Целесообразность применения растворов гидроксиэтилированного крахмала: патофизиологическое обоснование или «хитросплетения брюссельских кружев»?

Е.М. Шифман, С.Е. Флока

Республиканский перинатальный центр МЗ СРС Республики Карелия, Петрозаводск

Качественный состав растворов, являющихся оптимальными для замещения внутрисосудистого объема у больных, находящихся в критических состояниях, по-прежнему остается предметом спора. Трудно разобраться в многоголосье хвалебных од или резкой критике того или иного типа растворов, преподносимых в виде лекций, результатов оригинальных исследований и прекрасно выполненных презентаций компаний – производителей лекарств. Да и сами виды представлений материала порой настолько смешаны, что создается впечатление о медицине, основанной на маркетинге, а не на убедительных доказательствах. Настоящая работа основана на данных, представленных на 27-м Международном симпозиуме интенсивной терапии и экстренной медицинской помощи, который состоялся в Брюсселе в марте 2007 года. Этот форум признается врачами всего мира как наименее ангажированный в своих выводах и подборе представленного материала. И даже там, слушая блестящие выступления, переживая немой восторг от прекрасно выполненных фундаментальных исследований, требуется достаточно усилий и внимания для того, чтобы разобраться в «хитросплетениях брюссельских кружев». Именно такое сравнение приходит на ум, не только глядя на кружева, затейливую архитектуру города, но и слушая многочисленные сообщения и дискуссии.

И все-таки, прежде чем пуститься в обсуждение кажущихся пока мистическими свойств коллоидных растворов, начнем ab ovo. Мы не будем дискутировать о рациональности использования декстранов, поскольку, во-первых, тема уже не представляется актуальной, во-вторых, мы уделили много внимания этой проблеме в других наших работах [2, 3 ] . Тем не менее, в настоящее время основное внимание исследователей сосредоточено на сравнении эффективности растворов альбумина и растворов гидроксиэтилированных крахмалов (ГЭК) и выборе наиболее безопасных типов растворов ГЭК.

Большинство достижений в исследованиях инфузионной терапии произошло сравнительно недавно. Тройное исследование эффективности кристаллоидов и альбумина (SAFE), проведенное в отделениях интенсивной терапии Австралии, включало 6997 критически больных пациентов. Доказано, что введение 4 % раствора альбумина или раствора кристаллоида в рамках инфузионной терапии таких пациентов приводит к аналогичным исходам после 28 дней лечения [21]. Критерии включения являлись достаточно неспецифичными, большинство всех пациентов были с гиповолемией. Из исследования исключались пациенты, перенесшие кардиологические операции, пересадку печени и ожоги. Первичный исход отслеживался в 6 подгруппах, включая тяжелый сепсис, травму, острое повреждение легких. Пациенты, рандомизированные по введению альбумина, первые 3 дня получали значительно меньший объем жидкости по сравнению с теми, которые получали кристаллоидный раствор. Следует отметить, что у последних регистрировался больший положительный жидкостный баланс. В этих группах был сходный показатель смертности в промежутке 28 дней: 20,9 % в группе альбумина и 21,1 % в группе кристаллоида (RR 0,99; 95 %; CI 0,91–1,09). Различий по срокам выживания, по количеству пациентов с развившимся синдромом полиорганной дисфункции, срокам пребывания в отделении интенсивной терапии и срокам госпитализации, количеству дней на ИВЛ или гемодиализе не было. Анализ данных в подгруппах у пациентов с травмой и травмой мозга показал повышение смертности в группе с применением альбумина (смертность при лечении альбумином составила 24,5 %, а при лечении раствором кристаллоида – 15,1 %; RR 1,62; 95 %; CI 1,12–2,34; p = 0,009). Сравнивая показатели 28-дневной смертности у пациентов с тяжелым сепсисом, установлен показатель смертности в 30,7 % для группы, получавшей альбумин, и 35,3 % для раствора кристаллоида (RR 0,87; 95 %; CI 0,74–1,02; p = 0,009).

Это исследование показало четкую закономерность, что, за исключением пациентов с травмой и травмой мозга, введение 4 % раствора альбумина, так же как и кристаллоида, безопасно гетерогенным группам больных, находящихся в критическом состоянии. Обобщая результаты наблюдения 6997 пациентов из исследования SAFE, обозреватели Cochrane вынуждены были отказаться от ранее высказывавшегося предположения, что введение альбумина сопряжено с повышением риска смертельного исхода [4]. Они пришли к выводу об отказе от альбумина из-за высокой стоимости препарата, что, в контексте отсутствия каких-либо преимуществ по снижению смертности при использовании альбумина и его увеличившейся цены по сравнению с растворами кристаллоидов, позволило рекомендовать использование альбумина только по четким и обоснованным показаниям. Любопытно, что в метаанализе, представленном J.L. Vincent и соавт., отмечено влияние альбумина на частоту осложнений, включая смерть пациентов, госпитализированных в экстренном порядке [58]. Было проведено 71 рандомизированное тройное контролируемое исследование, включавшее 3782 пациента. Сравнивались эффекты альбумина и кристаллоидов, оценивалось состояние при неиспользовании альбумина либо при лечении малыми дозами альбумина. У пациентов, включенных в исследование, осложнения развились в 3287 случаях, в том числе 515 смертей и 2772 осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы, системы пищеварения, печени, почек, респираторные или инфекционные осложнения и др. Альбумин значительно снижает общую заболеваемость с уровнем риска 0,92 (CI 0,86–0,98). В контрольной группе альбумина наблюдался значительный риск частоты осложнений (р = 0,002). В 32 тройных исследованиях без использования альбумина уровень риска в контрольной группе составлял 0,77 (CI: 0,67–0,88) по сравнению с 0,89 (CI: 0,8–1,00) в 22 тройных исследованиях с контролем пациентов, получавших малые дозы альбумина, и 1,07 (CI: 0,96–1,02) в 19 тройных исследованиях с контрольной группой пациентов, получавших альбумин в средних дозах [59].

