Анестезиология

larrow.gif (397 bytes)

rarrow.gif (398 bytes)

Главная страница сайта


European Journal of Anaesthesiology 2007; 24: 213-224

Potentially toxic effects of anaesthetics on the developing central nervous system

E. Gascon, P. Klauser, J.Z. Kiss, L. Vutskits



Потенциально токсичное влияние анестетиков
на развивающуюся центральную нервную систему


Резюме

Растущее число экспериментальных доказательств предполагает, что анестетики, посредством влияния на ГАМК-эргическую и глютаминергическую нервную передачу сигналов могут оказывать неблагоприятные эффекты на развитие центральной нервной системы. Биологическое обоснование этого заключается в том, что гамма-аминомасляная кислота и глютамат могут действовать несинаптически (помимо их роли в нейротрансмиссии в мозге взрослого человека) на регуляцию развития нейронов в центральной нервной системе. Эти нейромедиаторы и их рецепторы выявляются на самых ранних стадиях развития центральной нервной системы и, как, оказалось, влияют на пролиферацию нервных клеток-предшественников, на миграцию клеток и нейронную дифференцировку. Сообщается, что в период синаптогенеза фармакологическая блокада глютамат-рецепторов N-метил-D-аспартат( NMDA)-типа, а также стимуляция ГАМКA рецепторов связаны с усилением апоптоза в развивающемся головном мозге. Кроме того, современные данные предполагают, что даже низкие, не-апоптогенные концентрации анестетиков могут нарушать развитие дендритов нейронов и, таким образом, могут потенциально приводить к повреждению развивающихся нейронных связей. Экстраполирование этих экспериментальных данных в клиническую практику, конечно, является очень трудным и требует крайней осторожности, так как различия в концентрации препаратов и времени воздействия, а также межвидовые вариации, являются важными влияющими переменными. Тем не менее, клиницисты не должны отказываться от проведения анестезии на основе имеющихся исследований на животных, эти наблюдения требуют лабораторных и клинических исследований для дальнейшего объяснения этой проблемы.

Введение

Введение анестетиков новорожденным детям и детям младшего возраста уже длительное время проводится с крайней осторожностью вследствие подавляющих эффектов этих препаратов на незрелые системы органов. Следовательно, в течение многих лет обычной практикой было выполнение анестезии у этих больных только с помощью закиси азота и кураре, а также отказ от ингаляционных и внутривенных (в/в) анестетиков [1]. В течение последних 25 лет значительные успехи были достигнуты в понимании физиологии новорожденных и сейчас четко установлено, что отказ от анестетиков в периоперационном периоде повышает частоту интраоперационных и послеоперационных осложнений [2-4]. Кроме того, длительные последствия периодически возникающей и длительной боли в периоде новорожденности будут включать значимые изменения болевой чувствительности [5], а также разнообразные нарушения развития нервной системы, поведенческие и когнитивные нарушения у детей старшего возраста [6, 7].

Хотя необходимость обеспечения адекватных уровней анестезии и аналгезии у детей младшего возраста при проведении операций или других болезненных процедур исключает всякие сомнения, растущее число лабораторных наблюдений показывает, что применение анестетиков может потенциально оказывать неблагоприятные эффекты на развитие центральной нервной системы (ЦНС). На самом деле, используемые в настоящее время анестетики действуют главным образом путем модулирования активности ГАМК-эргической и глютаминергической нейромедиаторных систем, и сейчас четко установлено, что помимо их роли в синаптической передаче в ЦНС, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) и глютамат также действуют в период развития как эпигенетические факторы контроля важных биологических процессов, включая пролиферацию клеток-предшественников, миграцию нейробластов и созревание дендритов [8, 9]. Оказалось, что эти эффекты опосредуются через паракринное, диффузное действие, которое противостоит более направленному, быстрому типу действия в синапсе. Цель настоящего обзора - обеспечение краткой информацией: как ГАМК-эргическая и глютаматергическая передача сигналов способствует виду развития головного мозга, а также суммировать растущие доказательства, предполагающие, что анестетики на самом деле могут вмешиваться в дифференцировку и выживание нейронов.

ГАМК и глютамат как факторы раннего развития

Нейромедиаторы первоначально рассматривались как эффекторы синаптичексой передачи. Однако важно отметить, что они также присутствуют в химической микросреде нервных клеток с самых ранних стадий развития ЦНС [10, 11]. У эмбриона человека ГАМК-положительные клетки могут определяться до шестой недели беременности [10] – период, совпадающий с началом формирования мозговой стенки. Глютамат, основная возбуждающая аминокислота в ЦНС у взрослого человека, также является одним из более широко распространенных нейромедиаторов в период развития ЦНС [12]. В свою очередь, нервные стволовые клетки, мигрирующие нейробласты и незрелые нейроны имеют специфические рецепторы для нейромедиаторов [11, 13]. Таким образом, помимо роли в нейротрансмиссии в зрелых нейронных цепях, ГАМК и глютамат также могут служить как химические сигналы для управления разнообразием морфогенетических событий во время развития головного мозга [14, 15]. Оказалось, что эти эффекты, по крайней мере, отчасти опосредованы паракринным, диффузным видом действия, когда ГАМК и глютамат высвобождаются не-синаптически в период ранней дифференцировки в кортикальной среде и активируют ионотропные рецепторы [15]. Возможно, что этот тип ранней нейромедиаторной передачи сигналов может вызывать широкий диапазон эволюционных эффектов, включая пролиферацию, дифференцировку и формирование синапса, и в отличие от более направленного, оказывает быстрое действие в синапсе.

Пролиферация нервных клеток-предшественников является одним из первых важных шагов во время формирования мозговой стенки. Две отдельные пролиферативные популяции способствуют развитию неокортекса, вентрикулярной зоны и субвентрикулярной зоны [16]. Вентрикулярная зона, главным образом, генерирует предшественники нейронов в эмбриональном периоде, а затем замещается эпендимными клетками с ограниченной пролиферативной способностью у взрослого человека [17]. В противоположность, субвентрикулярная зона сохраняется как пролиферативная популяция в течение всей жизни и преимущественно вырабатывает глиальные клетки, а также ограниченное число и типы нейронов [18, 19].

Роль ГАМК и глютамата в пролиферации клеток-предшественников широко изучалась на лабораторных животных на сопоставимых стадиях развития [12, 20-24]. Применение ГАМК, а также глютамата повышает клеточную пролиферацию путем укорочения клеточного цикла в вентрикулярной зоне, но, с другой стороны, эти нейромедиаторы снижают скорость пролиферации клеток-предшественников в субвентрикулярной зоне [24]. Эта дифференциальная модуляция клеточной пролиферации могла бы регулировать относительный вклад предшественников вентрикулярной и субвентрикулярной зон на рост неокортекса и, таким образом, могла быть самой важной для развития собственно ЦНС [24, 25].

Современные результаты в дальнейшем расширяют наше понимание регуляторной роли ГАМК на клеточную пролиферацию в период развития, доказывая существование не-синаптической ГАМК-эргической передачи сигналов между нейробластными и глиальными предшественниками в постнатальной субвентрикулярной зоне [26]. Согласно этим данным, спонтанное не-синаптическое высвобождение ГАМК в нейробластах, индуцированное деполяризацией, активирует рецепторы ГАМК A на расположенных рядом астроцитах, приводя к сниженной пролиферации этих последних типов клеток. Также установлена роль ГАМК и глютамата в миграции вновь генерированных нервных клеток-предшественников к месту «назначения». Было показано, что ГАМК оказывает хемотаксические эффекты в период созревания головного мозга, управляя миграцией вновь генерированных эмбриональных нейронов из вентрикулярной зоны в кортикальную пластинку [22, 23]. Глютамат, действуя через NMDA -рецепторы, также стимулируют эмбриональную кортикальную нейронную миграцию [22, 27].

