Гидроксиэтилкрахмалы
Различные препараты – различные эффекты
(часть 3)

1Проф. Мартин Вестфаль, M.D., Ph.D.,2проф. Майкл Ф. М. Джеймс, M.D., Ph.D.,
3проф. Сибилла Козек-Лангенекер, M.D., Ph.D.,
4проф. Рето Стокер, M.D., Ph.D., проф. Бертран Гвиде, M.D.,
5проф. Хьюго Ван Акен, M.D., Ph.D.,
1FRCA, FANZCA

1Отделение анестезиологии и интенсивной терапии, Больница Университета г. Мюнстера, Германия;
2Кафедра анестезиологии, Медицинская школа Университета г. Кейптаун, Южная Африка;
3Отделение анестезиологии, общей интенсивной терапии и лечения боли, Медицинский Университет г. Вены, Австрия;
4Отдел хирургической интенсивной терапии, Больница Университета г. Цюрих, Швейцария;
5Больница св. Антуана, Отделение реанимации, Париж ,Франция.

Статья опубликована в журнале Anesthesiology 2009; 111:187-202


Несущие растворы.

Хотя в большинстве опубликованных работ внимание сосредоточено на эффектах ГЭК, недавно рядом клиницистов был поставлен вопрос: может ли вид используемого растворителя оказывать значимый эффект на гемодинамику и функцию органов. В настоящее время применяется два вида растворов – раствор натрия хлорида 0,9% и «сбалансированные» растворы, которые создают таким образом, чтобы они приближались к биохимическому составу плазмы человека. Хотя так называемые сбалансированные растворы несколько отличаются друг от друга по составу, в целом они содержат меньшее количество ионов натрия и хлора, чем физиологический раствор, в них входят калий и двухвалентные катионы, а также метаболизируемые анионы, такие как ацетат, малат или лактат.

Гиперхлоремический метаболический ацидоз.

Физиологический раствор содержит ионы натрия и хлора в концентрации, равной приблизительно 154 ммоль/л. Необходимо сказать, что существует проблема, которая заключается в том, что введение больших объемов физиологического раствора может привести к развитию гиперхлоремического метаболического ацидоза, что скорее связано с поступлением в организм большого количества хлорида, чем с разведением бикарбоната.124 Об этом говорилось в ряде сообщений,125-127 в которых отмечалось развитие гиперхлоремического метаболического ацидоза у пациентов, получающих натрий и хлорид в большом количестве с инфузионным раствором. Однако, по-видимому, это состояние возникает только после введения более 3 л физиологического раствора; при его введении в объеме 2 л или менее отмечалось лишь умеренное изменение дефицита оснований или его вообще не было. При использовании коллоидных растворов этот предел превышается редко, даже при проведении оперативных вмешательств с большим объемом кровопотери. По данным литературы типичные значения общего объема введенных растворов к концу операции в кардиохирургии, ортопедии, абдоминальной хирургии находятся в диапазоне от 1220 до менее 2000 мл.30,31,103,111,128-130 В одном исследовании, посвященном хирургии ободочной кишки, общий объем введенных растворов составил 2700 мл121, а в двух исследованиях, посвященных абдоминальной хирургии, были получены значения 2110101 и 3533 мл соответственно.102

Хотя у пациентов, получающих физиологический раствор в большом объеме, можно зарегистрировать нарушения кислотно-щелочного равновесия, клиническое значение этого остается нясным.126,127 Некоторые исследователи полагают, что это состояние является доброкачественным и самоограничивающимся.126,127,131 Другие – убеждены, что оно может обусловливать нарушения перфузии почек и органов спланхнической системы, на что указывает снижение темпа мочеотделения, появление дискомфорта в брюшной полости,132 или снижение перфузии слизистой оболочки желудка.125 Также было высказано предположение, что это состояние может влиять на переход электролитов через клеточные мембраны.133 К сожалению, не проводилось крупномасштабных исследований, посвященных этому вопросу, которые можно было бы считать по настоящему доказательными.

Предполагается, что применение сбалансированных растворов может быть более благоприятным в отношении свертывания крови и функции тромбоцитов.134,135 В двух исследованиях, проведенных in vitro , авторы выполнили сравнение эффектов тетракрахмала ГЭК 130/0,42, полученного из картофеля, растворенного в сбалансированном растворе ( Tetraspan®; Б Браун), крахмала ГЭК 130/0,4, полученного из кукурузы восковой зрелости, растворенного в физиологическом растворе (Voluven®) и раствора Рингер-лактата. У 48 испытуемых были определены активированное частичное тромбопластиновое время, свертывающая активность фактора VIII , уровень фактора фон Виллебранда и функция тромбоцитов134; у 10 добровольцев оценка влияния на гемостаз была проведена с использованием ротационной тромбоэластографии и агрегометрии цельной крови.135 Полученные результаты указывают на то, что ГЭК 130/0,42 в сбалансированном растворе оказывает менее выраженное отрицательное действие на свертывание крови.134,135 В последнем исследовании сравнение величин, полученных при разных степенях дилюции, позволило предположить, что влияние на свертывание крови скорее обусловлено эффектом дилюции, чем специфическим действием активного вещества. Однако авторы признают, что переносить данные, полученные in vitro , в клинические условия затруднительно. Система свертывания in vivo очень сложна, и в исследованиях, проводимых in vitro , невозможно учесть влияние многих факторов, присутствующих в кровотоке: нельзя смоделировать роль эндотелия и эффектов, связанных с оперативным вмешательством, таких как гиперкоагуляция. В дополнение к этому, в клинических условиях ГЭК обычно вводят с большим количеством кристаллоидов, а влияние метаболизма и экскреции в условиях in vitro не включатся. Кроме этого, в условиях in vitro критическое значение имеет содержание кальция в дилюционном растворе, так как оно определяет количество кальция, доступного для участия в процессе свертывания, в то время как концентрация кальция в плазме in vivo поддерживается на стабильном уровне из таких источников, как костная ткань.