Коллоиды с большей молекулярной массой остаются во внутрисосудистом пространстве дольше и, следовательно, обеспечивают более длительную стабилизацию гемодинамики, чем кристаллоиды, которые проникают из сосудов в ткани в большей степени, так что больший объем раствора требуется для достижения таких же конечных результатов. Однако коллоиды более дорогие, чем кристаллоиды, в частности альбумин. Это послужило стимулом тому, что уже давно разработаны другие искусственные коллоиды, включая желатин, декстраны и растворы гидроксиэтилированного крахмала. Первые растворы ГЭК имели молекулы относительно большой молекулярной массы и высокую степень замещения. Такая структура была создана в попытке пролонгировать время их нахождения в сосудистом русле. Длительная персистенция в сосудистом русле вначале расценивалась как благо, но впоследствии это стало представлять собой серьезную проблему [51, 56]. Следует также отметить, что мы накопили большой опыт, используя данные растворы для инфузионной терапии в акушерстве [1]. Время показало, что введение этих растворов было связано с повышенным риском кровотечения [53] и развитием почечной недостаточности [57]. Кроме того, в литературе появились многочисленные сообщения о развитии кожного зуда как позднего осложнения инфузионной терапии. Наиболее полный обзор, посвященный этой проблеме, вышел 3 года тому назад [12]. С тех пор были разработаны растворы ГЭК с низкой молекулярной массой и растворы с меньшей степенью замещения, которые могли иметь улучшенный фармакологический профиль, меньшие отрицательные эффекты на свертывание крови и функцию почек и более быстрый тканевой клиренс.

Помимо эффектов внутрисосудистого увеличения объема, важно, чтобы растворы ГЭК могли иметь и другие свойства. Долгое время это воспринималось пусть и научной, но все-таки фантастикой. В конце 80-х годов прошлого столетия B . A . Zikria и соавт. сообщили, что растворы ГЭК могут снижать капиллярную проницаемость и «закрывать» утечку, происходящую в эндотелии во время различных патологических процессов, включая сепсис и ожоги [62]. Это побудило нас к использованию растворов ГЭК высокой молекулярной массы при таких состояниях, как тяжелая преэклампсия, эклампсия и сепсис – то есть в тех случаях, когда в генезе критических состояний доминировало генерализованное повреждение эндотелия.

Совсем недавно в журнале Anesthesia & Analgesia X . Feng и соавт. на модели лигирования и перфорации слепой кишки показали, что у крыс, получавших растворы ГЭК или желатина, имела место сниженная легочная капиллярная утечка при сравнении с крысами, которые получали физиологический раствор. Кроме того, введение ГЭК было связано со сниженным выбросом различных медиаторов провоспаления, включая фактор некроза опухоли и интерлейкин-1, а назначение желатина – нет [20]. Но еще в 2004 году этот же журнал опубликовал результаты исследования, которые расширили предшествующие данные, полученные при исследовании на модели у крыс. Они показали, что ГЭК значительно снижает липополисахарид-индуцированное повышение капиллярной проницаемости в легких, подавляет скопление нейтрофилов в легких, цитокин-индуцированный нейтрофил-хемоаттрактант протеин и активацию ядерного фактора-? В [52].

Результаты J . Tian и соавт. также согласуются с экспериментальными исследованиями других групп исследователей, показавших противовоспалительные эффекты растворов ГЭК [26, 29]. Было выявлено, что ГЭК восстанавливает целостность макрофагов и предотвращает повышение интерлейкина-6 у мышей после травматического кровотечения; изменяет взаимодействие нейтрофилов с активированным эндотелием; снижает нейтрофильный всплеск, вызванный Escherichia coli, а также ослабляет повышение сосудистой утечки, индуцированное гипоксией и острым воспалением [19]. J . Boldt и соавт. сообщили, что у больных, которым проводились большие абдоминальные операции, назначение ГЭК вызывало снижение маркеров воспаления и эндотелиальной активации при сравнении с назначением кристаллоидов [9]. Таким образом, оказалось, что данные Х. Feng и соавт. согласуются с результатами предшествующих исследований.