Синергичные трофические действия ГАМК и глютамата при развитии ЦНС главным образом объясняются тем фактом, что, вследствие высоких внутриклеточных концентраций Cl - в незрелых нейронах активация ГАМК A рецепторов приводит к деполяризации этих клеток. Таким образом, не только глютамат, но также и ГАМК, действует, как стимулирующий нейромедиатор в период развития головного мозга. Функциональное переключение к гиперполяризующим действиям этого нейромедиатора связано с эволюционной экспрессией ко-транспортеров K + - Cl - ( KCC 2), активным «выталкиванием» внутриклеточного Cl - из нейронов [28]. KCC 2 появляется в раннем постнатальном периоде у грызунов, хотя нет данных, что образец экспрессии этого протеина есть у человека.

Роль ГАМК и глютамата в нейронной дифференцировке и в формировании связей

Наиболее активная фаза нейронной дифференцировки, синаптогенез и формирование функциональных связей в головном мозге у грызунов происходит между первой и третьей постнатальными неделями (что соответствует периоду, длящемуся от последнего триместра беременности до первых нескольких лет жизни у потомства человека), которые четко соответствуют началу сенсорного входа в коре головного мозга [29, 30]. На самом деле, основные доказательства предполагают точку зрения, что афферентная синаптическая и сетевая активность играют основную роль в развитии сформированной нейронной структуры [31-33]. Дендриты представляют первичные места синаптических контактов в развивающихся нейронах, и развитие высоко комплексных и организованных структур дендритов является предпосылкой для образования нейронной цепи [34]. Хотя специфическая морфология нейронов ЦНС, как оказалось, задана генетически [35], эти внутренние программы работают во взаимодействии с внеклеточными сигналами во время дифференцировки структуры дендритов [34].

На ранних стадиях развития нейронной структуры, как ГАМК, так и глютамат, действуют как несинаптические трофические факторы, способствуя дифференцировке. Воздействие ГАМК приводит к увеличению длины дендритов, разветвлению и плотности синапсов на нескольких моделях систем in vivo и in vitro , хотя антагонизм ГАМК A рецептора, с помощью селективного антагониста ГАМК A рецептора бикукуллина, оказывает обратные эффекты [8]. Фармакологическая блокада глютамат-рецепторов NMDA -типа также заметно снижает скорость роста дендритов [36].

Высвобожденные из синапсов ГАМК и глютамат также рассматриваются как регуляторы активность-зависимого развития функциональных нейронных связей в критические периоды ранней постнатальной жизни [37, 38]. Эти критические периоды отражают окна эволюционного развития – циклы, во время которых головной мозг особенно чувствителен к приобретению информации определенного вида или даже получение инструктивных сигналов необходимо для дальнейшего развития [37]. Тонкий баланс между стимулирующими и подавляющими сигналами имеет ключевое значение в развитии соответствующей сети. Кроме того, интенсивные фармакологические нарушения нейронной активности, даже небольшие изменения в относительном количестве возбуждения и подавления, могут заметно изменять процесс обработки информации [39].

Незрелые нейроны и нейронные цепи особенно чувствительны к внешним стимулам в период синаптогенеза. Хотя, как обсуждалось выше, эндогенные ГАМК и глютамат четко являются ключевыми факторами, управляющими морфогенезом ЦНС, внешней стимуляцией или блокадой ГАМК-эргических и глютаминергических путей передачи сигналов можно также запускать гибель клеток в развивающемся головном мозге [40]. Уже 30 лет назад было показано, что подкожное введение высоких доз глютамата вызывает острый некроз нейронов в некоторых отделах головного мозга у новорожденных мышей, а также у обезьян [41, 42]. В свою очередь, блокада NMDA -рецепторов в период синаптогенеза запускает распространенный апоптоз в развивающемся головном мозге [43].

Исследования у трансгенных мышей с недостатком передачи сигналов по ГАМК-эргическим или глютаминергическим путям в дальнейшем улучшило наше понимание роли этих молекул в критические периоды развития нейронных связей. ГАМК синтезируется декарбоксилазой глутаминовой кислоты, вырабатываемой двумя отдельными генами Gad 65 и Gad 67. Несмотря на то, что делеция гена Gad 67 является летальной и устраняет большую часть кортикального содержания ГАМК [44], мыши с поломкой Gad 65 жизнеспособны, но имеют недостаточное высвобождение ГАМК из синаптических пузырьков при стимуляции [45]. Важно отметить, что это наблюдаемое снижение синаптической нейротрансмиссии, вызванное ГАМК, приводит к повреждению активность-зависимой очистки функциональных связей в развивающейся зрительной коре, показывая роль ГАМК-эргической нейротрансмиссии в синаптической пластичности [45].

У трансгенных животных с не-функциональными NMDA рецепторами вследствие недостатка субъединицы NR 1 рецептора, имеется повышенный апоптоз в некоторых областях мозга в период естественно происходящего умирания клеток и синаптогенеза [46], эти животные умирают вскоре после рождения [47]. Поколение с отсутствием отдельной области, где не-функциональные рецепторы NMDA располагаются только в коре головного мозга, позволяет нам изучить роль этого рецептора в формировании кортикальных цепей в период ранней постнатальной жизни [48]. Эти эксперименты выявили важную роль NMDA рецепторов в критические периоды в нескольких структурах коры головного мозга, например, формирование бочонковых колонок соматосенсорной зоны коры [48] и формирование глазных господствующих колонок в зрительной коре [37].

Фетальный алкогольный синдром является драматическим клиническим примером - как внешние нарушения ГАМК-эргической и глютаминергический передачи сигналов могут влиять на развитие головного мозга. Назначение этанола, который имеет свойства NMDA антагониста и ГАМК миметические свойства, беременным грызунам провоцирует нарушения слоистости коры, нейронную эктопию и снижение толщины коры головного мозга у потомства [49]. В действительности, этанол, как было показано, подавляет пролиферацию клеток-предшественников нейронов, повреждая их миграцию и вызывая гибель нейронов, что возможно является нейробиологической причиной снижения массы головного мозга и пожизненных нейроповеденческих нарушений, связанных с фетальным алкогольным синдромом у человека [49]. В отличие от незрелых клеток, дифференцированные нейроны менее чувствительны к фармакологической модуляции ГАМК-эргической и глютаминергической передачи сигналов [40]. В целом, эти данные предполагают, что повышенная чувствительность нейронов главным образом ограничивается периодом синаптогенеза, и когда этот период завершается, кратковременная фармакологическая манипуляция нейронной активности не будет изменять, или по крайней мере будет мало изменять, нейронное выживание и оптимальную функцию сети.

Влияние анестетиков на развитие ЦНС

На основе растущего понимания важной роли нейромедиаторных систем в развитии ЦНС, таким образом, не удивительно, что за последние несколько лет отмечен бурный рост публикаций о неблагоприятных эффектах анестетиков на незрелый головной мозг. В следующем разделе, мы проведем обзор существующих лабораторных данных, обращая внимание на препараты, которые, как было четко показано, влияют на некоторые стороны развития ЦНС in vitro или in vivo .

Кетамин

Кетамин - неконкурентный антагонист фенилциклидинового ( PCP ) рецептора NMDA рецепторного комплекса. Кетамин посредством предотвращения токсического действия эндогенных возбуждающих аминокислот, например, глютамата и аспартата, может оказывать нейропротективную роль при индуцированной ишемии и повреждении головного мозга с судорожным синдромом [50-52]. Первые указания на то, что помимо возможных положительных эффектов кетамин может вызывать патологические изменения в ЦНС, появились на основе наблюдений, когда подкожное введение PCP взрослым крысам вызывало цитопатологические изменения (вакуолизация цитоплазмы нейронов) в цереброкортикальных нейронах [53]. Эти эффекты определялись в течение 2 часов после применения препарата, а морфология нейронов восстанавливалась до нормального состояния, если применялась только однократная доза PCP . В этом же самом исследовании кетамин симулировал эффект PCP при подкожном назначении в дозе 40 мг/кг, хотя более низкие дозы не вызывали вакуолярной дегенерации нейронов [53]. Эти наблюдения в дальнейшем расширились до изучении развивающегося головного мозга в другом исследовании, в котором серии из семи подкожных инъекций кетамина (20 мг/кг в каждой дозе), введенные с равными интервалами времени в течение 9 часов, вызывали большую апоптическую нейродегенерацию у 7-дневных крысят [43].