Исследований, посвященных сравнению сбалансированных и несбалансированных растворов немного. Boldt со сотр. выполнили работу с участием 30 пациентов, которым планировалось проведение обширных оперативных вмешательств на органах брюшной полости.136 В этой работе пациентов рандомизированным образом распределили в группы, которым вводили полученный из картофеля тетракрахмал 6% ГЭК 130/0,42, растворенный в сбалансированном растворе (Tetraspan®) или тот же самый препарат, растворенный в физиологическом растворе (Венофундин®). Также пациенты этих групп получали сбалансированные кристаллоидные растворы или физиологический раствор соответственно. Их вводили с коллоидными растворами в соотношении 1:1. Между двумя группами не было обнаружено различий по показателям гемодинамики, параметрам коагуляции и функции почек, однако средняя величина избытка оснований была значительно более отрицательной в группе, получавшей физиологический раствор.

Позднее, проведя сравнительное исследование с участием пожилых пациентов кардиохирургического профиля, Boldt с сотр. обнаружили, что выраженность воспалительной реакции и активации эндотелия в группе пациентов, получавших ГЭК 130/0,42 со сбалансированным кристаллоидным раствором, были ниже, чем у пациентов, получавших инфузионную терапию на основе физиологического раствора. Однако вид использованного ГЭК не был полностью охарактеризован.

В исследовании, проведенном с участием 81 пациента, которым проводились плановые операции на клапанах сердца или аортокоронарное шунтирование,137 было выполнено сравнение двух видов препаратов тетракрахмала ГЭК 130/0,4, полученного из кукурузы, – c физиологическим раствором (Волювен®) или со сбалансированным раствором (Volulyte®). В публикации по этой работе не был охарактеризован такой усложняющий фактор, как одновременное применение кристаллоидных растворов. Предположительно пациенты обеих групп в периоперационном периоде получали раствор Рингера. В этом исследовании также отмечалась значительная разница по уровню гиперхлоремии, выраженность которой была меньше в группе, получавшей Volulyte®. Тем не менее, безопасность применения препаратов была одинаковой независимо от маркеров кислотно-основного состояния, и клинические исходы в обеих группах не отличались. Авторы сделали вывод, что, если требуется проведение инфузионной терапии в умеренном объеме, то, по-видимому, нет необходимости в использовании сбалансированных растворов; сбалансированные растворы могут быть использованы с целью снижения хлоридной нагрузки, если требуется проведение инфузионной терапии в большом объеме.

Заключение

Лабораторные и клинические исследования, исследования на животных свидетельствуют о том, что различные поколения ГЭК явно отличаются по физико-химическим и фармакокинетическим свойствам, что обусловлено, главным образом, модификацией СМЗ и характером замещения. Они являются причиной различий в ММ in vivo, а также в длительности периода времени, в течение которого препарат остается в плазме и тканях. Кажущиеся небольшими изменения МЗ в значительной степени влияют на воздействие препарата на систему свертывания и функцию почек. Профиль безопасности тетракрахмалов значительно лучше, чем у препаратов ГЭК первого и второго поколения, при этом не происходит снижения волемического действия. У ГЭК, полученных из различных источников, также отмечаются определенные различия по фармакокинетическим свойствам. Настоящий обзор имеющихся клинических данных показывает, что ГЭК не следует рассматривать как однородную группу препаратов, и данные, полученные для одного препарата, не следует экстраполировать на другие.