Важный вопрос – являются ли наблюдаемые эффекты следствием применения самого раствора или это скорее следствие эффективности ликвидации гиповолемии? Введение растворов при сепсисе нацелено на восстановление внутрисосудистого объема, гемодинамической стабильности и органной перфузии. Тип вводимого раствора при сепсисе, коллоида или кристаллоида, остается областью интенсивной и противоречивой дискуссии [28]. В исследованиях in vivo трудно отделить специфические эффекты отдельных растворов на сосуды от общих эффектов ликвидации гиповолемии. Эти трудности хорошо показаны G . Marx и соавт. [38] в экспериментальном исследовании на модели свиньи, где раннее назначение раствора ГЭК восстанавливало оксигенацию тканей лучше, чем раствор лактата Рингера. Однако не было отмечено различий в скорости потери альбумина. Данный нюанс предполагает, что наблюдаемые изменения были следствием скорее гемодинамического, чем специфического противовоспалительного эффекта.

Для того чтобы объяснить наши сомнения, вспомним некоторые постулаты патофизиологии. Пролонгированная гипоперфузия тканей с региональной тканевой гипоксией может повышать воспалительную реакцию. Сепсис и септический шок приводят к относительному и абсолютному внутрисосудистому дефициту объема [31]. Абсолютный дефицит объема развивается вследствие лихорадки, потоотделения, постепенно возрастающих потерь жидкости, таких как рвота, диарея. Это значит, что уменьшение объема происходит за счет потери или депонирования жидкости. Относительный дефицит объема развивается вследствие вазодилатации, венозного пула или изменения состояния эндотелиального барьера. Воспалительные каскадные реакции при сепсисе, развивающиеся при участии многочисленных медиаторов, стимулируют увеличение микрососудистой проницаемости и капиллярное просачивание, что, в свою очередь, приводит к задержке жидкости в интерстиции, потере белка и отеку тканей [25]. Для этой ситуации типично развитие гипогликемии в результате капиллярного просачивания и ослабления печеночного синтеза альбумина. Указанные нарушения приводят к снижению внутрисосудистого коллоидно-осмотического давления (КОД), подвергая угрозе возможность сохранения внутрисосудистого объема [50].

Таким образом, сепсис и септический шок характеризуются снижением преднагрузки и сердечного выброса, что приводит к артериальной гипотонии с последующим снижением тканевой перфузии и органной оксигенации с развитием, в конечном итоге, органной дисфункции. Адекватное возмещение объема жидкости у пациентов с гиповолемией является основополагающим для предотвращения некомпенсируемого, необратимого шока и последующего развития синдрома полиорганной недостаточности. Энергичная оптимизация кровообращения – необходимое условие достижения цели. Данный маневр направлен на гарантированную стабилизацию макро- и микроциркуляции, с одновременным предотвращением чрезмерного накопления жидкости в интерстициальных пространствах. Выбор раствора для этих целей порождает относительное противоречие, поскольку все еще проходят жаркие дебаты о преимуществах и неблагоприятных эффектах растворов каждого типа. Даже при отсутствии воспаления, пролонгированная тяжелая гипоксия приводит к повышенной капиллярной проницаемости, которая считается ключевым фактором в развитии органной недостаточности [5]. Следовательно, чем дольше сохраняется состояние шока, тем больше вероятность, что у пациента будет развиваться органная недостаточность. У больных с тяжелым сепсисом показано, что продолжительность потребности в вазопрессорах была прямо связана с риском последующей органной недостаточности [36].

Внутрисосудистое восстановление объема снижает воспалительную реакцию. Например, улучшенная реанимация после кровотечения связана со снижением частоты легочной дисфункции и воспаления легких, и преимущественно внутрисосудистое назначение объема предотвращает липополисахарид-индуцированные микроциркуляторные изменения [16, 34]. На других моделях сепсиса внутрисосудистое восстановление раствором ослабляло высвобождение цитокинов или фактора активации тромбоцитов [6, 60]. Логично было бы, что быстрая инверсия острой недостаточности кровообращения должна приводить к более короткой и менее интенсивной воспалительной реакции, с меньшим изменением проницаемости и меньшим отеком. Подводя итог вышесказанному, возникает подозрение, что интенсивность внутрисосудистого восстановления объема может быть более важной, чем вид раствора сам по себе, и растворы ГЭК имеют очень эффективное сосудистое действие. При проведении четырех мета-анализов сравнительных эффектов кристаллоидов и коллоидов на исход при сепсисе, четких преимуществ ни одного из растворов выявлено не было [8, 44, 15]. Однако в мета-анализе, проведенном V. Velanovich, было зафиксировано различие в уровне смертности пациентов, составившее 12,3 % у пациентов с травмой в пользу растворов кристаллоидов [55]. В группе пациентов без травматического повреждения преимущество было на стороне растворов коллоидов (7,8 %). Cook и Guyatt указали, что «оригинальное исследование способно гораздо лучше осветить эту проблему, нежели дополнительный мета-анализ. В итоге участие в хорошо разработанных клинических исследованиях представляет оптимальный подход к решению проблем в лечении пациентов» [17].