Значимость этих данных у грызунов в настоящее время подтверждена у приматов: кетамин вызывал обширную гибель нейронов в коре головного мозга у плодов макак-резус, когда матерям в течение 24 часов назначался этот анестетик [54]. Множество этих экспериментов, таким образом, четко поддерживает спор, что длительное применение кетамина в анестетических концентрациях, на самом деле, может оказывать нейротоксические эффекты на развивающуюся ЦНС.

Вопрос - может ли кратковременное применение кетамина, что часто используется в современной анестезиологической практике у детей, вызывать гибель клеток в развивающемся головном мозге - является спорным. Несколько независимых исследований показывают, что в отличие от повторных инъекций кетамина с целью краткосрочной анестезии, однократная анестетическая доза этого препарата не вызывает апоптоза нейронов [53, 55, 56]. Однако, эти результаты ставились под сомнение новыми экспериментами показывающими, что даже относительно умеренное воздействие кетамином может запустить апоптоз в развивающемся головном мозге мыши [57]. В этом последнем исследовании с применением иммуноцитохимической маркировки специфическими антителами против раннего апоптического маркера каспазы 3 тела апоптических клеток были определены в нескольких областях головного мозга в течение 4 часов после однократных подкожных инъекций кетамина у 7-дневных мышей, с рассчитанной введенной анестетической или субанестетической концентрациями (40 и 10 мг/кг, соответственно). Хотя понятно, что необходимы дальнейшие эксперименты для объяснения влияния однократной дозы кетамина на нейронные реакции, эти результаты поднимают интригующий вопрос, что даже краткий апоптический стимул может изменять развитие нейронов в период пика синаптогенеза.

Важная проблема с точки зрения нейротоксичности заключаются в том, что апоптоз нейронов является не единственным параметром, который рассматривается при оценке возможных неблагоприятных эффектов кетамина или других анестетиков на развитие нейронов. Сейчас четко установлено, что вмешательства в тонко настроенные молекулярные механизмы, управляющие формированием дендритной структуры нейронов в развивающемся головном мозге, могут приводить к устойчивой дисфункции ЦНС [58]. Таким образом, понимание - изменяют ли анестетики развитие дендритной структуры в период развития ЦНС - является крайне интересным. Чтобы изучить этот вопрос, в настоящее время нами разработана система модели in vitro , в которой незрелые нейробласты изолируются из субвентрикулярной зоны новорожденных крыс [59]. Эта очищенная популяция клеток развивается в ГАМК-эргических промежуточных нейроны на культурах с низкой плотностью с выраженной дендритной структурой. Основываясь на предшествующих экспериментальных и клинических исследованиях, измеряющих концентрации кетамина в плазме после однократного введения или повторного назначения у грызунов и человека [56, 60, 61], мы в настоящее время исследовали доза-зависимые эффекты и эффекты, зависимые от времени воздействия кетамина, на дифференцировку и выживание ГАМК-эргических нейронов в этих культурах [62]. Мы нашли, что кетамин, а не неконкурентный антагонист рецептора NMDA MK 801, быстро вызывает апоптоз развивающихся нейронов, если назначается в ранее сообщенных концентрациях, вызывающих гибель клеток in vivo (? 10 мкг/мл ) [56]. Ни выживаемость, ни длительное развитие дендритов не изменялись, когда на дифференцирующиеся нейроны воздействовали более низкими, субанестетическими концентрациями ( ? 2 мкг/мл) этого анестетика в течение 8 часов. И наоборот, длительное воздействие (> 24 часов) на нейроны кетамином в концентрациях менее чем 0,01 мкг/мл сильно нарушало развитие структуры дендритов. Эти новые данные предполагают, что длительное применение даже низких концентраций кетамина, например, в качестве адъюванта для седации после операции и для купирования боли, могло потенциально влиять на развитие дендритов в незрелых нейронах. ­

Хотя кетамин первоначально рассматривался как блокатор NMDA рецепторов, мы нашли основные различия между этим анестетиком и другим неконкурентным антагонистом NMDA рецептора, MK 801, в эффекте на дифференцировку нейронов и их выживание [62]. Тот факт, что назначение кетамина (а не MK 801) в течение 1 часа было достаточно для запуска значимого апоптоза ГАМК-эргических нейронов, указывает на возможность что, в режимах высокой дозы кетамин-индуцированная нейротоксичность, по крайней мере, отчасти независима от блокады NMDA рецепторов. Эти данные в дальнейшем были подтверждены экспериментами, которые показали, что воздействие MK 801 на культуру в течение 4 часов не поражает ни выживание, ни дифференцировку развивающихся нейронов. Одно правдоподобное объяснение этих наблюдений будет заключаться в том, что помимо блокады NMDA рецептора, кетамин также взаимодействует с множеством путей передачи сигналов, вызывающих нейротрансмиссию в ЦНС [63]. На самом деле, кетамин индуцирует высвобождение допамина, серотонина и норадреналина в головном мозге [64, 65], и современные экспериментальные доказательства показывают, что этот анестетик также вмешивается в ре-поглощение этих аминов из внеклеточного пространства, подавляя моноамин-содержащие переносчики [65, 66].

Интересно , что накопление моноаминов, как уже сообщалось, запускает широкую нейродегенерацию у грызунов [67] и блокаду переносчика серотонина, которая в свою очередь снижает сложность структурной архитектуры дендритов пирамидных нейронов гиппокампа [68]. Кетамин индуцирует высвобождение аденозина из нервных окончаний [69], и есть современные доказательства, что аденозиновые A 2 A рецепторы играют решающую роль в метаботрофическом потенцировании NMDA передачи сигналов, вызванным через глютамат рецепторы [70]. Таким образом, возможно, что при наличии более высоких концентраций кетамина, дополняющие или синергичные эффекты между этими молекулярными механизмами и путями передачи сигналов могли быстро вызывать ре-моделирование дендритов и/или апоптоз. Альтернативно, большие дозы кетамина могли вызывать неспецифический нейротоксический эффект.

Немного известно относительно потенциально неблагоприятных эффектов кетамина на пролиферацию предшественников нейронов и миграцию клеток. Современные наблюдения показывают возможную роль кетамина в пролиферации предшественников в постнатальных нейрогенных зонах. У взрослых крыс после введения субанестетических концентраций кетамина в течение 5 последовательных дней, маркер пролиферации бромдезоксиуридин показал усиленный нейрогенез в субгранулярной зоне гиппокампа [71]. Как нам известно, нет других исследований о влиянии кетамина на незрелый головной мозг до периода синаптогенеза. Учитывая важную роль этих более ранних стадий развития в формировании собственно ЦНС, дальнейшие исследования необходимы для получения ответов на эти спорные вопросы.

Пропофол

Пропофол (2,6-диизопропил фенол) является производным алкил фенола, растворенным в липидной эмульсии. Этот препарат потенцирует эффект ГАМК в ЦНС, индуцируя фосфорилирование ? субъединиц ГАМК A комплекса рецептора, вызванное тирозин киназой [72]. Несмотря на то, что существует спор относительно применения пропофола у детей [73, 74], этот препарат обычно назначается детям младшего возраста, включая новорожденных [75, 76]. Селективная токсичность пропофола на ГАМК-эргические нейроны, а не на астроглиальные клетки, уже была показана в агрегированных культурах клеток мозгового пузыря у плодов крысы [77]. Кроме того, в двух современных исследованиях мы обеспечили морфологические доказательства потенциально вредных эффектов пропофола на дифференцировку нейронов и их выживание. С помощью первичных культур коры головного мозга новорожденной крысы мы показали, что пропофол вызывает доза-зависимую потерю развивающихся ГАМК-эргических нейронов, хотя выживание других типов клеток, например, олигодендроцитов и астроцитов, не нарушалось [78].

