Хотя результаты первичных исследований с активированным протеином С, гидрокортизоном и усиленной инсулинотерапией при сепсисе и септическом шоке были многообещающими и, казалось, согласовывались друг с другом, мы вынуждены признать, что последовавшие затем недавние испытания не смогли повторить столь же положительные результаты. После проведения более 20 лет рандомизированных контролируемых испытаний, касающихся сепсиса, по-прежнему не существует одного единственного препарата или концепции лечения, в отношении которых доказано на высшем уровне стандартов доказательной медицины, что они влияют на снижения смертности. Что мы будем делать? Будем ли мы говорить семьям наших септических больных, что они должны подождать, пока мы достигнем высшего уровня доказательности для всех наших методов лечения? Или было бы лучше собрать воедино всю информацию, которую мы имеем (испытания высокого и низкого качества, ретроспективные аналитические исследования, исследования случай-контроль, мнения экспертов), оценить как можно лучше и затем рекомендовать нашим коллегам, что они могли бы делать… даже со всей неопределенностью, к которой мы привыкли в интенсивной терапии.

В случае дополнительной антисептической терапии внутривенными иммуноглобулинами ( ivIg ) история уходит корнями в 1980-е годы, когда были проведены первые плацебо-контролирумые испытания. Небольшие исследования по сепсису с поливалентными иммуноглобулинами конкурировали в то время с преобладающими моновалентными подходами с применением моноклонального анти-эндотоксина и антицитокиновых антител. Однако последние потерпели неудачу, тогда как небольшие ivIg -испытания показали, по крайней мере, некоторые позитивные аспекты. Сложность была и возрастает по сей день в связи с существованием нескольких препаратов поливалентных ivIgG , тогда как только единственный препарат ivIgGMA мог бы действовать дифференцированно у таких пациентов.

Кокрановский Институт, который начал проведение мета-анализов по ivIg в 2002, проанализировал дополнительную антисептическую терапию с моноклональными и поликлональными ivIg у взрослых и новорожденных. В анализируемой подгруппе из 11 испытаний ( n =492), применяющих поликлональные ivIg , было продемонстрировано значимое снижение общей смертности (по всем причинам) в пролеченной группе (относительный риск [ОР] = 0.64; 95% доверительный интервал [ДИ] = [0.51; 0.80]). Особенный интерес представляет тот факт, что дополнительный анализ post hoc , проведенный в группах различных типов ivIg , продемонстрировал большее снижение смертности среди пациентов, получавших ivIg , обогащенные иммуноглобулином M ( IgM ) ( n =194; OP = 0.48; 95% ДИ = [0.30; 0.76] в сравнении с группой, получавшей стандартный поликлональный ivIg ( n =219; ОР = 0.68; 95% ДИ = [0.51;0.89]). Анализ в возрастных подгруппах показал значимое снижение показателя смертности среди взрослых ( n =222; ОР = 0.62; 95%ДИ = [0.49; 0.79] и сходный, но статистически незначимый результат среди новорожденных с сепсисом ( n = 241; ОР = 0.70; 95% ДИ = [0.42;1.18]). Часто в мета-анализах, включающих небольшие испытания низкого качества, приходят к заключению, что «поликлональный ivIg является очень многообещающим методом в дополнительной терапии сепсиса», но они также утверждают, что «необходимо большое мультицентровое исследование для подтверждения эффективности поликлонального ivIg в снижении смертности у пациентов с сепсисом». [ 1 ]

Конечно, все это правильно, но насколько полезно?

Будем ли мы полагаться на рекомендации уровня С (третий уровень из пяти возможных), основанные на небольших рандомизированных исследования с неопределенными результатами и от среднего до высокого риском ложноположительных (альфа) и ложноотрицательных (бета) ошибок (второй уровень доказательности из пяти[2]) и лечить наших пациентов ivIg или нет?

Не является ли более полезным для наших интенсивистов получать больше и больше мета-анализов тех же самых испытаний? У нас есть мета-анализы, проведенные Pildal и Gotzsche [3], Norrby - Teglund et al . и в этом выпуске Critical Care Medicine - Laupand et al. [5] и Kreymann et al. [6].