Тем не менее, если доказательства достаточно сильны, чтобы подтвердить противовоспалительный эффект ГЭК, возникает вопрос: дают ли эти противовоспалительные свойства определенные преимущества растворам ГЭК перед другими растворами? Возможно, что нет. Во-первых, сниженная воспалительная реакция не всегда гарантирует клинический успех. Можно снизить «капиллярную утечку», но сниженная активация нейтрофилов способна продолжать поддерживать механизмы, обладающие для организма губительными последствиями. Во-вторых, при условии, что противовоспалительные эффекты действительно существуют, другие растворы также могут иметь подобные преимущества. Альбумин, например, как было показано, оказывает противовоспалительное и антиоксидантное действие [47, 40]. В то же время S. Holbeck и соавт. показали на модели скелетной мышцы кошки in vivo, что ГЭК 200/0,5 не оказывает прямого действия на микрососудистую проницаемость для альбуминов [30]. При исследовании эффектов ГЭК 130/0,4 и ГЭК 200/0,5 на экспериментальной модели сепсиса у свиньи было доказано, что ГЭК 130/0,4 способен значительно уменьшать капиллярную проницаемость по сравнению с ГЭК 200/0,5 [38]. Снижение системной капиллярной проницаемости находится на одной линии с повышенным объемом плазмы и в меньшей степени – с резко выраженным положительным балансом при использовании ГЭК 130/0,4 по сравнению с ГЭК 200/0,5. Полученные результаты уменьшения макромолекулярной проницаемости после введения ГЭК 130/0,4 в сочетании с другими экспериментальными наблюдениями показывают вероятность предупреждения развития синдрома повышенной капиллярной проницаемости растворами тетракрахмала в постишемических и септических условиях [39, 29]. Следовательно, рассматривать пентакрахмалы в качестве активных борцов с эндотелиальной проницаемостью остается все меньше и меньше оснований.

Риск отека часто используется для дискредитации каждого типа растворов [37]. При введении кристаллоидов отек – это ожидаемая составляющая восполнения объема, поскольку они первично распределяются в интерстициальном пространстве. Риск отека присутствует и при введении коллоидов, особенно при увеличивающейся внутрисосудистой проницаемости, так как коллоиды не остаются во внутрисосудистом пространстве. С другой стороны, «адвокаты» инфузионной терапии коллоидными растворами при сепсисе утверждают, что жидкость задерживается в сосудистом русле под воздействием увеличивающегося КОД даже в условиях повышенной сосудистой проницаемости [14]. Кроме того, возникает новая проблема относительно повышения риска отека легких, связанного с назначением ГЭК. Раствор ГЭК с низкой молекулярной массой (ММ) (130 kDa) разрабатывался с целью улучшения фармакокинетического действия при сохранении возможности поддержания эффективного объема. На модели сепсиса у свиньи тестировались эффекты ГЭК массой 130 kDa и раствор Рингера на показатели поддержания объема плазмы, а также на системную гемодинамику [38]. Было выяснено, что в условиях выраженной капиллярной утечки возможно не только поддержание адекватного объема плазмы и системной перфузии при введении ГЭК с ММ 130 kDa, но и последующее сохранение системной оксигенации и гемодинамики. При введении раствора Рингера подобных эффектов не наблюдалось. В исследовании на животных, получавших ГЭК с ММ 130 kDa, регистрировалось большее повышение сердечного выброса, оксигенации и сатурации гемоглобина смешанной венозной крови, чем у тех, которым вводился раствор Рингера. Эти масштабные параметры тканевой оксигенации показали преимущества действия ГЭК с ММ 130 kDa перед раствором Рингера. Более того, в группе, получавшей раствор Рингера, невозможно было предупредить развитие респираторного ацидоза и артериальной гипоксии заранее установленным вентиляционным паттерном.

