right2.jpg (918 bytes)


 

Применение теофиллина в качестве диуретика: механизм действия и методы применения

Роберт К. Прецлафф (Robert K. Pretzlaff, M.D.)

  Производные метилксантина, аминофиллин, теофиллин и кофеин, нашли терапевтическое применение при остром бронхоспазме, в лечении хронической астмы и хронических обструктивных заболеваний легких, апноэ новорожденных, для снижения утомляемости диафрагмы и в качестве диуретиков. Эта статья будет сфокусирована на обзоре диуретических и натрийуретических свойств теофиллина и начинается с обзора применения диуретиков в клинической практике и их побочных эффектов.
  Затем мы рассмотрим фармакокинетику и фармакодинамику производных метилксантина и завершим этот раздел перечислением механизмов действия теофиллина. Поскольку наиболее вероятным диуретическим механизмом действия теофиллина является блокада аденозина, мы рассмотрим роль аденозина как клеточного медиатора и влияние аденозина и блокады аденозиновых рецепторов на почки и другие органы. В заключение мы приведем данные о применении теофиллина как диуретика.

  Диуретики в клинической практике

  Роль диуретиков в интенсивной терапии включает лечение почечной недостаточности и восстановление баланса жидкости при состояниях перегрузки жидкостью. Перегрузка жидкостью связана с такими состояниями, как дисфункция миокарда, почечная недостаточность, гипопротеинемия и синдром системного воспалительного ответа. Восстановление баланса жидкости, особенно уменьшение экстраваскулярной жидкости, связано с уменьшением дней искусственной вентиляции, пребывания в палате интенсивной терапии и уменьшением летальности. Острая почечная недостаточность как компонент синдрома полиорганной дисфункции связана с летальностью выше 50%. Можно предположить, что часть этой летальности возникает из-за неспособности восстановить соответствующий баланс жидкости.
  Лечение перегрузки жидкостью вовлекает диуретики, обладающие существенной токсичностью. Обычно используемые диуретики, такие как петлевые диуретики, фуросемид и буметанид, вызывают электролитные нарушения, повреждение почек и слухового анализатора. Петлевой диуретик буметанид может быть менее ототоксичен, чем фуросемид. Фуросемид может также вызывать снижение функции сердца и повышение уровня норадреналина и ренина в плазме. Безуспешное применение диуретиков может привести к необходимости диализа. Осложнения перитонеального диализа и гемодиализа включают инфекцию и кровотечения, также как и установку перитонеального или большого внутрисосудистого катетера. Значительные осложнения наблюдались у 36% педиатрических пациентов с синдромом полиорганной дисфункции, получавших перитонеальный диализ.
  Поддержание соответствующего баланса жидкости часто требует применения диуретиков. Петлевые диуретики в высоких дозах обладают отчетливой токсичностью, а при безуспешности их применения может потребоваться диализ. Вовлечение дополнительных диуретических агентов, обладающих другим профилем токсичности, может улучшить баланс жидкости без использования вредных доз петлевых диуретиков или экстракорпорального лечения. Аминофиллин повышает диурез и натрийурез у здоровых субъектов; модели почечной недостаточности на животных, взрослые с застойной сердечной недостаточностью и педиатрические пациенты с перегрузкой жидкостью, рефрактерной к петлевым диуретикам, - кандидаты для применения этого препарата.

  Фармакокинетика и фармакодинамика

  В общем, производные метилксантина плохо растворимы в воде. Добавление различных комплексов улучшает их растворимость. Аминофиллин - пример такого комплекса. Это комплекс диамина этилена и теофиллина. Аминофиллин диссоциирует в водной среде до исходных компонентов, диамина этилена и теофиллина. В этой статье будет использоваться термин теофиллин для обозначения теофиллина или аминофиллина. Замена различных частей исходных компонентов может повышать или снижать различные свойства производных метилксантина. В частности, замена ароматической циклогексильной или циклопентильной группы в позиции 8 вызывает повышение аффинитета к аденозиновым рецепторам и снижение фосфодиэстеразной активности.
  Метаболизм теофиллина происходит преимущественно в печени, 5-20% производных метилксантина выводятся неизмененными с мочой. Период полужизни теофиллина и кофеина варьирует в зависимости от возраста и физиологии. Период полужизни теофиллина у взрослых примерно девять часов, но он может удлиняться до 30 часов у недоношенных детей. Период полужизни этих препаратов может удлиняться у пациентов, получающих антибиотики группы макролидов или циметидин, а также у пациентов с циррозом печени.