Для дальнейшего объяснения влияния низких, но клинически значимых концентраций пропофола, на развитие структуры дендритов мы использовали преимущества нашей ранее описанной модели in vitro ГАМК-эргических промежуточных нейронов, полученных из субвентрикулярной зоны [59]. С помощью этой модели мы показали, что пропофол вызывал гибель ГАМК-эргических нейронов в концентрациях 50 мкг/мл или более. Хотя пропофол не инициирует гибель клеток в более низких концентрациях, концентрация этого препарата менее 1 мкг/мл значительно изменяла несколько аспектов развития дендритов, а воздействие в течение 4 часов приводило к длительному снижению роста дендритов [79]. В отличие от дифференцирующихся нейронов, мы не нашли доказательства нейротоксичных эффектов пропофола на 3-недельные органотипичные слои культуры гиппокампа [78]. В соответствии с этими данными в серии предварительных экспериментов мы не наблюдали неблагоприятных эффектов даже при высоких концентрациях (> 50 мкг/мл) пропофола, когда этот препарат применялся на 3-недельных первично диссоциированных культурах коры, содержащих нейроны с высоко дифференцированной структурой дендритов. Таким образом, возможно, что потенциальные нейротоксические эффекты пропофола зависят от стадии развития, на которой есть воздействие на нейроны. Эти результаты представили дальнейшие аргументы в защиту предположения, что незрелые нейроны особенно чувствительны к анестетикам [40].

Мидазолам

Подобно пропофолу, мидазолам также действует на рецепторный комплекс ГАМК A и широко используется у детей как в целях анестезии, так и для седации [80]. В нашем текущем исследовании in vitro мы нашли, что эффекты мидазолама на дифференцирующиеся ГАМК-эргические нейроны отличается от эффектов пропофола [79]. Хотя, как описано выше, низкие концентрации пропофола оказывают негативное влияние на развитие дендритов, даже высокие концентрации мидазолама (> 25 мкг/мл) не вызывают никакого действия на дифференцировку нейронов и их выживание в этой модели. Причина для этого различия неясна, но может быть объяснена различным местом действия этих молекул на рецепторный комплекс ГАМК A . Сейчас достаточно хорошо установлено, что профиль действия препарата, который модулируют ГАМК-эргическую активность, в значительной степени находится под воздействием субъединицы рецептора, с которой препарат взаимодействуют [81], и поскольку пропофол вызывает фосфорилирование на ? субъединицах ГАМК A рецептора, вызванное тирозин киназой [72], бензодиазепины селективно прикрепляются к ? субъединицам [82].

Другое правдоподобное объяснение этих различных эффектов между двумя препаратами исходит из растущего числа наблюдений показывающих, что пропофол может также действовать через независимые от ГАМК A рецептора механизмы. На самом деле, этот препарат, как было показано, подавляет NMDA рецепторы в нейронах гиппокампа [83], а также вмешивается в передачу сигналов через никотиновые ацетилхолиновые рецепторы [84] и T -тип Ca 2+ канальцев [85]. И наконец, в настоящее время показано, что пропофол (а не мидазолам) вызывает фосфорилирование актина [86, 87]. Таким образом, реорганизация цитоскелета актина, индуцированная фосфорилированием, в развивающихся ГАМК-эргических нейронах, показанная для пропофола, а не для мидазолама, могла также обеспечить альтернативное объяснение этих различных эффектов.

Современные наблюдения предполагают, что мидазолам может также вызывать апоптоз в незрелой ЦНС [57]. В этих экспериментах 7-дневным мышам вводили однократную, низкую, подкожную дозу мидазолама (9 мг/кг). Авторы показали, что это введение, несмотря на недостаточную анестезию, вызывает значительную нейроапоптическую реакцию в коре головного мозга, а также в базальных ганглиях . Хотя межвидовые различия (мыши против крыс) нельзя полностью исключить из объяснения полученных видимых различий между этими и нашими собственными результатами для мидазолама, мы считаем, что различия в суб-типах нейронов, определяемые и оцениваемые в этих двух исследованиях, будут более правдоподобным объяснением. В действительности, на нашей модели мы изучали эффект мидазолама в гомогенной популяции ГАМК-эргических нейронов, изолированных из субвентрикулярной зоны. В противоположность, Young с соавторами наблюдали мидазолам-индуцированный апоптоз в нескольких областях головного мозга, но суб-тип умирающих нейронов не был идентифицирован [57]. Так как дифференциальная чувствительность суб-классов нейронов к апоптическим стимулам достаточно хорошо установлена, таким образом, возможно, что мидазолам будет вызывать гибель клеток в субпопуляции нейронов отличных от нейронов, исследованных в нашей модели.

Ингаляционные анестетики

Хотя точные механизмы, посредством которых ингаляционные препараты вызывают анестезию, остается определить, все они имеют ГАМК миметические и/или NMDA антагонистические свойства. Галотан был в числе первых анестетиков сообщенных «как влияющий на развитие головного мозга» более чем 20 лет тому назад. Когда крысам длительно проводили галотановую анестезию в течение всего периода гестации, длина и ветвление дендритов, а также синаптическая плотность головного мозга, значительно повреждались [88, 89]. Эффект галотана на рост дендритов, как оказалось, является стойким, и замедление первоначального роста дендритов, вызванное галотаном, не компенсируется повышенной скоростью роста дендритов после отмены препарата. Важно отметить, что влияние галотана на рост дендритов связано с нарушением обучения, сниженным исследовательским поведением и сниженной ноцицептивной реактивностью [90].

Изофлюран 1,5% в настоящее время, как уже сообщалось, вызывает дегенерацию нейронов в органотипичных слоях культур гиппокампа [91]. В этих экспериментах, гибель клеток, индуцированная изофлюраном, происходила в культурах, полученных от постнатальных 7-дневных крыс ( PND 7), а не от PND 4 или PND 14 крысят. Кроме того, этот эффект наблюдался только при воздействии изофлюраном, по крайней мере, в течение 5 часов. Это исследование in vitro в дальнейшем поддерживает мнение, что есть взаимоотношение зависимое как от возраста, так и от продолжительности воздействия, между назначением анестезии и перинатальной гибелью нейронов. Интересные новые данные показывают, что даже более короткое время воздействия (4 часа) изофлюраном на новорожденных крыс, хотя и не влияет на выживание, может вызывать значительное снижение пролиферации стволовых клеток гиппокампа , приводя к длительному нарушению нейрокогнитивной функции, выявляемой тестом выработки условного рефлекса на испуг [92].

Закись азота является сильнодействующим антагонистом глютамат рецепторов NMDA -типа. Когда на синхронизированных беременных крыс воздействовали смесью 75% N 2 O и 25% O 2 на 14-й и 15-й дни гестации в течение 8 часов/день, у потомства выявлялись постоянные изменения поведенческих реакций без каких-либо сопутствующих физических аномалий [93]. В соответствии с результатами, наблюдаемыми при назначении кетамина, сейчас есть доказательства, что 3-часовое воздействие N 2 O может также запускать апоптоз в развивающемся головном мозге [94].

Комбинированное использование анестетиков

В периоперационном периоде пациенты обычно получают комбинацию различных анестетиков одновременно или последовательно. Так как большинство этих препаратов имеет ГАМК миметические и/или NMDA антагонистические свойства, то вопрос - может ли комбинированное применение анестетиков действовать, добавляя друг друга или синергично, в отношении нейротоксичности - имеет наибольшую важность. Хотя основным значимым аргументом в пользу обеспечения мультимодальной анестезии было предотвращение возможных побочных эффектов, связанных с более высокими концентрациями отдельных препаратов, современные лабораторные результаты предполагают необходимость для переоценки риска/успеха этой практики. На самом деле, основная масса экспериментальных доказательств предполагает, что одновременное использование нескольких анестетиков может усиливать цереброкортикальное повреждение. Одновременное назначение даже низких концентраций кетамина и закиси азота усиливает нейротоксическую реакцию в гораздо большей степени, что может быть объяснено простой аддитивностью между этими препаратами [94]. В последнее время было показано, что одновременное назначение седативных концентраций мидазолама и кетамина в головном мозге новорожденной мыши будет более действенным для провокации апоптоза, чем любой из этих препаратов по отдельности [57]. Важно отметить, что воздействие на 7-дневных крыс комбинированной анестезией мидазолам - закись азота - изофлюран в течение 6 часов приводило к распространённой нейродегенерации в развивающемся головном мозге, и сопровождалось длительными нарушениями обучения [95].