Ссылки

  1. Holte K, Kehlet H: Fluid therapy and surgical outcomes in elective surgery: A need for reassessment in fast-track surgery. J Am Coll Surg 2006; 202:971–89
  2. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B, Peterson E, Tomlanovich M: Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001; 345:1368–77
  3. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, Bion J, Parker MM, Jaeschke R, Reinhart K, Angus D, Brun-Buisson C, Beale R, Calandra T, Dhainaut J, Gerlach H, Harvey M, Marini J, Marshall J, Ranieri M, Ramsay G, Sevransky J, Thompson B, Townsens S, Vender J, Zimmerman J, Vincent J: Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med 2008; 36:296–327
  4. Brandstrup B: Fluid therapy for the surgical patient. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2006; 20:265–83
  5. Gan TJ, Soppitt A, Maroof M, el-Moalem H, Robertson KM, Moretti E, Dwane D, Glass PS: Goal-directed intraoperative fluid administration reduces length of hospital stay after major surgery. ANESTHESIOLOGY 2002; 97:820–6
  6. Boldt J: Pro: Use of colloids in cardiac surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth 2007; 21:453–6
  7. Lehmann G, Asskali F, Forster H: Pharmacokinetics of hydroxyethyl starch (70/0.5) following repeated infusions. Transfuse Med Hemother 2003; 30:72–7
  8. Asskali F, Forster HL: The accumulation of different substituted hydroxyethyl starches (HES) following repeated infusions in healthy volunteers. Anasthaesiol Intens Notfall Schmerz 1999; 34:537–41
  9. Yoshida M, Minami Y, Kishikawa T: A study of hydroxyethyl-starch: Part III. Comparison of metabolic fates between 2-0-hydroxyethyl starch and 6-0-hydroxyethyl starch in rabbits. Starke 1984; 36:209–12
  10. Jung F, Koscielny J, Mrowietz C, Forster H, Schimetta W, Kiesewetter H, Wenzel E: The effect of molecular structure of hydroxyethyl starch on the elimination kinetics and fluidity of blood in human volunteers. Arzneimittelforschung 1993; 43:99–105
  11. Treib J, Haass A, Pindur G, Seyfert U, Treib W, Grauer M, Jung F, Wenzel E, Schimrigk K: HES 200/0.5 is not HES 200/0.5. Influence of the C2/C6 hydroxy-ethylation ratio of hydroxyethyl starch (HES) on hemorheology, coagulation and elimination kinetics. Thromb Haemost 1995; 74:1452–6
  12. Weidler B, von Bormann B, Sommermeyer K, Lohmann E, Peil J, Hempelmann G: Pharmacokinetic parameters as criteria for clinical use of hydroxyethyl starch preparations. Arzneimittelforschung 1991; 41:494–8
  13. Wilkes NJ, Woolf RL, Powanda MC, Gan TJ, Machin SJ, Webb A, Mutch M, Bennett-Guerrero E, Mythen M: Hydroxyethyl starch in balanced electrolyte solution (Hextend®) – Pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles in healthy volunteers. Anesth Analg 2002; 94:538–44
  14. Yacobi A, Stoll RG, Sum CY, Lai C-M, Gupta SD , Hulse JD: Pharmacokinetics of hydroxyethyl starch in normal subjects. J Clin Pharmacol 1982; 22:206–12
  15. Mishler JM, Borberg H, Emerson PM, Gross R: Hydroxyethyl starch: An agent for hypovolemic shock treatment. J Surg Res 1977; 23:239–45
  16. Koltringer P, Pfeiffer K, Lind P, Wakonig P, Langsteger W, Eber O, Reisecker F: Haemodilution with medium molecular weight hydroxyethylstarch 6% HES 200,000/0.60 – 0.66 in patients with peripheral arterial disease. Ost Krankenhauspharmazie 1989; 8:7–12
  17. Treib J, Haass A, Pindur G, Treib W, Wenzel E, Schimrigk K: Influence of intravascular molecular weight of hydroxyethyl starch on platelets. Eur J Haematol 1996; 56:168–72
  18. Kromer H, Haass A, Muller K, Jager H, Wagner E, Heimburg P, Klotz U: Haemodilution therapy in ischaemic stroke: Plasma concentrations and plasma viscosity during long-term infusion of dextran 40 or hydroxyethyl starch 200/0.5. Eur J Clin Pharmacol 1987; 31:705–10
  19. Waitzinger J, Bepperling F, Pabst G, Opitz J, Muller M, Baron J: Pharmacokinetics and tolerability of a new hydroxyethyl starch (HES) specification [HES (130/0.4)] after single-dose infusion of 6% or 10% solutions in healthy volunteers. Clin Drug Investig 1998; 16:151–60
  20. Waitzinger J, Bepperling F, Pabst G, Opitz J: Hydroxyethyl starch (HES) [130/0.4], a new HES specification. Pharmacokinetics and safety after multiple infusions of 10% solution in healthy volunteers. Drugs RD 2003; 4:149–57
  21. Jungheinrich C: The starch family: Are they all equal? Pharmacokinetics and pharmacodynamics of hydroxyethyl starches. Transfus Altern Transfus Med 2007; 9:152–63
  22. Jungheinrich C, Sauermann W, Bepperling F, Vogt N: Volume efficacy and reduced influence on measures of coagulation using hydroxyethyl starch 130/0.4 (6%) with an optimised in vivo molecular weight in orthopaedic surgery. Drugs RD 2004; 5:1–9
  23. Metcalf W, Papadopoulos A, Tufaro R, Barth A: A clinical physiologic study of hydroxyethyl starch. Surg Gynecol Obstet 1970; 131:255–67
  24. Kohler H, Kirch W, Klein H, Distler A: The effect of 6% hydroxyethyl starch 450/0.7, 10% dextran and 3.5% gelatine on plasma volume in patients with terminal renal insufficiency. Anaesthesist 1978; 27:421–6