Причины этих явлений остаются предметом дискуссии: раствор Рингера может приводить к нарастанию отека тканей по сравнению с гиперонкотическим раствором ГЭК с ММ 130 kDa. Один путь воздействия на такой отек – задержать захват кислорода путем увеличения расстояния от сосудов до митохондрий, что, в свою очередь, может снизить функциональную емкость и привести к развитию полиорганной дисфункции [25]. Механизм, по которому ГЭК 130/0,4 уменьшает капиллярную проницаемость, остается неуточненным. Чрессосудистый макромолекулярный транспорт вовлекает конвективные (через большие поры) и диффузные (парацеллюлярный транспорт через межклеточные соединительные пути или малые поры) силы. Регуляция парацеллюлярного транспорта связана с актин-основными системами, связывающими клетки кадхеринами – белками, ответственными за образование плотных соединений. В исследованиях in vitro показано, что сосудистая клеточная адгезивная молекула-1, регуляция которой повышается при сепсисе, стимулирует рост проницаемости, модулируя функцию кадхерина за счет образования активных частиц кислорода [13]. Транспорт растворов через стенки микрососудов зависит частично от механического давления срезывающих стрессовых сил, концентрации плазмы и интерстициального белка, толщины стенки и периваскулярных барьеров к диффузии альбумина [61]. На основании экспериментальных работ было выдвинуто предположение, что наличие поверхностных связующих белков, заряд субэндотелиальных матричных белков и поверхностный заряд могут быть значимыми для поддержания или восстановления утраченных свойств проницаемости эндотелия [24]. Потеря отрицательного эндотелиального заряда при сепсисе из-за возросшего выхода белка была описана в экспериментальной модели сепсиса у крыс [9]. Можно предположить, что потенциальной причиной в разном уровне потери альбумина может явиться измененная, в меньшей степени ГЭК 130/0,4, фармакокинетика, нежели ГЭК 200/0,5 при повторном введении [35]. Следовательно, различие в степени замещения, средняя степень замещения и концентрация могут быть факторами, значимыми для специфических эффектов синдрома капиллярной проницаемости и микроциркуляции [18].

ГЭК 130/0,42 обеспечивает относительно низкий уровень распределения средней степени замещения [29]. Сравнивая раствор ГЭК 200/0,5, который после повторного введения совсем недолго удерживается в сосудистом русле, с 6 % раствором ГЭК 130/0,4, следует отметить, что более быстрая элиминация ГЭК 130/0,4 не ведет к уменьшению клинической эффективности. У пациентов, перенесших оперативные вмешательства на сердце, описаны сходные требуемые объемы ГЭК для стабилизации гемодинамики (2466 ± 516 мл для 200/0,5 и 2550 ± 561 мл для 130/0,4) в обеих группах до 16 часов после окончания операции [23]. Объемы инфузии 2000 ± 424 для ГЭК 200/0,5 и 2035 ± 446 для ГЭК 130/0,4 были в равной степени эффективны для стабилизации гемодинамики в течение первого послеоперационного дня у пациентов, перенесших ортопедические операции [33]. В нескольких исследованиях были показаны значительно более низкие степени замещения in vivo в группе ГЭК 130/0,4, сопровождавшиеся более низкой концентрацией ГЭК в плазме в послеоперационном периоде, по сравнению с почти половиной объема ГЭК. КОД зависит от концентрации онкотически активных молекул, а не от концентрации ГЭК самой по себе. Например, в случае ММ ГЭК 130/0,4 in vivo почти в половине объема для ГЭК 200/0,5 и различия в концентрации ГЭК как фактора двух временных точек количество онкотически активных молекул в сходных объемах плазмы и, следовательно, вклад в общий КОД будет сходным [32]. Так, ГЭК 130/0,4 может быть эффективнее для увеличения объема плазмы, и даже различия в уровне потери альбумина могут объясняться этими фармакодинамическими различиями между ГЭК 200/0,5 и ГЭК 130/0,4.

В проспективном клиническом исследовании пациенты с сепсисом были рандомизированы по характеру инфузионной терапии – 5 % раствором альбумина или 10 % раствором ГЭК 200/0,5 – с контролем конечной точки окклюзионного давления в легочной артерии на 15 мм рт. ст. [41]. Различий между группами по гемодинамическому состоянию не отмечалось. K. Han ke ln и соавт. в пересекающихся исследованиях сравнили действие растворов 10 % ГЭК и лактата Рингера на гемодинамику и транспорт кислорода у больных в критическом состоянии, у 50 % которых был сепсис [27]. Продолжая введение ГЭК, исследователи убедились в значительном улучшении сердечного индекса и транспорта кислорода, чего не наблюдалось при введении лактата Рингера. У пациентов с сепсисом, получавших 10 % раствор ГЭК 200/0,5 более 5 дней, перфузия внутренних органов граничила со значением рН (pHi) подслизистой желудка, измерениями, которые могут быть сохранены, в то время как pHi снижалось у пациентов, получавших 20 % альбумина, что указывало на снижение перфузии внутренних органов [10]. В другом проспективном рандомизированном исследовании у пациентов с сепсисом введение 10 % раствора ГЭК 200/0,5 приводило к снижению концентрации в плазме молекул адгезии по сравнению с введением 20 % альбумина [9].