  Фармакодинамика

  Теофиллин и аналогичные препараты нашли применение в многочисленных клинических ситуациях, включающих астму, хронические обструктивные заболевания легких, синдромы апноэ, утомляемость диафрагмы, ситуации, связанные с сердечно-сосудистыми эффектами теофиллина. Производные метилксантина влияют на гладкую мускулатуру, центральную нервную систему (ЦНС), сердце и сосуды, почки, надпочечники, диафрагму. Существует четыре механизма их действия: 1) ингибирование фосфодиэстеразы; 2) высвобождение запасов кальция; 3) стимуляция высвобождения катехоламинов и 4) блокада аденозиновых рецепторов.
  Действие теофиллина на сердечно-сосудистую систему включает повышение ЧСС и сократимости миокарда. В дыхательной системе метилксантины вызывают расслабление гладкой мускулатуры и бронходилатацию, что используется для лечения астмы. Механизмы, с помощью которых теофиллин улучшает течение астмы, неопределенны, поскольку доза, требуемая для расслабления гладкой мышцы in vitro, находится на верхней границе или выше терапевтического спектра препарата. Терапевтический уровень теофиллина находится между 10-15 мкг/мл для лечения острого астматического состояния. Уровень теофиллина выше 20 мкг/мл связан с повышенной частотой побочных эффектов.
  Хорошо известно, что теофиллин и кофеин являются стимуляторами ЦНС. В умеренной дозе кофеин может снизить усталость и улучшить мыслительные процессы. При более высоких дозах появляются беспокойство, бессонница и тремор, в еще более высоких дозах кофеин может вызвать судороги. Действие метилксантинов на ЦНС, нашедшее применение в клинической практике, - стимуляция дыхательного центра. У недоношенных детей теофиллин и кофеин применяются для стимуляции дыхательных рефлексов при апноэ недоношенных. Теофиллин также повышает силу сокращений диафрагмы.