  25. Ickx BE, Bepperling F, Melot C, Schulman C, van der Linden PJ: Plasma substitution effects of a new hydroxyethyl starch HES 130/0.4 compared with HES 200/0.5 during and after extended acute normovolaemic haemodilution. Br J Anaesth 2003; 91:196–202
  26. Boldt J, Lehmann A, Rompert R, Haisch G, Isgro F: Volume therapy with a new hydroxyethyl starch solution in cardiac surgical patients before cardiopulmonary bypass. J Cardiothorac Vasc Anesth 2000; 14:264–8
  27. Kasper SM, Stromich A, Kampe S, Radbruch L: Evaluation of a new hydroxyethyl starch solution (HES 130/0.4) in patients undergoing preoperative autologous blood donation. J Clin Anesth 2001; 13:486–90
  28. Jacob M, Rehm M, Orth V, Lotsch M, Brechtelsbauer H, Weninger E, Finsterer U: Exact measurement of the volume effect of 6% hydroxyethyl starch 130/0.4 (Voluven) during acute preoperative normovolemic hemodilution. Anaesthesist 2003; 52:896–904
  29. James MF, Latoo MY, Mythen MG, Mutch M, Michaelis C, Roche AM, Burdett E: Plasma volume changes associated with two hydroxyethyl starch colloids following acute hypovolaemia in volunteers. Anaesthesia 2004; 59: 738–42
  30. Gandhi SD, Weiskopf RB, Jungheinrich C, Koorn R, Miller D, Shangraw RE, Prough DS, Baus D, Bepperling F, Waritier DC: Volume replacement therapy during major orthopaedic surgery using Voluven (hydroxyethyl starch 130/0.4) or hetastarch. ANESTHESIOLOGY 2007; 106:1120–7
  31. Gallandat Huet RC, Siemons AW, Baus D, van Rooyen-Butijn WT, Haagenaars JA, van Oeveren W, Bepperling F: A novel hydroxyethyl starch (Voluven®) for effective perioperative plasma volume substitution in cardiac surgery. Can J Anaesth 2000; 47:1207–15
  32. Langeron O, Doelberg M, Ang E-T, Bonnet F, Capdevila X, Coriat P: Voluven®, a lower substituted novel hydroxyethyl starch (HES 130/0.4) causes fewer effects on coagulation in major orthopaedic surgery than HES 200/0.5. Anesth Analg 2001; 92:855–62
  33. Sommermeyer K, Cech F, Schossow R: Differences in chemical structures between waxy maize- and potato-starch-based hydroxyethyl starch volume therapeutics. Transfus Altern Transfus Med 2007; 9:127–33
  34. Lehmann G, Marx G, Forster H: Bioequivalence comparison between hydroxyethyl starch 130/0.42/6:1 and hydroxyethyl starch 130/0.4/9:1. Drugs RD 2007; 8:229–40
  35. Singh N, Singh J, Kaur L, Sodhi NS , Gill BS: Morphological, thermal and rheological properties of starches from different botanical sources. Food Chem 2003; 81:219–31
  36. Blennow A, Bay-Smidt AM, Olsen CE, Moller BL. The distribution of covalently bound phosphate in the starch granule in relation to starch crystallinity. Int J Biol Macromol 2000; 27:211–8
  37. MacIntyre E, Mackie IJ, Ho D, Tinker J, Bullen C, Machin SJ: The haemostatic effects of hydroxyethyl starch (HES) used as a volume expander. Intensive Care Med 1985; 11:300–3
  38. Claes Y, van Hemelrijck J, van Gerven M, Arnout J, Vermylen J, Weider B, Van Aken H: Influence of hydroxyethyl starch on coagulation in patients during the perioperative period. Anesth Analg 1992; 75:24–30
  39. Kozek-Langenecker S. Effects of hydroxyethyl starch solutions on hemostasis. ANESTHESIOLOGY 2005; 103:654–60
  40. De Jonge E, Levi M, Buller HR, Berends F, Kasecioglu J: Decreased circulating levels of von Willebrand factor after intravenous administration of a rapidly degradable hydroxyethyl starch (HES 200/0.5/6) in healthy human subjects. Intensive Care Med 2001; 27:1825–9
  41. Jamnicki M, Bombeli T, Seifert B, Zollinger A, Camenzind V, Pasch T, Spahn D: Low- and medium-molecular-weight hydroxyethyl starches: Comparison of their effect on blood coagulation. ANESTHESIOLOGY 2000; 92:1231–7
  42. Kapiotis S, Quehenberger P, Eichler H, Scharzinger I, Partan C, Schneider B, Lechner K, Speiser W: Effect of hydroxyethyl starch on the activity of blood coagulation and fibrinolysis in healthy volunteers: Comparison with albumin. Crit Care Med 1994; 22:606–12
  43. Jones SB, Whitten CW, Despotis GJ, Monk TG: The influence of crystalloid and colloid replacement solutions in acute normovolemic hemodilution: A preliminary survey of hemostatic markers. Anesth Analg 2003; 96:363–8
  44. Conroy JM, Fishman RL, Reeves ST , Pinsoky ML, Lazarchick J: The effects of desmopressin and 6% hydroxyethyl starch on factor VIIIC. Anesth Analg 1996; 83:804–7
  45. Franz A, Braunlich P, Gamsjager T, Felfernig M, Gustorff B, Kozek-Langenecker SA: The effects of hydroxyethyl starches of varying molecular weights on platelet function. Anesth Analg 2001; 92:1402–7
  46. Entholzner EK, Mielke LL, Calatzis AN, Feyh J, Hipp R, Hargasser SR: Coagulation effects of a recently developed hydroxyethyl starch (HES 130/0.4) compared to hydroxyethyl starches with higher molecular weight. Acta Anaesthesiol Scand 2000; 44:1116–21
  47. Konrad CJ, Markl TJ, Schuepfer GK, Schmeck J, Gerber HR: In vitro effects of different medium molecular hydroxyethyl starch solutions and lactated Ringer's solution on coagulation using SONOCLOT. Anesth Analg 2000; 90:274–9
