right2.jpg (918 bytes)


 

НПВС – не можем жить с ними, не можем жить без них

Michael Irwin


От коры ивы до аспирина

    В Reverend Edward Stone было опубликовано первое сообщение о целебных свойствах коры ивы в Англии в 1763 году, хотя такие препараты датируются уже несколько тысяч лет назад. Активный компонент коры ивы, позднее идентифицирован как салицин, метаболизируется до салицилатов. Фармацевтическая компания «Bayer» дала коммерческое название препарату «аспирин» (они также подарили миру слово «героин») и к 1950 году он был в книге рекордов Гинесса как самое хорошо-покупаемое болеутоляющее средство. Вскоре были разработаны и другие препараты с подобными клиническими эффектами, включая нестероидные противовоспалительные средства. В 1982 году профессор сэр John Vane, Sune Bergstrom и Bengt Samuelsson получили нобелевскую премию за открытие роли аспирина в подавлении продукции простагландинов и в 1992 году были клонированы изоферменты циклооксигеназы (ЦОГ 1 и 2) [1, 2].

Боль и воспаление

    Тканевое повреждение, острое и хроническое периферическое воспаление, интрелейкины и повреждение спинного мозга - все повышает экспрессию ЦОГ-2 и высвобождение нейромедиаторов. Они включают вещество Р и глютамат, что приводит к повышению местной концентрации метаболитов арахидоновой кислоты (простагландины и интрелейкины). Эти вещества непосредственно активируют С волокна боли, вызывают дегрануляцию тучных клеток (высвобождая гистамин и цитокины) или приводят к экстравазации плазмы и к отеку. Простагландины повышают чувствительность механизмов ноцицептивной трансдукции и усиливают выработку и синоптический перенос болевых сигналов в спинном мозге, повышая ответ на болевые стимулы (гипералгезия). Непосредственное введение простагландина в спинной мозг вызывает гипералгезию и аллодинию, а назначение ингибиторов циклооксигеназы вызывает развитие обоих [3].

Роль в снижении повреждения

    Я также считаю, что есть роль для подавления ЦОГ-2 при блокаде синтеза простагландина в первую фазу воспаления. При раннем назначении ингибитора ЦОГ-2, периферическая и центральная чувствительность может быть значительно снижена, и это в свою очередь имеет возможность улучшения антиноцицепции. Время, когда начинается и заканчивается вторичное повреждение, неизвестно. Мы лишь можем быть уверены, что оно будет продолжаться в послеоперационном периоде. Ряд исследований уже использовали химические маркеры стрессовой реакции в попытке определить начало и длительность раннего воспаления при различных операциях. Интерлейкин-6 является одним из наиболее надежных и важных маркеров, а уровни показывают продолжительность и тяжесть воспалительной реакции. Он является многофункциональным протеином, который высвобождается рано во время операции, вызывая высвобождение протеинов острой фазы и вызывая воспаление. В одном исследовании интерлейкин-6 повышается после разреза кожи и достигает пика примерно за 4 часа. Затем они снижаются, возвращаясь к норме через 72 часа после операции [4].
    Исходя из этого, мы можем предположить, что воспалительная реакция начинается сразу же после тканевого повреждения и достигает пика через 4 часа после разреза кожи. Есть также доказательство, что это может происходить даже, если соматическая чувствительность блокируется местными анестетиками [5]. Любое антиноцицептивное лечение, особенно лечение, подавляющее воспаление, проведенное в течение 4 часов после разреза кожи, может рассматриваться как профилактическая терапия, направленная на вторую фазу хирургического повреждения. Длительные болезненные последствия после хирургических процедур наиболее обычны, чем в целом оцененные и даже низкий уровень боли может быть связан со сниженной функцией. Если центральную чувствительность можно подавить, то здесь может быть средство для предотвращения этой проблемы.

Новое поколение селективных препаратов

   Несмотря на улучшение фармакологии в области обезболивания, как ремифентанил, и внедрение селективных препаратов к ЦОГ-2 (коксиб), не произошло значительного развития препаратов против боли в течение ряда лет. Изобретательные анестезиологи используют существующие препараты нестандартными способами, например, применение клонидина и неостигмина интратекальным путем. Опиоидные анальгетики обычно используются для купирования острой боли, но, к сожалению, имеется ряд нежелательных и потенциально опасных побочных эффектов.
   Мультимодальное обезболивание является методом, который принят многими анестезиологами, так как он улучшает эффективность через оптимизацию фармакотерапии, снижая побочные эффекты. Неопиоидные аналгетики, такие как НПВС и парацетамол (ацетаминофен), уже доказали свою эффективность при применении в качестве монотерапии и в качестве компонента мультимодальной схемы обезболивания, где они в целом снижали потребление опиоидов примерно на 30-40%.
   Периферическая и центральная активность ЦОГ-2 может помочь при объяснении обезболивающих эффектов традиционных НПВС, которые снижают синтез простагландинов путем подавления циклооксигеназы. Однако традиционные НПВС также подавляют ЦОГ-1, изофермент который играет важную роль во многих гомеостатических механизмах, особенно в защите слизистой ЖКТ и поддерживает нормальную функцию тромбоцитов. Именно в целях сохранения активности ЦОГ-1, была сделана попытка разработки селективных препаратов. Так как хирургические пациенты обычно голодные, подвержены физиологическому стрессу и имеют риск вторичного кровотечения при тканевой травме, возможность сохранения ЦОГ-1 особенно привлекательна. Впоследствии новое поколение коксиба было широко внедрено в клиническую практику с перспективой снижения неблагоприятных эффектов на ЖКТ, без влияния на время кровотечения, но с сохранением терапевтического противовоспалительного действия и обезболивающей активности.