Недавно проведенное в Германии рандомизированное многоцентровое тройное исследование, получившее название «Эффективность объемного замещения и инсулинотерапии при тяжелом сепсисе», ставило своей целью выяснение возможности влияния на смертность при тяжелом сепсисе/септическом шоке при использовании модифицированного раствора (n = 275) лактата Рингера или 10 % раствора ГЭК 200/0,5 (n = 262) [60]. Введение ГЭК было ограничено 20 мл/кг в день, а дальнейшая инфузионная терапия в этой группе проводилась модифицированным лактатом Рингера. Между 0–96 часами гемодинамические цели достигались в соответствии с алгоритмами, введенными E. Rivers и соавт.: среднее АД › 70 мм рт. ст., центральное венозное давление › 8 мм рт. ст., сатурация гемоглобина кислородом центральной венозной крови › 70 %. Целью исследования была смертность к сроку 28 дней и шкала средней, последовательной органной недостаточности. Во время анализа первого временного промежутка у 537 пациентов проводилась регистрация связи с разницей в частоте острой почечной недостаточности и гемодиализа. Введение 10 % раствора ГЭК 200/0,5 приводило к значительно более быстрой нормализации ЦВД, но не к нормализации среднего АД или сатурации гемоглобина кислородом в центральной венозной крови. Различий в уровне 28-дневной смертности не отмечалось. Многомерный анализ показал, что неблагоприятный эффект на функцию почек был связан с кумулятивной дозой ГЭК. Авторы заключили, что терапия 10 % раствором ГЭК 200/0,5 не может быть рекомендована пациентам с тяжелым сепсисом/септическим шоком, поскольку введение ГЭК 200/0,5 приводит к развитию острой почечной недостаточности по дозо-зависимому механизму [42].

Не так давно было доложено о том, что у пациентов с нарушенной функцией почек большие количества ГЭК увеличивают высвобождение макрофагальных энзимов. Их накопление может привести к лизосомальному поражению тканей почек [7]. Дополнительные отрицательные эффекты ГЭК – нарушения свертывания крови [54] и дозозависимое отложение во многих тканях, с преимущественной локализацией в ретикуло-эндотелиальной системе [48]. Эти явления приводят к развитию полиорганной дисфункции и смерти. Существует мнение, что применение раствора ГЭК 200/0,5, при сравнении с растворами лактата Рингера и желатина, у пациентов с тяжелым сепсисом приводит к развитию острой почечной недостаточности [46]. Имеется несколько экспериментальных работ, предполагающих различие между влиянием ГЭК 130 и ГЭК 200, в пользу тетракрахмалов [38].

ГЭК с высоким молекулярным весом и высокой степенью замещения (например, хетастарч: ММ 450 kDa, степень замещения 0,7) ослабляет действие фактора VIII-связанного антигена и ристоцетин-кофактор фактора VIII больше, чем ГЭК с более низкой ММ и меньшей степенью замещения [43]. Изменения функции тромбоцитов также часто сочетались с инфузией ГЭК высокой ММ [49, 22].

* * *

Итак, с чем мы вернулись из Брюсселя? Текущие результаты интересны и добавляют небольшой кусочек к «большой головоломке», но гораздо больше исследований необходимо провести до того, как мы сможем увидеть полную картину и определить, когда какой раствор применять. Ясно одно, что среди существующих растворов ГЭК тетракрахмалы наиболее безопасны и, по-видимому, даже полезны в терапии критических состояний. Тем не менее, нас еще ожидает немало сюрпризов.