  48. Jamnicki M, Zollinger A, Seifert B, Popovic D, Pasch T, Spahn DR : Compromised blood coagulation: An in vitro comparison of hydroxyethyl starch 130/0.4 and hydroxyethyl starch 200/0.5 using thromboelastography. Anesth Analg 1998; 87:989–93
  49. Deusch E, Thaler U, Kozek-Langenecker SA: The effects of high molecular weight hydroxyethyl starch solutions on platelets. Anesth Analg 2004; 99:665–8
  50. Neff TA, Doelberg M, Jungheinrich C, Sauerland A, Spahn DR , Stocker R: Repetitive large-dose infusion of the novel hydroxyethyl starch 130/0.4 in patients with severe head injury. Anesth Analg 2003; 96:1453–9
  51. Ellger B, Freyhoff J, Van Aken H, Booke M, Markus MA: High dose volume replacement using HES 130/0.4 during major surgery. Impact on coagulation and incidence of postoperative itching. Neth Tijdschr Anesth 2006; 19:63–8
  52. Kasper SM, Meinert P, Kampe S, Goerg C, Geisen C, Mehlhorn U, Diefenbach C: Large-dose hydroxyethyl starch 130/0.4 does not increase blood loss and transfusion requirements in coronary artery bypass surgery compared with hydroxyethyl starch 200/0.5 at recommended doses. ANESTHESIOLOGY 2003; 99:42–7
  53. Kozek-Langenecker SA, Jungheinrich C, Sauermann W, van der Linden PJ: The effects of hydroxyethyl starch 130/0.4 (6%) on blood loss and use of blood products in major surgery: A pooled analysis of randomized clinical trials. Anesth Analg 2008; 107:382–90
  54. Kozek-Langenecker SA, Jungheinrich C, Sauermann W, van der Linden PJ: Hydroxyethyl starch 130/0.4 reduces blood loss in major surgery. Intensive Care Med 2006; 32:S2–17
  55. Cheng D, Belisle S, Giffin M, Karkouti K, Martin J, James M, Laliberte P, McCluskey S, Muirhead B, Pendergrast J, Sharpe M, Waters T: Colloids for perioperative plasma volume expansion: Systematic review with meta-analysis of controlled trials (Abstract). Transfus Altern Transfus Med 2007; 9:S3
  56. Sander O, Reinhart K, Meier-Helmann A: Equivalence of hydroxyethyl starch HES 130/0.4 and HES 200/0.5 for perioperative volume replacement in major gynaecological surgery. Acta Anaesthesiol Scand 2003; 47:1151–8
  57. Stander S, Szepfalusi Z, Bohle B, Stander H, Kraft D, Luger T, Metze D: Differential storage of hydroxyethyl starch (HES) in the skin: An immunoelectronmicroscopical long-term study. Cell Tissue Res 2001; 304:261–9
  58. Reimann S, Szepfalusi Z, Kraft D, Luger T, Metze D: Hydroxyethyl starch accumulation in the skin with special reference to hydroxyethyl starch-associated pruritus. Dtsch Med Wochenschr 2000; 125:280–5
  59. Pfeifer U, Kult J, Forster H: Ascites as a complication of hepatic storage of hydroxyethyl starch in long-term dialysis. Klin Wochenschr 1984; 62:862–6
  60. Dienes HP, Gerharz CD, Wagner R, Weber M, John HD: Accumulation of hydroxyethyl starch (HES) in the liver of patients with renal failure and portal hypertension. J Hepatol 1986; 3:223–7
  61. Jesch F, Hubner G, Zumtobel V, Zimmermann M, Messmer K: Hydroxyethyl starch (HAS 450/0.7) in human plasma and liver. Course of concentration and histological changes. Infusionsther Klin Ernahr 1979; 6:112–7
  62. Metze D, Reimann S, Szepfalusi Z, Bohle B, Kraft D, Luger T: Persistent pruritus after hydroxyethyl starch infusion therapy: A result of long-term storage in cutaneous nerves. Br J Dermatol 1997; 136:553–9
  63. Jurecka W, Szepfalusi Z, Parth E, Schimetta W, Gebhart W, Scheiner O, Kraft D: Hydroxyethylstarch deposits in human skin – a model for pruritus? Arch Dermatol Res 1993; 285:13–9
  64. Cox NH, Popple AW: Persistent erythema and pruritus, with a confluent histiocytic skin infiltrate, following the use of a hydroxyethylstarch plasma expander. Br J Dermatol 1996; 134:353–7
  65. Heilmann L, Lorch E, Hojnacki B, Munterfering H, Forster H: Accumulation of two different hydroxyethyl starch preparations in the placenta after hemodilution in patients with fetal intrauterine growth retardation or pregnancy hypertension. Infusionstherapie 1991; 18:236–43
  66. Stander S, Bone HG, Machens HG, Aberle T, Burchard W, Prien T, Luger TA, Metze D: Hydroxyethyl starch does not cross the blood-brain or the placental barrier but the perineurium of peripheral nerves in infused animals. Cell Tissue Res 2002; 310:279–87
  67. Leuschner J, Opitz J, Winkler A, Scharpf R, Bepperling F: Tissue storage of 14C-labelled hydroxyethyl starch (HES) 130/0.4 and HES 200/0.5 after repeated intravenous administration to rats. Drugs RD 2003; 4:331–8
  68. Hulse J, Yacobi A: Hetastarch: An overview of the colloid and its metabolism. Drug Intell Clin Pharm 1983; 17:334–41
  69. Barron ME, Wilkes MW, Navickis RJ: A systematic review of the comparative safety of colloids. Arch Surg 2004; 139:552–63
  70. Sirtl C, Laubenthal H, Zumtobel V, Kraft D, Jurecka W: Tissue deposits of hydroxyethyl starch (HES): Dose-dependent and time-related. Br J Anaesth 1999; 82:510–5