Понимание сердечно-сосудистого риска

   Несмотря на первоначальный энтузиазм по поводу этих препаратов, вскоре оказалось, что коксибы могут повышать риск неблагоприятных сердечно-сосудистых реакций у отдельных пациентов. Риск коррелировал с продолжительностью применения и с дозой, а некоторые коксибы, как оказалось, с большей вероятностью вызывали проблемы, чем другие [6], но в целом было принято, что последнее возможно является эффектом класса. Наибольший интерес представляют пациенты, получающие препараты в течение длительного времени, и пациенты с факторами риска по развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Хотя отрицательная слава, главным образом, характерна для нового поколения селективных препаратов, не следует забывать, что традиционное применение НПВС при этих обстоятельствах также несет риск [7]. В случае назначения только на короткий период времени, сердечно-сосудистый риск, как оказалось, повышается у пациентов, подвергающихся операциям аорто-коронарного шунтирования [8] и НПВС противопоказаны в этой группе. Однако интересы безопасности, выявленные в исследовании аорто-коронарного шунтирования, не должны распространяться на более широкую популяцию хирургических больных [9].

Заслуживает назначения

   Так как НПВС являются эффективными аналгетиками, они могут использоваться одни или в сочетании с опиоидами. Как эффективные аналгетики, они снижают центральную чувствительность, и я считаю, что их следует применять у большинства хирургических пациентов до развития пика воспалительной реакции. К счастью сейчас у нас есть изменчивость в ингибиторах циклооксигеназы при лечении отдельных пациентов и при различных типах операции. Коксибы могут быть использованы, чтобы избежать подавления тромбоцитов и токсичности на ЖКТ, но если это не проблема, то могут быть назначены традиционные НПВС. Пациенты, у которых НПВС любого типа противопоказаны, и пациенты с риском сердечно-сосудистых или почечных нарушений, могут принимать парацетамол (центральный ингибитор ЦОГ-2). Каждый класс сейчас есть как в пероральной, так и в парентеральной форме, обеспечивая гибкость при периоперационном применении.

Ссылки

  1. Vane J.R. Inhibition of Prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin like drugs. Nature, 1971; 231: 232-5.
  2. Hla T., Neilson K.. Human cyclooxygenase-2 cDNA. Proc Nat Acad Sci USA, 1992; 89: 7384-7388.
  3. Koppert W., Wehrfritz A., Korber N., Sittl R., Albrecht S., Schuttler J., Schmelz M. The cyclooxygenase isozyme inhibitors parecoxib and paracetamol reduce central hyperalgesia in humans. Pain, 2004; 108: 148-53.
  4. Cruickshank A.M., Fraser W.D., Burns H.J., Van Demme J., Shenkin A. Response of serum interleukin-6 in patient undergoing elective surgery of varying severity. Clin Sci (Lond), 1990; 79: 161-5.
  5. Yokoyama M., Itano Y., Katayama H., Morimatsu H., Takeda Y., Takahashi T., Nagano O., Morita K. The effects of continuous epidural anesthesia and analgesia on stress response and immune function in patients undergoing radical esophagectomy. Anesth Analg, 2005; 101: 1521-7.
  6. Velentgas Р., West W., Cannuscio С.С., Watson D.J., Walker A.M. Cardiovascular risk of selective cyclooxygenase-2 inhibitors and other non-aspirin non-steroidaL anti-inflammatory medications. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2006 Jan 4; epub.
  7. Mamdani М., Rochon P.A., Juurlink D.N., Kopp А., Anderson G.M., Naglie G., et al. Observational study of upper gastrointestinal haemorrhage in elderly patients given selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ, 2002; 325: 624.
  8. Nussmeier N.A., Whelton A.A., Brown М.Т., Langford R.M., Hoeft А., Parlow J.L., Boyce S.W., Verburg К.М. Complications of the СОХ-2 inhibitors parecoxib and valdecoxib after cardiac surgery. N Engl J Med, 2005; 352: 1081-91.
  9. Lee Y., Rodriguez С., Dionne R.A. The role of СОХ-2 in acute pain and the use of selective СОХ-2 inhibitors for acute pain relief. Curr Pharm Des, 2005; 11: 1737-55.

 


right1.jpg (827 bytes)