Интересные новые данные, полученные этой же научной группой, обеспечивают некоторое понимание молекулярных механизмов активации апоптоза, индуцированной анестезией в незрелых нейронах [96]. Вышеупомянутый протокол анестезии, с помощью мидазолама - закиси азота -изофлюрана, быстро вызывает значительные изменения в образце экспрессии нейротрофического фактора ( BDNF ) в головном мозге крысят. BDNF - это член нейротрофиновой семьи факторов роста, который вовлекается в выживание нейронов, дифференцировку и синаптическую пластичность посредством активации его высокооаффинного рецептора TrkB [97]. Этот нейротрофин также связывается с так-называемым низкоаффинным рецептором нейротрофина p 75 NTR , приводя к активации апоптического каскада [97]. В коре головного мозга 7-дневных крыс воздействие анестезией менее 2 часов значительно повышает концентрацию BDNF . Это сопровождается повышением экспрессии рецептора p 75 NTR . И наоборот, анестезия вызывает значительное снижение уровней BDNF без влияния на экспрессию рецептора p 75 NTR в таламусе, приводя к сниженной BDNF -зависимой активации TrkB рецептора. В целом, эти результаты предполагают, что анестезия может нарушать развитие ЦНС путем взаимодействия с многогранными молекулярными путями нейротрофинной передачи сигналов.

Декодирование молекулярных путей, вовлеченных в неблагоприятные индуцированные анестезией эффекты на развивающуюся ЦНС, позволило бы нам разработать терапевтические стратегии профилактики этих нежелательных осложнений. В этом контексте назначение ? -эстрадиола, как было показано, снижает индуцированный анестезией апоптоз в развивающемся головном мозге [96]. Известно, что этот половой гормон активирует Akt серин/треонин киназу, которая, в свою очередь, является важным фактором для механизма нейронной выживаемости. Апоптическая нейродегенерация, вызванная смесью мидазолам – закись азота – изофлюран, в настоящее время сообщена как доза-зависимая, снижение нейродегенерации происходит при одновременном назначении мелатонина, который, помимо его сон-активирующей активности, также оказывает антиоксидантные эффекты, улучшая митохондриальный гомеостаз и стабилизируя внутренние мембраны митохондрий [98]. Эти обнадеживающие наблюдения открыли новую эпоху научных исследований, нацеленных на нейтрализацию нейротоксичности, индуцированную анестезией, и необходимы дальнейшие исследования, адресованные этой важной проблеме.

Экстраполирование лабораторных результатов в клиническую практику

Конечно, крайне трудно оценить клиническую значимость экспериментальных наблюдений, которые предполагают нейротоксичность, связанную с анестезией, на развивающийся головной мозг. Первый важный вопрос касается возможности межвидовых различий в отношении эффектов препаратов [99]. Однако, в этом контексте важно отметить, что в настоящее время уже было показано, что анестетические и субанестетические дозы препаратов вызывают апоптоз не только у грызунов, но и у других видов животных, например, у свиней и обезьян [54, 100]. Другим основным недостатком в отношении значимости экспериментов у животных для анестезиологической практики у человека является относительно длительное время воздействия необходимое, чтобы вызвать выявляемые нейротоксические эффекты в большинстве лабораторных исследований [101]. В действительности, с точки зрения развития, воздействие анестетиков в течение нескольких часов на грызунов равносильно проведению общей анестезии в течение нескольких дней или даже недель у новорожденного человека [102].

Однако, современные результаты в некоторой степени опровергают эти аргументы, так как они показывают, что даже однократное применение анестетиков в субанестетических дозах могло провоцировать двух-/четырех-кратное увеличение апоптоза нейронов в головном мозге мыши в период синаптогенеза [57]. Также, как обсуждалось ранее , данные in vitro показывают, что кратковременное воздействие анестетиками также может повреждать развитие нейронов, нарушать рост и ветвление дендритов, при этом не вызывает гибели клеток [62, 79]. Учитывая значительную важность архитектуры дендритов нейронов в соответствующей обработке информации, основным следующим шагом будет определение с помощью органотипических слоев культур и экспериментов на животных in vivo – каким образом анестетики влияют на развитие структуры дендритов нейронов в более сложной и физиологической окружающей среде. Эти эксперименты в сочетании с длительной оценкой поведенческих исходов после краткосрочной анестезии, возможно, помогут нам улучшить понимание влияния анестетиков на развитие ЦНС.

Различия в концентрации препаратов, требуемых для получения анестезии у различных видов, также осложняют изучение проблемы развивающейся нейротоксичности, индуцированной анестезией. Например, субанестетические концентрации кетамина в плазме у потомства человека составляют примерно 0,1-0,5 мкг/мл [103, 104], хотя в/в назначение детям в дозах 3 мг/кг, вызывающее анестезию, было связано с уровнями в крови равными 1-2 мкг/мл [60, 61]. Хотя нет прямого сравнения плазменных концентраций с грызунами, концентрация превышающая 40 мг/кг подкожно введенного кетамина недостаточна, чтобы вызвать анестезию у молодых мышей [57]. Кроме того, современные наблюдения показывают, что уровни кетамина в плазме составляют примерно 6 мкг/мл после однократного подкожного введения 20 мг/кг [56]. В целом, эти исследования четко предполагают, что эффективные концентрации кетамина в плазме, и возможно концентрации в головном мозге «на месте», необходимые для получения анестезии, значительно выше у грызунов, чем у потомства человека, что показывает дальнейшие трудности в экстраполировании этих экспериментов на новорожденного человека.

И наконец, каждый может привести аргумент, что экспериментальные условия у этих опытных животных крайне отличаются от условий, связанных с хирургической анестезией и комплексным периоперационным ведением [101]. Во-первых, основываясь на гипотезе стимуляции нейронов [105], предоперационный стресс и болезненные стимулы во время операции могут активировать NMDA и другие стимулирующие рецепторы в незрелом головном мозге, а анестетики, таким образом, могли бы снижать крайние степени возбуждения нейронов [106]. Эта клиническая ситуация отличается от экспериментальных условий, где анестезия проводится без болезненной стимуляции и, следовательно, оценивается эффект анестетиков на подавление базальной активности нейронов. Во-вторых, новорожденные и дети рутинно получают пищевую поддержку и метаболический мониторинг в периоперационном периоде, таким образом, снижается риск гипогликемии и нарушения питания. В противоположность, несмотря на то, что этот вопрос является спорным [107], крысята не кормятся после общей анестезии, что приводит к пролонгированному снижению прибавки веса по сравнению с не-анестезированными однопомётными животными [55]. Учитывая роль недостаточного питания на снижение роста головного мозга и неспособность к обучению [108, 109], нельзя полностью исключить возможность, что нейротоксичные эффекты анестезии, по крайней мере, отчасти связаны с нарушением питания в периоперационном периоде у исследованных животных.