  71. Murphy M, Carmichael AJ, Lawler PG, White M, Cox NH : The incidence of hydroxyethyl starch-associated pruritus. Br J Dermatol 2001; 144:973–6
  72. Gall H, Schultz KD, Bohncke WH, Kaufmann R: Clinical and pathophysiological aspects of hydroxyethyl starch-induced pruritus: Evaluation of 96 cases. Dermatology 1996; 192:222–6
  73. Desloovere C, Knecht R: Infusion therapy in sudden deafness. Reducing the risk of pruritus after hydroxyethyl starch and maintaining therapeutic success–A prospective randomized study. Laryngorhinootologie 1995; 74:468–72
  74. Bork K: Pruritus precipitated by hydroxyethyl starch: A review. Br J Dermatol 2005; 152:3–12
  75. Klemm E, Bepperling F, Burschka MA, Mosges R: Hemodilution therapy with hydroxyethyl starch solution (130/0.4) in unilateral idiopathic sudden sensorineural hearing loss: A dose-finding, double-blind, placebo-controlled, international multicenter trial with 210 patients. Otol Neurotol 2007; 28:157–70
  76. Van der Linden PJ, de Hert SG, Deraedt D, Cromheecke S, de Decker K, de Paep R, Rodrigus I, Daper A, Trenchant A: Hydroxyethyl starch 130/0.4 versus modified fluid gelatin for volume expansion in cardiac surgery patients: The effects on perioperative bleeding and transfusion needs. Anesth Analg 2005; 101:629–34
  77. Rudolf J: Hydroxyethyl starch for hypervolemic hemodilution in patients with acute ischemic stroke: A randomized, placebo-controlled phase II safety study. Cerebrovasc Dis 2002; 14:33–41
  78. Woessner R, Grauer MT , Dieterich H-J, Bepperling F, Baus D, Kahles T, Georgi S, Bianchi O, Morgenthaler M, Treib J: Influence of a long-term, high-dose volume therapy with 6% hydroxyethyl starch 130/0.4 or crystalloid solution on hemodynamics, rheology and hemostasis in patients with acute ischemic stroke. Pathophysiol Haemost Thromb 2003; 33:121–6
  79. Legendre C, Thervet E, Page B, Percheron A, Noel L, Kreis H: Hydroxyethylstarch and osmotic-nephrosis-like lesions in kidney transplantation. Lancet 1993; 342:238–9
  80. Cittanova ML, Leblanc I, Legendre C, Mouquet C, Riou B, Coriat P: Effect of hydroxyethyl starch in brain-dead kidney donors on renal function in kidneytransplant recipients. Lancet 1996; 348:1620–2
  81. Deman A, Peeters P, Sennesael J: Hydroxyethyl starch does not impair immediate renal function in kidney transplant recipients: A retrospective, multicentre analysis. Nephrol Dial Transplant 1999; 14:1517–20
  82. Kumle B, Boldt J, Piper S, Schmidt C, Suttner S, Salopek S: The influence of different intravascular volume replacement regimens on renal function in the elderly. Anesth Analg 1999; 89:1124–30
  83. Dehne M, Muhling J, Sablotzki A, Dehne K, Sucke N, Hempelmann G: Hydroxyethyl starch (HES) does not directly affect renal function in patients with no prior renal impairment. J Clin Anesth 2001; 13:103–11
  84. Schortgen F, Lacherade JC, Bruneel F, Cattaneo I, Hemery F, Lemaire F, Brochard L: Effects of hydroxyethyl starch and gelatine on renal function in severe sepsis: A multicentre randomised study. Lancet 2001; 357:911–6
  85. Winkelmayer WC, Glynn RJ, Levin R, Avorn J: Hydroxyethyl starch and change in renal function in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery. Kidney Int 2003; 64:1046–9
  86. Boldt J, Brosch C, Rohm K, Papsdorf M, Mengistu A: Comparison of the effects of gelatin and a modern hydroxyethyl starch solution on renal function and inflammatory response in elderly cardiac surgery patients. Br J Anaesth 2008; 100:457–64
  87. Boldt J, Brosch C, Rohm K, Lehmann A, Mengistu A, Suttner S: Is albumin administration in hypoalbuminemic elderly cardiac surgery patients of benefit with regard to inflammation, endothelial activation, and long-term kidney function? Anesth Analg 2008; 107:1496–503
  88. Sakr Y, Payen D, Reinhart K, Sipmann F, Zavala E, Bewley J, Marx G, Vincent J: Effects of hydroxyethyl starch administration on renal function in critically ill patients. Br J Anaesth 2007; 98:216–24
  89. Brunkhorst FM, Engel C, Bloos F, Meier-Hellmann A, Ragaller M, Weiler N, Moerer O, Gruendling M, Oppert M, Grond S, Olthoff D, Jaschinksi U, John S, Rossaint R, Welte T, Schaefer M, Kern P, Kuhnt E, Kiehntopf M, Hartog C, Natanson C, Loeffler M, Reinhart K: Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. New Eng J Med 2008; 358:125–39
  90. Hussain SF, Drew PJ: Acute renal failure after infusion of gelatins. BMJ 1989; 299:1137–8
  91. Vos SC, Hage JJ, Woerdeman LA, Noordanus RP: Acute renal failure during dextran-40 antithrombotic prophylaxis: Report of two microsurgical cases. Ann Plast Surg 2002; 48:193–6
  92. Rozich JD, Paul RV: Acute renal failure precipitated by elevated colloid osmotic pressure. Am J Med 1989; 87:359–60
  93. Bartels C, Hadzik B, Abel M, Roth B: Renal failure associated with unrecognized hyperoncotic states after pediatric heart surgery. Intensive Care Med 1996; 22:492–4
  94. Jungheinrich C, Scharpf R, Wargenau M, Bepperling F, Baron J-F: The pharmacokinetics and tolerability of an intravenous infusion of the new hydroxyethyl starch 130/0.4 (6%, 50 0ml) in mild-to-severe renal impairment. Anesth Analg 2002; 95:544–51