В чем заключается разница этих недавно проведенных мета-анализов и Кокрановского утверждения от 2002 года? С количественной точки зрения они содержат больше испытаний и исследований пациентов, включая большие SBITS -исследования ( Score - Based Immunoglobulin Therapy of Sepsis ) с ivIg (см. Pildal и Gotzsche [3]): 21 рандомизированное контролируемое испытание (РКИ) с общей численностью пациентов, равной 1711; исследование Norrby - Teglund et al .[4]: девять испытаний с общим числом пациентов 645, которые лечились исключительно ivIgGMA ; исследование Laupand et al .: 14 РКИ с общей численностью 1987 взрослых пациентов; и исследование Kreymann et al .[6]: 15 РКИ с общей численностью 1492 взрослых пациента [из которых 932 пациента получали ivIgG и 560 пациентов лечились с помощью ivIgGMA ]. Суммируя все испытания, было определенно установлено снижение смертности, обусловленное лечением ivIgl с отношением шансов, равным 0.77 для ivIgG + ivIgGMA [4], 0.35 для ivIgGMA (4), 0.66 для ivIgG + ivIgGMA [5], 0.85 для ivIgG и 0.66 для ivIgGMA [6]. Эти показатели снижения риска соответствуют тем, которые были найдены Кокрановским мета-анализом (см. выше). Итак, ничего нового?

Несомненно, несколько новых аспектов имеют место.

Во-первых, как уже было установлено Кокрановским мета-анализом [1], препараты ivIgGMA (на 100 мл: 3.8 г IgG , 0.6г IgM и 0.6 г IgA ), очевидно, в действительности дают лучшие результаты, чем препараты ivIgG [6]. Если мы посмотрим на результаты SBITS -исследования [7] и ESSICS -исследования [ score - identified severe systemic inflammatory response syndro me ] [8], проведенных с ivIgG , то совершенно не найдем снижения смертности при использовании ivIgG ни у пациентов с сепсисом ( SBITS -исследование), ни у кардиологический хирургических больных с синдромом послеоперационного тяжелого системного воспалительного ответа ( ESSICS -исследование). Однако почему препарат ivIgGMA должен работать лучше, чем препарат ivIgG [9]? Когда мы сравниваем оба типа препаратов, то действительно в описании имеют место некоторые количественные и качественные различия, касающиеся их свойств и функций ( рис. 1 ): большее содержание антител [10] и более интенсивная комплементная инактивация [11] ivIglGMA обуславливает большее различие на начальной стадии сепсиса; экспериментальное улучшение недостаточности микроваскулярной перфузии на экспериментальных моделях сепсиса было обнаружено только при использовании ivIgGMA , но не ivIgG [12].

Ни в SBITS -исследовании [7], ни в ESSICS -исследовании [8] не наблюдалось снижения уровня провосполительных цитокинов в плазме при применении ivIgG , несмотря на впечатляющие находки in vitro [13]. Пока не имеется никаких данных о том, может ли ivIgGMA подавлять уровни цитокинов в плазме и таким образом действовать как противовоспалительный агент. Интересной находкой также является благотворное влияние раннего лечения препаратом ivIgGMA грам-отрицательного тяжелого сепсиса и септического шока при критических состояниях полиневропатии [14], которые еще не описаны для дополнительного лечения ivIgG . Наконец, снижение смертности и заболеваемости у больных с сепсисом, по-видимому, более эффективно при использовании препарата ivIgGMA . В случае применения ivIgG наблюдается незначительное начальное падение оценки APACHE II (маркера улучшения полиорганной дисфункции) у больных с сепсисом ( SBITS -исследование) [7] и даже полностью отсутствует у больных с синдромом тяжелого восполительного ответа после кардиологических операций ( ESSICS -исследование) [8], тогда как в случае ivIgGMA , у больных с эндотоксемическим септическим шоком наблюдается значительное падение оценки APACHE II , равное пяти баллам [15]. Эти находки показывают, что эффект препарата ivIgGMA действительно может быть более благотворным, чем препарата ivIgG . Препарат иммуноглобулина с долей IgM большей, чем доступно в настоящее время, может дать более убедительный и не столь умозрительный ответ.

