., Wilson S.D. Octreotide in the treatment of acute pancreatitis: a randomized trial // Gastroenterology. – 1993. – Vol.104. - P.A326.
  61. Octreotide Acetate (001912). Mosby's GenRx®, 10th ed. 2000.
  62. Olazabal A., Fuller R. Failure of glucagon in the treatment of alcoholic pancreatitis // Gastroenterology. – 1978. – Vol. 74. – P.489–491.
  63. Paran H., Klausner J., Siegal A., et al. Effect of the somatostatin analogue octreotide on experimental pancreatitis in rats // J. Surg. Res. – 1996. – Vol.62, N.2. – P.201-206.
  64. Paran H., Neufeld D., Mayo A., et al. Preliminary report of a prospective randomized study of octreotide in the treatment of severe acute pancreatitis // J. Am. Coll. Surg. – 1995. – Vol.181. – P.121–124.
  65. Ranson J.H., Balthazar E., Caccavale R., Cooper M. Computed tomography and the prediction of pancreatic abscess in acute pancreatitis // Ann. Surg. – 1985. – Vol. 201. – P.656–665.
  66. Ranson J.H., Rifkind K.M., Roses D.F., et al. Prognostic signs and the role of operative management in acute pancreatitis // Surg. Gynecol. Obstet. – 1974. – Vol.139. P.69–81.
  67. Regan P.T., Malagelada J.R., Go V.L.W., et al. A prospective study of the antisecretory effects of cimetidine and glucagon in human acute pancreatitis // Mayo Clin. Proc. –1981. – Vol.56. – P.499–503.
  68. Sanchez D., Sanchez A., Zucdo J.R., et al. Pancreatitis aguda. Estudio clinico y terrapeutico valoracion de la somatostatin // Ann. Med. Intern. (Madrid). – 1988. – Suppl.3. – P.A40.
  69. Sanchez Manuel J., Landa Garcia J.I., Seco Gil J.L., et al. Octreotide: effects in experimental severe acute pancreatitis. Analysis of survival, biochemical findings and histomorphometry // Rev. Esp. Enferm. Dig. – 1997. – Vol.89, N.2. – P.101-115.
  70. Schlarmann D.E., Beinfeld M.C., Andrus C., et al. Effects of somatostatin on acute canine experimental pancreatitis // Int. J. Pancreatol. – 1987. – Vol.2. – P.247–255.
  71. Schmid S.W., Buchler M.W., Kidd M., Modlin I.M. Acute pancreatitis // “Evidence-based Gastroenterology.” / Irvine JE and Hunt RH (eds). – Ontario: BC Decker Inc. Publisher, 2001. – P.422-433.
  72. Schцndube F., Klempa I., Baca I., et al. Nekrotisierende Pankreatitis—ein Beitrag zur stadiengerechten operativen Therapie // ACA. – 1987. – Vol.19. – P.354–355.
  73. Schwedes U., Althoff P.H., Klempa I., et al. Effect of somatostatin on bile-induced acute hemorrhagic pancreatitis in the dog // Horm. Metab. Res. – 1979. – Vol.11. – P.655–661.
  74. Stratta R.J., Taylor R.J., Lowell J.A., et al. Selective use of somatostatin in vascularized pancreas transplantation // Am. J. Surg. – 1993. – Vol.166. – P.598–605.
  75. The Acute Pancreatitis Italian Study Group. Octreotide in the treatment of acute pancreatitis // Digestion. – 1994. – Vol.55. P.A165.
  76. Trapnell J.E., Rigby C.C., Talbot C.H., Duncan E.H. A controlled trial of Trasylol in the treatment of acute pancreatitis // Br. J. Surg. – 1974. – Vol.61. – P.177–182.
  77. Trivedi C.D., Pitchumoni C.S. Drug-induced pancreatitis: an update // J. Clin. Gastroenterol. – 2005. – Vol.39, N.8. – P.709-716.
  78. Uhl W., Buchler M.W., Malfertheiner P., et al. A randomised, double blind, multicentre trial of octreotide in moderate to severe acute pancreatitis // Gut. – 1999. – Vol.45. – P.97–104.
  79. Uhl W., Isenmann R., Curti G., et al. Influence of the etiology on the course and outcome of acute pancreatitis // Pancreas. – 1996. – Vol.13. – P.335–343.
  80. Uhl W., Warshaw A., Imrie C. et al. IAP Guidelines for the Surgical Management of Acute Pancreatitis // Pancreatology. – 2002. – Vol.2. – P.565–573.
  81. UK guidelines for the management of acute pancreatitis // Gut. – 2005. – Vol.54. – Suppl. III. – P.1–9.
  82. Usadel K.H., Uberla K.K., Leuschner U. Treatment of acute pancreatitis with somatostatin: results of the multicentre double-blind trial (APTS) // Dig. Dis. Sci. – 1985. – Vol.30. – P.A992.
  83. Valderrama R., Perez-Mateo M., Navarro S., et al. Multicenter double-blind trial of gabexate mesylate (FOY) in unselected patients with acute pancreatitis // Digestion. – 1992. – Vol.51. – P.65–70.
  84. Wu H., Chen X., Deng Y., et al. Effect of somatostatin on modulation of IL-10 and TGF-beta 1 during acute pancreatitis // Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. – 2003. – Vol.34, N.2. – P.315-316.
  85. Wu J.X., Yuan Y.Z., Xu J.Y., et al. Changes in somatostatin receptor expression of the pancreas and effectiveness of octreotide in rats with acute necrotizing pancreatitis // Chin. J. Dig. Dis. – 2004. – Vol.5, N.1. – P.35-39.
  86. Zhu Z.H., Holt S., El-Lbishi M.S., et al. A somatostatin analoque is protective against retrograde bile salt-induced pancreatitis in the rat // Pancreas. – 1991. – Vol.6. – P.609–613.
  87. Zuniga J., Garcia L., Ortiz J., et al. Estudio de la efficacia del tratamiento con somatostatina en pancreatitis agudes grave // Proc de las XIV Jornadas Hispano-Francesas De Gastroenterolog. Burgas: 10th Reunion de la Associationn Castelleno del Aparta Digestiva, October, 1987. - P.39–40.

Общие вопросы

larrow.gif (397 bytes)

rarrow.gif (398 bytes)

Главная страница сайта