  95. Boldt J, Brosch C, Ducke M, Papsdorf M, Lehmann A: Influence of volume therapy with a modern hydroxyethylstarch preparation on kidney function in cardiac surgery patients with compromised renal function: A comparison with human albumin. Crit Care Med 2007; 35:2740–6
  96. Fenger-Eriksen C, Hartig Rasmussen C, Kappel Jensen T, Anker-Moller E, Heslop J, Frokiaer J, Tonnesen E: Renal effects of hypotensive anaesthesia in combination with acute normovolaemic haemodilution with hydroxyethyl starch 130/0.4 or isotonic saline. Acta Anaesthesiol Scand 2005; 49:969–74
  97. Godet G, Lehat JJ, Janvier G, Steib A, de Castro V, Coriat P: Safety of HES 130/0.4 (Voluven®) in patients with preoperative renal dysfunction undergong abdominal aortic surgery: A prospective, randomized, controlled, parallel-group multicentre trial. Eur J Anaesthesiol 2008; 25:986–94
  98. Boldt J, Suttner S, Brosch C, Lehmann A, Rohm K, Mengistu A: The influence of a balanced volume replacement concept on inflammation, endothelial activation, and kidney integrity in elderly cardiac surgery patients. Intensive Care Med 2009; 35:462–70
  99. Sumpelmann R, Kretz FJ, Gabler R, Luntzer R, Baroncini S, Osterkorn D, Haeger MC, Osthaus WA : Hydroxyethyl starch 130/0.42/6:1 for perioperative plasma volume replacement in children: Preliminary results of a European Prospective Multicenter Observational Postauthorization Safety Study (PASS). Paediatr Anaesth 2008; 18:929–33
  100. Schortgen F, Girou E, Deye N, Brochard L: The risk associated with hyperoncotic colloids in patients with shock. Intensive Care Med 2008; 34: 2157–68
  101. Boldt J, Ducke M, Kumle B, Papsdorf M, Zurmeyer E: Influence of different volume replacement strategies on inflammation and endothelial activation in the elderly undergoing major abdominal surgery. Intensive Care Med 2004; 30:416–22
  102. Boldt J, Scholhorn T, Mayer J, Piper S, Suttner S: The value of an albumin-based intravascular volume replacement strategy in elderly patients undergoing major abdominal surgery. Anesth Analg 2006; 103:191–9
  103. Boldt J, Brenner T, Lehmann A, Lang J, Kumle B, Werling C: Influence of two different volume replacement regimens on renal function in elderly patients undergoing cardiac surgery: Comparison of a new starch preparation with gelatin. Intensive Care Med 2003; 29:763–9
  104. Boldt J, Suttner S: Plasma substitutes. Minerva Anesthesiol 2005; 71: 741–58
  105. Laxenaire M, Charpentier C, Feldman L, Le Group Francais d'Etude, de la Tolerance des Substituts Plasmatiques : Anaphylactoid reactions to colloid plasma substitutes: Frequency, risk factors, mechanisms. A French multicenter prospective study. Ann Fr Anesth Reanim 1994; 13:301–10
  106. Saudan S, Pellegrini M, Ceroni D, Kaelin A, Habre W: Hydroxyethyl starch 130/0.4 versus 5% human albumin in children undergoing spinal fusion: Safety and efficiency. Eur J Anaesthesiol 2006; 23:A–662
  107. Mahmood A, Gosling P, Vohra RK: Randomized clinical trial comparing the effects on renal function of hydroxyethyl starch or gelatine during aortic aneurysm surgery. Br J Surg 2007; 94:427–33
  108. Standl T, Lochbuehler H, Galli C, Reich A, Dietrich G, Hagemann H: HES 130/0.4 (Voluven®) or human albumin in children younger than 2 yr undergoing non-cardiac surgery. A prospective, randomized, open label, multicentre trial. Eur J Anaesthesiol 2008; 25:437–45
  109. Khalife M, Hanart C, de Ville A, de Hert S, van der Linden P: 6% HES 130/0.4 versus 4% albumin for volume replacement in paediatric cardiac surgery: Cyanotic congenital disease. Eur J Anaesthesiol 2006; 23:A–300
  110. Hanart C, Khalife M, De Ville A, Otte F, De Hert S, Van der Linden P: Perioperative volume replacement in children undergoing cardiac surgery: Albumin versus hydroxyethyl starch 130/0.4. Crit Care Med 2009; 37:696–701
  111. Lang K, Boldt J, Suttner S, Haisch G: Colloids versus crystalloids and tissue oxygen tension in patients undergoing major abdominal surgery. Anesth Analg 2001; 93:405–9
  112. Standl T, Burmeister MA, Schroeder F, Currlin E, Schulte am Esch J, Freitag M, Schulte am Esch J: Hydroxyethyl starch (HES) 130/0.4 provides larger and faster increases in tissue oxygen tension in comparison with prehemodilution values than HES 70/0.5 or HES 200/0.5 in volunteers undergoing acute normovolemic hemodilution. Anesth Analg 2003; 96:936–43
  113. Neff TA, Fischler L, Mark M, Stocker R, Reinhart WH: The influence of two different hydroxyethyl starch solutions (6% HES 130/0.4 and 200/0.5) on blood viscosity. Anesth Analg 2005; 100:1773–80
  114. Kuntz C, Kienle P, Schmeding M, Benner A, Autschbach F, Schwalbach P: Comparison of laparoscopic versus conventional technique in colonic and liver resection in a tumor-bearing small animal model. Surg Endosc 2002; 16:1175–81
  115. Sessler CN, Windsor AC, Schwartz M, Watson L, Fisher BJ, Sugerman HJ, Fowler AA 3rd: Circulating ICAM-1 is increased in septic shock. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:1420–7