Выводы

Нейротоксичность, индуцированная анестезией, является самым обсуждаемым и спорным вопросом [101, 107, 110]. Основываясь на роли ГАМК-эргической и глютаминергической нейротрансмиссии в развитии ЦНС, нет сомнения, что экспериментальные, а также клинические научные исследования в этой области имеют первостепенную важность. На самом деле, ежегодно во всем мире значительное число плодов человека и новорожденных получают анестезию [111], а периоперационная заболеваемость и смертность приблизительно в десять раз выше у новорожденных, чем у детей более старших возрастных групп [112]. Несмотря на тот факт, что исследования на животных обеспечивают, в лучшем случае, неточную основу для оценки риска у человека, такие эксперименты все еще остаются очень важными. В действительности, более ясное понимание высоко комплексных молекулярных и клеточных механизмов, посредством которых анестезия может изменять выживание или развитие незрелых нейронов и глиальных клеток в период развития головного мозга, особенно в период синаптогенеза, может также способствовать развитию терапевтических стратегий по предотвращению длительных нейроповеденческих нарушений у потомства человека. Эксперименты на животных имеют большую значимость в объяснении фундаментальных и, пока еще остающихся без ответа вопросов относительно эффектов анестетиков на связи нейронов перед, во время и после критических периодов развития отдельно взятой области головного мозга. На самом деле, вопрос - может ли кратковременное применение анестетиков на определенных стадиях развития ЦНС инициировать длительные морфо-функциональные изменения в головном мозге - остается открытым. И наконец, так как практически и этически невозможно установить кривую реакции доза- и время-воздействия для нейротоксичности, индуцированной анестезией, у новорожденного человека, такие эксперименты должны быть выполнены у не-человекообразных приматов для дальнейшего понимания этой проблемы.

Многочисленные доказательств поддерживают необходимость адекватной анестезии у новорожденных и у детей младшего возраста, которым проводятся операции [2-7]. Таким образом, определенно ясно, что, несмотря на изобилие наблюдений присутствующих в этом обзоре и связанных с токсичностью, индуцированной анестезией, клиницисты не должны отказываться от анестезии у новорожденных детей. С другой стороны, результаты этих лабораторных экспериментов должны обеспечить дальнейшими аргументами для проведения клинических научных исследований по этой теме. Несмотря на трудности выполнения клинических исследований в популяции новорожденных и детей для оценки эффекта анестетиков на развитие ЦНС, эти дальнейшие исследования будут необходимы для закрытия бреши между лабораторной неврологией и клинической медициной [110, 113].