Во-вторых, методологический прогресс в мета-анализе открывает новые горизонты. РКИ высокого уровня являются магическими словами. Фокусирование на высококачественных РКИ и отказ от низкоуровневых РКИ должны сделать мета-анализ более точным. Эта идея не нова, и может с готовностью быть найдена в Кокрановском мета-анализе [1], но авторы последних мета-анализов особенно фокусируют внимание на этом пункте, определяя качество РКИ по рандомизации, анализу, степени ослепления, отбору пациентов и т.д. К удивлению читателя, однако, результаты, полученные в ретроспективных мета-анализах, хотя и основанных на тех же испытаниях, не обладают большими отличиями. Несмотря на жесткие ограничения высоким качеством на включение испытаний (с одной стороны, изменения благотворного влияния ivIg в мета-анализах, сообщенных Pildal и Gozsche [3] и Laupland et al ., и с другой стороны в мета-анализе Kreymann et al . [6]), благотворный эффект ivIg является относительно стабильным и сохраняется даже в испытаниях высокого уровня: ( ivIgG , все испытания: ОШ = 0.85; ivglG , испытания высокого уровня: ОШ = 0.86; ivIgGMA , все испытания ОШ = 0.66; испытания высокого уровня: ОШ = 0.40). Следовательно, сделаны противоположные заключения. Pildal и Gozsche [3] утверждают: «Этот мета-анализ демонстрирует общее снижение смертности при использовании ivIg для дополнительного лечения тяжелого сепсиса и септического шока у взрослых, хотя имеет место значительная гетерогенность между включенными испытаниями и этот результат не был подтвержден, когда анализировались только исследования высокого качества. Эти данные являются основой для хорошо спланированного, четко освещенного испытания адекватной мощности.» С другой стороны Kreymann et al . [6]) говорит нам противоположное: «Поливалентные иммуноглобулины оказывают значительное влияние на смертность при сепсисе и септическом шоке с тенденцией к предпочтению IgGAM .»

Поможет ли интенсивистам это своего рода новое поколение мета-анализов в лечении септических больных? Мое первое впечатление – «нет», когда я читаю такие различные рекомендации, сделанные из очень похожих клинических испытаний. Читатель таких мета-анализов может спросить, правильный ли это путь, когда каждая исследовательская команда выбирает свой собственный критерий высокого качества РКИ, вследствие чего одни и те же испытания попадают в одном мета-анализе в группу высокого качества, а в другом – низкого. Также очень трудно понять, почему РКИ с общей численностью пациентов, равной 21 (десять в группе inIgG с одним летальным исходом и 11 в контрольной группе с 4 летальными исходами) классифицируется как РКИ высокого качества. Существует необходимость общепризнанных определений высокого качества РКИ, а также ясных протоколов не только клинических испытаний, но также и мета-анализов. Наша международная градационная система доказательности [2] классифицирует

уровень I , как «большие рандомизированные испытания с ясно очерченными результатами»,

уровень II , как «небольшие рандомизированные испытания с неопределенными результатами»,

уровень III , как «нерандомизированные одновременные контролируемые испытания», уровень IV , как «нерандомизированные контролируемые испытания и экспертные оценки» и

уровень V , как « серии случаев, неконтролируемые исследования и экспертные оценки». Уровни со II по V являются бесполезными, если мы не делаем из них каких-либо заключений, а устанавливаем только, что «необходимы хорошо спланированные ясное изложенные клинические испытания адекватной мощности» (5). Это не очень полезно для меня. Как интенсивисту, мне бы хотелось знать, отвечают ли доступные данные критериям уровня II , III , IV или V , приводя в результате к рекомендациям

категории A (подтверждено по меньшей мере двумя исследованиями уровня I ),

категории В (подтверждено одним исследованием уровня I ),

категории С (подтверждено только исследованиями уровня II ),

категории D (подтверждено по крайней мере одним исследованием уровня III ) или категории Е (подтверждено только доказательствами уровня IV или V ).