  116. Suffredini A: Current prospects for the treatment of clinical sepsis. Crit Care Med 1994; 22:S12–8
  117. Meissner M, Tschaikowsky K, Hutzler A, Schlick C, Schuttler J: Postoperative plasma concentrations of prop-calcitonin after different types of surgery. Intensive Care Med 1998; 24:680–4
  118. Rink L, Cakman I, Kirchner H: Altered cytokine production in the elderly. Mech Ageing Dev 1998; 102:199–209
  119. Lang K, Suttner S, Boldt J, Kumle B, Nagel D: Volume replacement with HES 130/0.4 may reduce the inflammatory response in patients undergoing major abdominal surgery. Can J Anaesth 2003; 50:1009–16
  120. Collis RE, Collins PW, Gutteridge CN, Kaul A, Newland AC, Williams DM, Webb AR : The effect of hydroxyethyl starch and other plasma volume substitutes on endothelial cell activation: An in vitro study. Intensive Care Med 1994; 20:37–41
  121. Volta CA, Alvis V, Campi M, Marangoni E, Alvis R, Castellazzi M, Fainardi E, Manfrinato MC, Dallocchio F, Bellini T: Influence of different strategies of volume replacement on the activity of matrix metalloproteinases: An in vitro and in vivo study. ANESTHESIOLOGY 2007; 106:85–91
  122. Dieterich H-J, Weissmuller T, Rosenberger P, Eltzschig HK: Effect of hydroxyethyl starch on vascular leak syndrome and neutrophil accumulation during hypoxia. Crit Care Med 2006; 34:1775–82
  123. Nohe B, Johannes T, Reutershan J, Rothmund A, Haeberle H, Ploppa A, Schroeder T, Dieterich H-J: Synthetic colloids attenuate leukocyte-endothelial interactions by inhibition of integrin function. ANESTHESIOLOGY 2005; 103:759–67
  124. Stephens R, Mythen M: Optimizing intraoperative fluid therapy. Curr Opin Anaesthesiol 2003; 16:385–92
  125. Wilkes NJ, Woolf R, Mutch M, Mallett SV, Peachey T, Stephens R, Mythen MG: The effects of balanced versus saline-based hetastarch and crystalloid solutions on acid-base and electrolyte status and gastric mucosal perfusion in elderly surgical patients. Anesth Analg 2001; 93:811–6
  126. McFarlane C, Lee A: A comparison of Plasmalyte 148 and 0.9% saline for intra-operative fluid replacement. Anaesthesia 1994; 49:779–81
  127. Scheingraber S, Rehm M, Sehmisch C, Finsterer U: Rapid saline infusion produces hyperchloremic acidosis in patients undergoing gynaecologic surgery. ANESTHESIOLOGY 1999; 90:1265–70
  128. Boldt J, Huttner I, Suttner S, Kumle B, Piper SN, Berchthold G: Changes of haemostasis in patients undergoing major abdominal surgery — Is there a difference between elderly and younger patients? Br J Anaesth 2001; 87:435–40
  129. Haisch G, Boldt J, Krebs C, Kumle B, Suttner S, Schulz A: The influence of intravascular volume therapy wih a new hydroxyethyl starch preparation (6% HES 130/0.4) on coagulation in patients undergoing major abdominal surgery. Anesth Analg 2001; 92:565–71
  130. Haisch G, Boldt J, Krebs C, Suttner S, Lehmann A, Isgro F: Influence of a new hydroxyethylstarch preparation (HES 130/0.4) on coagulation in cardiac surgical patients. J Cardiothorac Vasc Anesth 2001; 15:316–21
  131. Mathes DD, Morell RC, Rohr MS: Dilutional acidosis: Is it a real clinical entity? ANESTHESIOLOGY 1997; 86:501–3
  132. Williams EL, Hildebrand KL, McCormick SA, Bedel MJ: The effect of intravenous lactated Ringer's solution versus 0.9% sodium chloride solution on serum osmolality in human volunteers. Anesth Analg 1999; 88:999–1003
  133. Prough DS, White RT: Acidosis associated with perioperative saline administration: Dilution or delusion? ANESTHESIOLOGY 2000; 93:1167–9
  134. Boldt J, Mengistu A, Seyfert UT, Vogt A, Hellstern P: The impact of a medium molecular weight, low molar substitution hydroxyethyl starch dissolved in a physiologically balanced electrolyte solution on blood coagulation and platelet function in vitro . Vox Sang 2007; 93:139–44
  135. Boldt J, Wolf M, Mengistu A: A new plasma-adapted hydroxyethylstarch preparation: In vitro coagulation studies using thrombelastography and whole blood aggregometry. Anesth Analg 2007; 104:425–30
  136. Boldt J, Schollhorn T, Munchbach J, Pabsdorf M: A total balanced volume replacement strategy using a new balanced hydroxyethyl starch preparation (6% HES 130/0.42) in patients undergoing major abdominal surgery. Eur J Anaesthesiol 2007; 24:267–75
  137. Base E, Standl T, Lassnigg A, Mahl C, Jungheinrich C: Comparison of 6% HES 130/0.4 in a balanced electrolyte solution versus 6% HES 130/0.4 in saline solution in cardiac surgery. Crit Care 2006; 10:P176
  138. Jungheinrich C, Neff TA: Pharmacokinetics of hydroxyethyl starch. Clin Pharmacokinet 2005; 44:681–99
  139. Asskali F, Warnken U, Forster H: Acetylstarke als Volumenersatz, eine Mogliche Alternative zu HES. Dtsch Med Wochenschr 2001; 126:1–6
  140. Lehmann GB, Asskali F, Boll M, Burmeister MA, Marx G, Hilgers R, Foerster H: HES 130/0.42 shows less alteration of pharmacokinetics than HES 200/0.5 when dosed repeatedly. Br J Anaesth 2007; 98:635–44