Ссылки

  1. Hobbs A.J., Bush G.H., Downham D.Y. Peri-operative dreaming and awareness in children. Anaesthesia 1988; 43: 560-562.
  2. Anand K.S. Relationships between stress responses and clinical outcome in newborns, infants, and children. Crit Care Med 1993; 21: S358-S359.
  3. Bouwmeester N.J., Anand K.J., van Dijk M et al. Hormonal and metabolic stress responses after major surgery in children aged 0-3 years: a double-blind, randomized trial comparing the effects of continuous versus intermittent morphine. Br J Anaesth 2001; 87: 390-399.
  4. van Lingen R.A., Simons S.H., Anderson B.J., Tibboel D. The effects of analgesia in the vulnerably infant during the perinatal period. Clin Perinatol 2002; 29: 511-534.
  5. Taddio A., Shah V., Gilbert-MacLeod C., Katz J. Conditioning and hyperalgesia in newborns exposed to repeated heel lances. JAMA 2002; 288: 857-861.
  6. Tobiansky R., Lui K., Roberts S., Veddovi M. Neuro­developmental outcome in very low birthweight infants with necrotizing enterocolitis requiring surgery. J Paediatr Child Health 1995; 31: 233-236.
  7. Chacko J., Ford W.D., Haslam R. Growth and neuro­developmental outcome in extremely-low-birth-weight infants after laparotomy. Pediatr Surg Int 1999; 15: 496-499.
  8. Represa A., Ben-Ari Y. Trophic actions of GABA on neu­ronal development. Trends Neurosci 2005; 28: 278-283.
  9. Waters K.A., Machaalani R. NMDA receptors in the developing brain and effects of noxious insults. Neuro­signals 2004; 13: 162-174.
  10. Nguyen L., Rigo J.M., Rocher V. et al. Neurotransmitters as early signals for central nervous system development. Cell Tissue Res 2001; 305: 187-202.
  11. Herlenius E., Lagercrantz H. Development of neuro­transmitter systems during critical periods. Exp Neurol 2004; 190 (Suppl 1): S8-S21.
  12. Benitez-Diaz P., Miranda-Contreras L., Mendoza-Briceno R.V. et al. Prenatal and postnatal contents of amino acid neurotransmitters in mouse parietal cortex. Dev Neurosci 2003; 25: 3GG-374.
  13. Lujan R., Shigemoto R., Lopez-Bendito G. Glutamate and GABA receptor signalling in the developing brain. Neuroscience 2005; 130: 567-580.
  14. McMahon D. Chemical messengers in development: a hypothesis. Science 1974; 185: 1012-1021.
  15. Owens D.F., Kriegstein A.R. Developmental neurotrans­mitters? Neuron 2002; 36: 989-991.
  16. The Boulder Committee. Embryonic vertebrate central nervous system: revised terminology. Anat Rec 1970; 166: 257-261.
  17. Sidman R.L., Miale I.L., Feder N. Cell proliferation and migration in the primitive ependymal zone: an auto­radiographic study of histogenesis in the nervous system. Exp Neurol 1959; 1: 322-333.
  18. Altman J. Autoradiographic and histological studies of postnatal neurogenesis. IV. Cell proliferation and migra­tion in the anterior forebrain, with special reference to persisting neurogenesis in the olfactory bulb. J Comp Neurol 1969; 137: 433-457.
  19. Doetsch F., Caille I., Lim D.A. et al. Subventricular zone astrocytes are neural stem cells in the adult mammalian brain. Cell 1999; 97: 703-716.
  20. LoTurco J.J., Owens D.F., Heath M.J. et al. GABA and glutamate depolarize cortical progenitor cells and inhibit DNA synthesis. Neuron 1995; 15: 1287-1298.
  21. Antonopoulos J., Pappas I.S., Parnavelas J.G. Activation of the GABA A receptor inhibits the proliferative effects of bFGF in cortical progenitor cells. EurJ Neurosci 1997; 9: 291-298.
  22. Behar T.N., Li Y.X., Tran H.T. et al. GABA stimulates chemotaxis and chemokinesis of embryonic cortical neurons via calcium-dependent mechanisms. J Neurosci 1996; 16: 1808-1818.
  23. Behar T.N., Schaffner A.E., Scott C.A. et al. GABA receptor antagonists modulate postmitotic cell migration in slice cultures of embryonic rat cortex. Cereb Cortex 2000; 10: 899-909.
  24. Haydar T.F., Wang F., Schwartz M.L., Rakic P. Differential modulation of proliferation in the neocortical ventricular and subventricular zones. J Neurosci 2000; 20: 5764-5774.
  25. Kornack D.R., Rakic P. Changes in cell-cycle kinetics during the development and evolution of primate neocortex. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 1242-1246.
  26. Liu X., Wang Q., Haydar T.F., Bordey A. Nonsynaptic GABA signalling in postnatal subventricular zone controls proliferation of GFAP-expressing progenitors. Nat Neurosci 2005; 8: 1179-1187.
  27. Behar TN, Scott CA, Greene CL et al. Glutamate acting at NMDA receptors stimulates embryonic cortical neuronal migration. J Neurosci 1999; 19: 4449-4461.
  28. Rivera C., Voipio J., Kaila K. Two developmental switches in GABAergic signalling: the K + -Cl - cotransporter KCC2 and carbonic anhydrase CAVII. J Physiol 2005; 562: 27-36.
  29. Miller M. Maturation of rat visual cortex. I. A quantitative study of Golgi-impregnated pyramidal neurons. J Neurocytol 1981; 10: 859-878.
  30. Miller M., Peters A. Maturation of rat visual cortex. II. A combined Golgi-electron microscope study of pyramidal neurons. J Comp Neurol 1981; 203: 555-573.
  31. McAllister A.K. Cellular and molecular mechanisms of dendrite growth. Cereb Cortex 2000; 10: 963-973.
  32. Cline H.T. Dendritic arbor development and synaptogen­esis. Curr Opin Neurobiol 2001; 11: 118-126.
  33. Wong R.O., Ghosh A. Activity-dependent regulation of dendritic growth and patterning. Nat Rev Neurosci 2002; 3: 803-812.
  34. Chen Y., Ghosh A. Regulation of dendritic development by neuronal activity. J Neurobiol 2005; 64: 4-10.
  35. Jan Y.N., Jan L.Y. The control of dendrite development. Neuron 2003; 40: li229-242.
  36. Rajan I., Cline H.T. Glutamate receptor activity is required for normal development of rectal cell dendrites in vivo. J Neurosci 1998; 18: 7836-7846.
  37. Hensch T.K. Critical period regulation. Annu Rev Neurosci 2004; 27: 549-579.
  38. Hensch T.K. Critical period plasticity in local cortical circuits. Nat Rev Neurosci 2005; 6: 877-888.
  39. Liu G. Local structural balance and functional interaction of excitatory and inhibitory synapses in hippocampal dendrites. Nat Neurosci 2004; 7: 373-379.
  40. Olney J.W. New insights and new issues in develop­mental neurotoxicology. Neurotoxicology 2002; 23: 659-668.
  41. Olney J.W. Brain lesions, obesity, and other disturbances in mice treated with monosodium glutamate. Science 1969; 164: 719-721.
  42. Olney J.W., Sharpe L.G. Brain lesions in an infant rhesus monkey treated with monsodium glutamate. Science 1969; 166: 386-388.
  43. Ikonomidou C., Bosch F., Miksa M. et al. Blockade of NMDA receptors and apoptotic neurodegeneration in the developing brain. Science 1999; 283: 70-74.
  44. Asada H., Kawamura Y., Maruyama K. et al. Cleft palate and decreased brain gamma-aminobutyric acid in mice lacking the 67-kDa isoform of glutamic acid decarbox­ylase. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 6496-6499.
  45. Hensch T.K., Fagiolini M., Mataga N. et al. Local GABA circuit control of experience-dependent plasticity in developing visual cortex. Science 1998; 282: 1504-1508.
  46. Adams S.M., de Rivero Vaccari J.C., Corriveau R.A. Pronounced cell death in the absence of NMDA receptors in the developing somatosensory thalamus. J Neurosci 2004; 24: 9441-9450.
  47. Li Y., Erzurumlu R.S., Chen C. et al. Whisker-related neuronal patterns fail to develop in the trigeminal brainstem nuclei of NMDARI knockout mice. Cell 1994; 76: 427-437.
  48. Iwasato T., Datwani A., Wolf A.M. et al. Cortex-restricted disruption of NMDARI impairs neuronal patterns in the barrel cortex. Nature 2000; 406: 726-731.
  49. Ikonomidou C., Bittigau P., Ishimaru M.J. et al. Ethanol­-induced apoptotic neurodegeneration and fetal alcohol syndrome. Science 2000; 287: 1056-1060.
  50. Albers G.W., Goldberg M.P., Choi D.W. N-methyl-D­-aspartate antagonists: ready for clinical trial in brain ischemia? Ann Neurol 1989; 25: 398-403.
  51. Bullock R. Strategies for neuroprotection with glutamate antagonists. Extrapolating from evidence taken from the first stroke and head injury studies. Ann NY Acad Sci 1995; 765: 272-278 discussion 298.
  52. Himmelseher S., Durieux M.E. Revising a dogma: ketamine for patients with neurological injury? Anesth Analg 2005; 101: 524-534.
  53. Olney J.W., Labruyere J., Price M.T. Pathological changes induced in cerebrocortical neurons by phencyclidine and related drugs. Science 1989; 244: 1360-1362.
  54. Scallet A.C., Divine R., Wang C. et al. Ketamine-induced neurotoxicity in prenatal rhesus monkeys: distribution of neuronal damage. Soc Neurosci Abst 2005: 251.15.
  55. Hayashi H., Dikkes P., Soriano S.G. Repeated administra­tion of ketamine may lead to neuronal degeneration in the developing rat brain. Paediatr Anaesth 2002; 12: 770-774.
  56. Scallet A.C., Schmued L.C., Slikker W. et al. Developmental neurotoxicity of ketamine: morphometric confirmation, exposure parameters, and multiple fluorescent labeling of apoptotic neurons. Toxicol Sci 2004; 81: 364-370.
  57. Young C., Jevtovic-Todorovic V., Qin Y.Q. et al. Potential of ketamine and midazolam, individually or in combina­tion, to induce apoptotic neurodegeneration in the infant mouse brain. Br J Pharmacol 2005; 146: 189-197.
  58. Webb S.J., Monk C.S., Nelson C.A. Mechanisms of postnatal neurobiological development: implications for human development. Dev Neuropsychol 2001; 19: 147-171.
  59. Gascon E., Vutskits L., Zhang H. et al. Sequential activation of p75 and TrkB is involved in dendritic development of subventricular zone-derived neuronal progenitors in vitro. EurJ Neurosci 2005; 21: 69-80.