Следовательно, мета-анализ Kreymann et al . является мета-анализамом, ориентированным на интенсивиста. Этот мета-анализ говорит мне, что все доступные испытания ivIg имеют II категорию испытаний, за исключением испытания SBITS (категория I ), и следовательно, положительные рекомендации для дополнительной терапии поливалентными иммуноглобулинами при сепсисе и септическом шоке должны рассматриваться как рекомендации категории С. Это более высокий уровень доказательства, чем мнение эксперта (уровень IV или V ). Также этот мета-анализ последователен в утверждении: «Наши данные показали, что препарат IgGAM может снижать смертность у взрослых на 34%… поскольку до сих пор нет лучшего доказательства, продемонстрированные результаты должны быть достаточной причиной для применения такого препарата в качестве дополнительной терапии сепсиса и септического шока. Это в точности то, что я делаю (рис.2).

Karl Werdan, MD
Department of Medicine III
Martin-Luther University
Halle-Wittenberg
Halle/Saale
Germany

Ссылки

1. Alexandria MM, Lansang MA, Dans LF, et al: Intravenous immunoglobulin for treating sepsis and septic shock. Cochrane DatabaseSyst Rev 2002; CD001090
2. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, et al: Sur viving Sepsis Campaign guidelines for man agement of severe sepsis and septic shock. Crit CareMed 2004; 32:858-873
3. Pildal J, Gotzsche PC: Polyclonal immunoglobulin for treatment of bacterial sepsis: A systematic review. Clin Infect Dis 2004; 39: 38-46
4. Norrby-Teglund A, Haque KN, Hammarstrom L: Intravenous polyclonal IgM-enriched immu noglobulin therapy in sepsis: A review of clin ical efficacy in relation to microbiological aetiology and severity of sepsis. J Intern Med 2006; 260:509-516
5. Laupland K, Kirkpatrick AW, Delaney A: Polyclonal intravenous immunoglobulin for the treatment of severe sepsis and septic shock in critically ill adults: A systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 2007; 35:2686-2692
6. Kreymann KG, de Heer G, Nierhaus A, et al: Use of polyclonal immunoglobulins as adjunctive therapy for sepsis or septic shock. Crit Care Med 2007; 35:2677-2685
7. Werdan K, Pilz G, Bujdoso 0, et al: Score- based immunoglobulin G therapy of patients with sepsis: The SBITS study. Crit CareMed 2007; 35:2693-2701
8. Werdan K, Pilz G, Mueller-Werdan U, et al: Immune globulin G treatment of post cardiac surgery patients with score-identified severe SIRS—The ESSICS study. Crit Care Med 2008; 36:In Press
9. Kazatchkine MD, Kaveri SV: Immunomodu- lation of autoimmune and inflammatory diseases with intravenous immune globulin. NEnglJMed 2001; 345:747-755
10. Trautmann M, Held TK, Susa M, et al: Bac terial lipopolysaccharide (LPS)specific antibodies in commercial human immunoglob ulin preparations: Superior antibody content of an IgM-enriched product. Clin Exp Immu nol 1998; 111:81-90
11. Rieben R, Roos A, Muizert Y, et al: Immu noglobulin M enriched human intravenous immunoglobulin prevents complement activation in vitro and in vivo in a rat model of acute inflammation. Blood 1999; 93: 942-951
12. Hoffmann JN, Fertmann JM, Vollmar B, et al: Immunoglobulin M-enriched human intra venous immunoglobulins reduce leukocyte- endothelial cell interactions and attenuate microvascular perfusion failure in normo tensive endotoxemia. Shock 2007 [Online ahead of print]
13. Andersson JP, Andersson UG: Human intra venous immunoglobulin modulates monokine production in vitro. Immunology 1990; 71:372-376
14. Mohr M, Englisch L, Roth A, et al: Effects of early treatment with immunoglobulin on critical illness polyneuropathy following multiple organ failure and gram-negative sepsis. Intensive Care Med 1997; 23: 1144-1149
15. Schedel I, Dreickhausen U, Nentwig B, et al: Treatment of Gram-negative septic shock with an immunoglobulin preparation: A prospective, randomized clinical trial. Crit Care MedlWl; 19:1104-1113
16. Reinhart K, Brunkhorst FM, Bone H-G, et al: Diagnosis and treatment of sepsis: S-2 guidelines of DSG and DIVI. Intensivmed 2006; 43:369-384; 464-475