Литература

Шифман Е.М. Безопасность применения коллоидов во время беременности и родов // Материалы IV Российского форума «Мать и дитя». Москва, 21–25 октября 2002. Т. 1. С. 670-674.
Шифман Е.М., Тиканадзе А.Д. Инфузионная терапия периоперационного периода: что, кому и сколько? Петрозаводск: ИнтелТек, 2001. 40 с.
Шифман Е.М., Тиканадзе А.Д., Вартанов В.Я. Инфузионно-трансфузионная терапия в акушерстве. Петрозаводск: ИнтелТек, 2004. 304 с.
Alderson P., Bunn F., Lefebvre C. Human albumin solution for resuscitation and volume expansion in critically ill patients. Cochrane Database Syst. Rev. 2004; CD001208.
Ali M.H., Schlidt S.A., Hynes K.L. Prolonged hypoxia alters endothelial barrier function. Surgery 1998; 124: 491- 49 7.
Anning P.B., Finney S.J., Singh S. Fluids reverse the early lipopolysaccharide-induced albumin leakage in rodent mesenteric venules. Intensive Care Med 2004; 30: 1944-1949.
Auwerda J.J., Leebeek F.W., Wilson J.H., van Diggelen O.P., Lam K.H., SonneveldP. Acquired lysosomal storage caused by frequent plasmapheresis procedures with hydroxyethylstarch. Transfusion 2006; 46: 1705-1711.
Bissoni R.S., Holtgrave D.R., Lawler F., Marley D.S. Colloids versus crystalloids in fluid resuscitation: an analysis of randomized controlled trials. J Farm Pract 1991; 32: 387-390.
Boldt J. Volume therapy in the intensive care patient – we are still confused, but… Intensive Care Med 2000; 26: 1181-1192.
Boldt J., Ducke M., Kumle B. Influence of different volume replacement strategies on inflammation and endothelial activation in the elderly undergoing major abdominal surgery. Intensive Care Med 2004; 30: 416-422.
Boldt J., Heesen M., Muller M., Pabsdorf M., Hempelmann G. The effects of albumin versus hydroxyethyl starch solution on cardiorespiratory and circulatory variables in critically ill patients. Anesth Analg 1996; 83: 254-261.
Bork K. Pruritus precipitated by hydroxyethyl starch: a review. Br J Dermatol 2005; 152: 3-12.
van Buul J.D., Voermans C., van der Berg V. Migration of human hematopoietic progenitor cells across bone marrow endothelium is regulated by vascular endothelian cadherin. J Immunol 2002; 168: 588-596.
Carlson R.W., Rattan S., Haupt M. Fluid resusctaton n cjnditions of increased permeability. Anesth Rev 1990; 17 (Suppl. 3): 14.
Choi P.T., Yip G., Quinonez L.G., Cook D.J. Crystalloids versus colloids in fluid resuscitation: a systematic review. Crit Care Med 1999; 27: 200-210.
Claridge J.A., Schulman A.M., Young J.S. Improved resuscitation minimizes respiratory dysfunction and blunts interleikin-6 and nuclear factor-kappa B activation after traumatic hemorrhage. Crit Care Med 2002; 30: 1815-1819.
Cook D., Guyatt G. Colloid use for fluid resuscitation: evidence and spin. Ann Intern Med 2001; 135: 205-208.
Dieterich H.J. Recent developments in European colloid solutions. J Trauma 2003; 54: S26-30.
Dieterich H.J., Weissmuller T., Rosenberger P., Eltzschig H.K. Effect of hydroxyethyl starch on vascular leak syndrome and neutrophil accumulation during hypoxia. Crit Care Med 2006; 34: 1775-1782.
Feng X., Liu J., Yu M. Hydroxyethyl starch, but not modified fluid gelatin, affects inflammatory response in a rat model of polymicrobial sepsis with capillary leakage. Anesth Analg 2007; 104: 624-630.
Finfer S., Bellomo R., Boyce N., French J., Myburgh J., Norton R. A comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the intensive care unit. N Engl J Med 2004; 350: 2247-2256.
Franz A., Braunlich P., Gamsjager T., Felfernig M., Gustorff B., Kozek-Langenecker S.A. The effects of hydroxyethyl starches of varying molecular weights on platelet function. Anesth Analg 2001; 92: 1402-1407.
Gallandat Huet R.C., Siemons A.W., Baus D. A novel hydroxyethyl starch (Voluven) for effective perioperative plasma volume substitution in cardiac surgery. Can J Anaesth 2000; 47: 1207-1210.
Gotlib L., Shustak A., Jaichenko J., Galdi P. Decreased density distribution of mesenteric and diaphragmatic microvascular anionic charges during murine abdominal sepsis. Resuscitation 1988; 16: 179-192.
Groeneveld A.B., Bronsveld W., Thijs L.G. Hemodynamic determinants of mortality in human septic shock. Surgery 1986; 99: 140-153 .
Handrigan M.T., Burns A.R., Donnachie E.M., Bowden R.A. Hydroxyethyl starch inhibits neutrophil adhesion and transendothelial migration. Shock 2005; 24: 434- 43 9.
27. Hankeln K., Radel C., Beez M., Laniewski P., Bohmert F. Comparison of hydroxyethyethyl starch and lactated Ringer's solution on hemodynamics and oxygen transport of critically ill patients in prospective crossover studies. Crit Care Med 1989; 17: 133-135.
Hasibeder W.R. Fluid resuscitation during capillary leakage: does the type of fluid make a difference. Intensive Сare Med 2002; 28: 532-534.
Hoffmann J.N., Vollmar B., Laschke M.W., Inthorn D., Schildberg F.W., Menger M.D. Hydroxyethyl starch (130 kd), but not crystalloid volume support, improves microcirculation during normotensive endotoxemia. Anesthesiology 1994; 97: 460-470.
Holbeck S., Bentzer P., Wikstrand C., Grande P.O. Dextran, gelatin, and hydroxyethyl starch do not affect permeability for albumin in cat skeletal muscle. Crit Care Med 2001; 29: 123-128.
Imm A., Carlson R.W. Fluid resuscitation in circulatory shock. Crit Care Clin 1993; 9: 313-333.