  60. Malinovsky J.M., Servin F., Cozian A. et al. Ketamine and norketamine plasma concentrations after i.v., nasal and rectal administration in children. Br J Anaesth 1996; 77: 203-207.
  61. Weber F., Wulf H., Gruber M., Biallas R. S-ketamine and S-norketamine plasma concentrations after nasal and i.v. administration in anesthetized children. Paediatr Anaesth 2004; 14: 983-988.
  62. Vutskits L., Gascon E., Tassonyi E., Kiss J.Z. Effect of ketamine on dendritic arbor development and survival of immature GABAergic neurons in vitro. Toxicol Sci 2006; e-pub ahead.
  63. Adams H.A. Mechanisms of action of ketamine. Anaesthesiol Reanim 1998; 23: 60-63.
  64. Kari H.P., Davidson P.P., Kohl H.H., Kochhar M.M. Effects of ketamine on brain monoamine levels in rats. Res Commun Chem Pathol Pharmacol 1978; 20: 475-488.
  65. Tso M.M., Blatchford K.L., Callado L.F. et al. Stereoselective effects of ketamine on dopamine, serotonin and nor­adrenaline release and uptake in rat brain slices. Neurochem Int 2004; 44: 1-7.
  66. Nishimura M., Sato K., Okada T. et al. Ketamine inhibits monoamine transporters expressed in human embryonic kidney 293 cells. Anesthesiology 1998; 88: 768-774.
  67. Bozzi Y., Borrelli E. Dopamine in neurotoxicity and neuroprotection: what do D(2) receptors have to do with it? Trends Neurosci 2006; 29: 167-174.
  68. McKittrick C.R., Magarinos A.M., Blanchard D.C. et al. Chronic social stress reduces dendritic arbors in CA3 of hippocampus and decreases binding to serotonin trans­porter sites. Synapse 2000; 36: 85-94.
  69. Mazar J., Rogachev B., Shaked G. et al. Involvement of adenosine in the antiinflammatory action of ketamine. Anesthesiology 2005; 102: 1174-1181.
  70. Tebano M.T., Martire A., Rebola N. et al. Adenosine A2A receptors and metabotropic glutamate 5 receptors are co-localized and functionally interact in the hippo­campus: a possible key mechanism in the modulation of N-methyl-D-aspartate effects. J Neurochem 2005; 95: 1188-1200.
  71. Keilhoff G., Bernstein H.G., Becker A. et al. Increased neurogenesis in a rat ketamine model of schizophrenia. Biol Psychiatry 2004; 56: 317-322.
  72. Bjonstrom K., Sjolander A., Schippert A., Eintrei C. A tyrosine kinase regulates propofol-induced modulation of the ?-subunit of the GABA A receptor and release of intracellular calcium in cortical rat neurons. Actor Physiol Scand 2002; 175: 227-235.
  73. Wooltorton E. Propofol contraindicated for sedation of pediatric intensive care patients. CMAJ 2002; 167: 507.
  74. Crawford M.W., Dodgson B.G., Holtby H.H., Roy W.L. Propofol syndrome in children. CMAJ 2003; 168: 669 author reply 669-70.
  75. Westrin P. The induction dose of propofol in infants 1-6 months of age and in children 10-16 years of age. Anesthesiology 1991; 74: 455-458.
  76. Murat I., Billard V., Vernois J. et al. Pharmacokinetics of propofol after a single dose in children aged 1-3 years with minor burns. Comparison of three data analysis approaches. Anesthesiology 1996; 84: 526-532.
  77. Honegger P., Matthieu J.M. Selective toxicity of the general anesthetic propofol for GABAergic neurons in rat brain cell cultures. J Neurosci Res 1996; 45: 631-636.
  78. Spahr-Schopfer I., Vutskits L., Toni N. et al. Differential neurotoxic effects of propofol on dissociated cortical cells and organotypic hippocampal cultures. Anesthesiology 2000; 92: 1408-1417.
  79. Vutskits L., Gascon E., Tassonyi E., Kiss J.Z. Clinically relevant concentrations of propofol but not midazolam alter in vitro dendritic development of isolated gamma-­aminobutyric acid-positive interneurons. Anesthesiology 2005; 102: 970-976.
  80. Arcangeli A., Antonelli M., Mignani V., Sandroni C. Sedation in PACU: the role of benzodiazepines. Curr Drug Targets 2005; 6: 745-748.
  81. Mohler H., Fritschy J.M., Vogt K. et al. Pathophysiology and pharmacology of GABA A receptors. Handb Exp Pharmacol 2005; 169: 225-247. S
  82. S tephenson F.A., Duggan M.J., Pollard S. The gamma 2 subunit is an integral component of the gamma­-aminobutyric acid A receptor but the alpha 1 polypeptide is the principal site of the agonist benzodiazepine photoaffinity labeling reaction. J Biol Chem 1990; 265: 21160-21165.
  83. Orser B.A., Bertlik M., Wang L.Y., MacDonald J.F. Inhibition by propofol (2,6 diisopropylphenol) of the N-methyl-D-aspartate subtype of glutamate receptor in cultured hippocampal neurones. Br J Pharmacol 1995; 116:1761-1768.
  84. Flood P., Ramirez-Latorre J., Role L. Alpha 4 beta 2 neuronal nicotinic acetylcholine receptors in the central nervous system are inhibited by isoflurane and propofol, but alpha 7-type nicotinic acetylcholine receptors are unaffected. Anesthesiology 1997; 86: 859-865.
  85. Todorovic S.M., Lingle C.J. Pharmacological properties of T-type Ca 2+ current in adult rat sensory neurons: effects of anticonvulsant and anesthetic agents. J Neurophysiol 1998; 79: 240-252.
  86. Oscarsson A., Massoumi R., Sjolander A., Eintrei C. Reorganization of actin in neurons after propofol exposure. Actor Anaesthesiol Scand 2001; 45: 1215-1220.
  87. Bjornstrom K, Eintrei C. The difference between sleep and anaesthesia is in the intracellular signal: propofol and GABA use different subtypes of the GABA A receptor beta subunit and vary in their interaction with actin. Actor Anaesthesiol Scand 2003; 47: 157-164.
  88. Uemura E., Bowman R.E. Effects of halothane on cerebral synaptic density. Exp Neurol 1980; 69: 135-142.
  89. Uemura E., Levin E.D., Bowman R.E. Effects of halothane on synaptogenesis and learning behavior in rats. Exp Neurol 1985; 89: 520-529.
  90. Wise-Faberowski L., Zhang H., Ing R. et al. Isoflurane­induced neuronal degeneration: an evaluation in organo­typic hippocampal slice cultures. Anesth Analg 2005; 101:651-657.
  91. Stratmann G., Bickler P., Ku B. et al. Isoflurane increases stem cell proliferation in adult but not in rat neonatal hippocampi. Soc Neurosci Abst 2005; 826-829.
  92. Mullenix P.J., Moore P.A., Tassinari M.S. Behavioral toxicity of nitrous oxide in rats following prenatal exposure. Toxicol Ind Health 1986; 2: 273-287.
  93. Jevtovic-Todorovic V., Benshoff N., Olney J.W. Ketamine potentiates cerebrocortical damage induced by the common anaesthetic agent nitrous oxide in adult rats. Br j Pharmacol 2000; 130: 1692-1698.
  94. Jevtovic-Todorovic V., Hartman R.E., Izumi Y. et al. Early exposure to common anesthetic agents causes widespread neurodegeneration in the developing rat brain and per­sistent learning deficits. J Neurosci 2003; 23: 876-882.
  95. Lu L.X., Yon J.H., Carter L.B., Jevtovic-Todorovic V. General anesthesia activates BDNF-dependent neuro­apotosis in the developing brain. Apoptosis 2006; May30 (Epub ahead of print).
  96. Tenq K.K., Hempstead B.L. Neurotrophins and their receptors: signaling trios in complex biological systems. Cell Mol Life Sci 2004; 61: 35-48.
  97. Yon J.H., Carter L.B., Reiter R.J., Jevtovic-Todorovic V. Melatonin reduces the severity of anesthesia-induced apoptotic neurodegeneration in the developing rat brain. Neurobiol Dis 2006; 21: 522-530.
  98. Berde C., Cairns B. Developmental pharmacology across species: promise and problems. Anesth Analg 2000; 91: 1-5.
  99. Rizzi S., Carter L.B., Jevtovic-Todorovic V. Clinically used general anesthetics induce neuroapoptosis in the devel­oping piglet brain. Soc Neurosci Abrt 2005; 251.7.
  100. Anand K.J., Soriano S.G. Anesthetic agents and the immature brain: are these toxic or therapeutic? Anesthe­siology 2004; 101: 527-530.
  101. Clancy B., Darlington R.B., Finlay B.L. Translating developmental time across mammalian species. Neu­roscience 2001; 105: 7-17.
  102. Roytblat L., Talmor D., Rachinsky M. et al. Ketamine attenuates the interleukin-6 response after cardiopul­monary bypass. Anesth Analg 1998; 87: 266-271.
  103. Zilberstein G., Levy R., Rachinsky M. et al. Ketamine attenuates neutrophil activation after cardiopulmonary bypass. Anesth Analg 2002; 95: 531-536.
  104. Lipton S.A., Nakanishi N. Shakespeare in love - with NMDA receptors? Nat Med 1999; 5: 270-271.
  105. Bhutta A.T., Anand K.J. Vulnerability of the developing brain. Neuronal mechanisms. Clin Perinatol 2002; 29: 357-372.
  106. Olney J.W., Young C., Wozniak D.F. et al. Anesthesia-­induced developmental neuroapoptosis. Does it happen in humans? Anesthesiology 2004; 101: 273-275.
  107. Dobbing J. Undernutrition and the developing brain. The relevance of animal models to the human problem. Am J Dis Child 1970; 120: 411-415.
  108. Lucas A., Morley R., Cole T.J. Randomised trial of early diet in preterm babies and later intelligence quotient. BMJ 1998; 317: 1481-1487.
  109. Todd M.M. Anesthetic neurotoxicity: the collision between laboratory neuroscience and clinical medicine. Anesthesiology 2004; 101: 272-273.
  110. AHRQ:HCUPnet: Healthcare Cost and Utilization Project, Rockville, MD, Agency for Healthcare Research and Quality, 2001 ( www.ahrq.gov/hcupnet).
  111. Cohen M.M., Cameron C.B., Duncan P.G. Pediatric anesthesia morbidity and mortality in the perioperative period. Anesth Analg 1990; 70: 160-167.
  112. Anand K.J., Aranda J.V., Berde C.B. et al. Analgesia and anesthesia for neonates: study design and ethical issues. Clin Ther 2005; 27: 814-843.
  113.  


Анестезиология

larrow.gif (397 bytes)

rarrow.gif (398 bytes)

Главная страница сайта