Jugheinrich C., Neff T.A. Pharmacokinetics of hydroxyethyl starch. Clin Pharmacokinet 2005; 44: 681-699.
Jugheinrich C., Sauermann W., Bepperling F., Vogt N.H. Volume efficacy and reduced influence of measures of coagulation using hydroxyethyl starch 130/0,4 (6%) with an optimized in vivo molecular weight in orthopaedic surgery: a randomized, double blind study. Drugs R. D. 2004; 5: 1-9.
Kiang J.G., Lu X., Tabaku L.S., et al. Resuscitation with Ringer solution limits the expression of molecular events associated with lung injury after hemorrhage. J Appl Physiol 2005; 98: 550-556.
Lehmann G., Boll M., Hilgers R., Forster H., Burmeister M.A. HES 130 shows less alteration of pharmacokinetics than HES 200 when dosed repeatedly. Acta Anaesthesiol Scand 2005; 49: 3-4.
Levy M.M., Macias W.L., Vincent J.L. Early changes in organ function predict eventual survival in severe sepsis. Crit Care Med 2005; 33: 2194-2201.
Marx G. Fluid therapy in sepsis with capillary leakage. Eur J Anaesthesiol 2003; 20: 429-442.
Marx G., Pedder S., Smith L., et al. Attenuation of capillary leakage by hydroxyethyl starch (130/0,42) in a pocine model of septic shock. Crit Care Med 2006; 34: 3005-3010.
Oz M.C., FitzParick M.F., Zikria B.A., Pinsky D.J., Duran W.N. Attenuation of microvascular permeability dysfunction in postischemic striated muscle by hydroxyethyl starch. Microvasc Res 1995; 50: 71-79.
Quinlan G.J., Mumby S., Martin G.S., et al. Albumin influences total plasma antioxidant capacity favorably in patients with acute lung injury. Crit Care Med 2004; 32: 755-759.
Rackow E.C., Mecher C., Astis M.E., Griffel M., Falk J.L., Weil M.N. Effects of pentastarch and albumine nfiuson of cardiorespiratory function and coagulation in patients with severe sepsis and systemic hupoperfusiun. Crit Care Med 1989; 17: 394-398.
Rivers E., Ngyen B., Havstad S., et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. Engl J Med 2001; 345: 1368-1377.
Schiengraber S., Rehm M., Fisterer U. Rapid saline ifusion produces hyperchloremic acidosis in gynecologic surgery. Anesthesiology. 1999; 90: 1265-1270.
Schierhout G., Roberts I. Fluid resuscitation with colloid solution in critically ill patients: a systematic review of randomized trials. BJM 1998; 316: 961-964.
Schmidt-Heiber M., Loddenkemper C., Schwarts S., Arntz G., Thiel E., Notter M. Hydrops lysosomalis generalisatus – an understmated side effect of hydroethyl starch therapy?// Eur J Haematol 2006; 77: 83-85.
Schortegen F., Lacherade J.C., Bruneel F., et al. Effects of hydroethylstarch and gelatin on renal function in severe sepsis: a multicentre randomized study. Lancet 2001; 357: 911-916.
Simpkins C.O., Little D., Brenner A., et al. Heterogeneity in the effect of albumin and other resuscitation fluids on intracellular oxygen free radical production. J Trauma 2004; 56: 548-558.
Sirtl C., Laubenthal H., Zumtobel V., Kraft D., Jurecka W. Tissue deposits of hydroxyethyl starch (HES): dose-dependdddent and time-related. Br J Anaesth 1999; 82: 510-515.
Stogermuller B., Stark J., Willschke H., Felfernig M., Hoeraauf K., Kozek-Langenecker S.A. The effect of hydroxyethylstarch 200kD on platelet function. Anesth Analg 2000; 91: 823-827.
Thijs L. Fluid therapy in septic shock. In: Sibbald W., Vincent J., eds. Clinical Trials for the Treatment of Sepsis. Springer, Heidelberg, 1995; 19 : 167-190.
Thompson W.L., Fukushima T., Rutherford R.B., Walton R.P. Intravascular persistence, tissue storage, and excretion of hydroxyethyl starch. Surg Gynecol Obstet 1970; 131: 965-972.
Tian J., Lin X., Guan R., Xu J.G. The effects of hydroxyethyl starch on lung capillary permeability in endotoxic rats and possible mechanisms. Anesth Analg 2004; 98: 768- 7 74.
Treib J., Haass A., Pindur G., et al. Increased haemorrhagic risk after repeated infusion of highly substituted medium molecular weight hydroxyethyl starch. Arzneimittelforschung 1997; 47: 18-22.
Treib J., Haass A., Pindur G. Coagulation disorders caused by hydroxyethyl starch. Thromb Haemost 1997; 78: 974- 9 83.
Velanovich V. Crystalloid versus colloid fluid resuscitation: a meta-analysis of mortality. Surgery 1989; 105: 65-71.
Vincent J.L. Plugging the leaks? New insights into synthetic colloids. Crit Care Med 1991; 19: 316-318.
Vincent Jean-Louis. The Pros and Cons of Hydroxyethyl Starch Solutions. International Anesthesia Research Society 2007; 104 (3): 484-486.
Vinsent J.L., Navickis R.J., Wilkes M.M. Morbidity in hospitalized patients receiving human albumine: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Crit Care Med 2004; 32: 2029-2038.
Vincent J.L., Sakr Y., Reinhart K., Sprung Ch. L., Gerlach H., Ranieri V.M. Is albumin administration in the acutely ill associated with increased mortality? Results of the SOAP study. Critical Care 2005; 9 (6): R745-754.
Wilson M.A., Chou M.C., Spain D.A., et al. Fluid resuscitation attenuates early cytokine mRNA expression after peritonitis. J Trauma 1996; 41: 622- 62 7.
Winlove C., Parker K. Vascular biophisics: mechanics and permeability. Eur Respir Rev 1993; 3: 535-542.
Zikria B.A., King T.C., Stanford J., Freeman H.P. A biophysical approach to capillary permeability. Surgery 1989; 105: 625- 6 31.