  Аденозин и аденозиновые рецепторы

  Как ранее упоминалось, механизм действия теофиллина на клеточном уровне осуществляется через блокаду аденозиновых рецепторов. Аденозин - это циклический нуклеотид и побочный продукт гидролиза нормального аденозин-5'-трифосфата (АТФ) или клеточных энергозависимых процессов. Продукция аденозина повышается при снижении доступности кислорода и ишемии. Аденозиновые рецепторы обозначаются Р1 или Р2. Р1-рецепторы имеют повышенный аффинитет к аденозину и сниженный аффинитет к АТФ. Р2-рецепторы имеют противоположный аффинитет. Р1-рецепторы дифференцируются по их способности угнетать (А1) или активировать (А2) аденилат-циклазу. Аденозиновые рецепторы А1 имеют больший аффинитет к аденозину, чем А2.
  Существуют противоречивые данные относительно действия аденозина на диурез, сопротивление сосудов почек и уровень клубочковой фильтрации у людей и животных. Marracini и соавт. показали повышение сопротивления сосудов почек и снижение почечного кровотока после введения аденозина. Этот эффект был дозозависим, при неизмененных ЧСС и кровяном давлении. Это исследование было ограничено использованием неионного радиоконтрастного препарата, вызывающего вазоконстрикцию в почках. Исследование на изолированных почках крыс показало вазоконстрикцию после нанесения селективного А1-аденозинового агониста. Однако, дополнительные работы по внутрипочечному и внутривенному введению аденозина показали повышение диуреза и натрийуреза, несмотря на снижение уровня клубочковой фильтрации и почечного плазмотока.
  Использование селективных А1 и А2 аденозиновых агонистов предполагает, что эти эффекты связаны с воздействием на А1-аденозиновые рецепторы. Дальнейшее подтверждение сложной роли аденозина включает данные исследования, сообщающего об улучшении ишемического повреждения после активации А2-аденозиновых рецепторов. Дополнительные эффекты аденозина включают регуляцию транспортных систем нескольких ионов в почках, включая влияние на транспорт натрия. Добавление аденозина вызывает снижение активности фуросемид-чувствительной Na-АТФ-азы в клетках проксимальных канальцев. Блокада аденозиновых рецепторов теофиллином вызывает реверсию этого эффекта. Это исследование также предполагает, что именно А1-аденозиновые рецепторы отвечают за активность Na-АТФ-азы.
  Влияние аденозина на сердце включает коронарную вазодилатацию, замедление ЧСС и АВ-проведения. Антагонизм адензиновых рецепторов на сердце во время экспериментального реперфузионного ишемического повреждения показывает снижение постишемического метаболического восстановления. Эти данные можно считать предостережением в отношении использования блокады аденозиновых рецепторов в ситуации генерализованного ишемического повреждения. Как дополнительное предостережение, аденозин - церебральный вазодилататор, и метилксантины, как антагонисты аденозиновых рецепторов, вызывают снижение церебрального кровотока. Другие эффекты аденозина включают подавление высвобождения нейротрансмиттеров, что вызывает бронхоспазм, и действие в качестве иммуномодулирующего агента.

  Ингибирование фосфодиэстеразы

  Механизм воздействия метилксантинов на функцию почек - ингибирование фосфодиэстеразы, которое приводит к повышению внутриклеточного содержания циклических нуклеотидов, цАМФ и цГМФ. В сосудах почек присутствуют многочисленные изозимы фосфодиэстеразы (ФДЭ), из которых доминирует тип IV. Пентоксифиллин - производное метилксантина, используемое при лечении заболеваний периферических сосудов, и специфический ингибитор IV типа ФДЭ. Пентоксифиллин не обладает свойствами антагониста аденозиновых рецепторов. В эксперименте на модели иммунологического заболевания почек пентоксифиллин смягчает повреждение почек. Ro 20-1724, другой селективный ингибитор ФДЭ IV типа, восстанавливающий вызванную эндотоксинами вазоконстрикцию в почках и сниженный уровень клубочковой фильтрации у крыс. Дальнейшие исследования той же группы выявили, что Ro 20-1724 проявляет те же позитивные качества при нанесении норадреналина, как дополнительного вазоконстриктора. Теофиллин, как неспецифический ингибитор ФДЭ, может осуществлять часть своих эффектов за счет этого механизма.

  Клеточные исследования и исследования на животных

  Клеточные исследования и исследования на животных с теофиллином и аналогичными препаратами изучили влияние аденозиновой блокады на развитие и восстановление острой почечной недостаточности. Ишемия приводит к повышению уровня аденозина в почках и снижению почечного кровотока. Лечение ишемического повреждения теофиллином улучшает клубочковую фильтрацию и почечный кровоток при постишемической острой почечной недостаточности у крыс. Это происходит, если лечение начато во время повреждения или в течение 5 дней после него. У кроликов при гипоксемическом повреждении почечный кровоток снижался более чем на 50% в первые 3 минуты гипоксемии. При лечении специфическим антагонистом А1-аденозиновых рецепторов снижение почечного кровотока составляло приблизительно 30%. Дополнительные исследования показывают, что применение специфических антагонистов А1-аденозиновых рецепторов связано с повышением диуретического и натрийуретического эффектов.

Здоровые субъекты и взрослые. Застойная сердечная недостаточность

  Сообщение о диуретическом эффекте аминофиллина (Davis и Shock) показало повышение диуреза, почечного плазмотока и клубочковой фильтрации после назначения аминофиллина контрольным субъектам и пациентам с застойной сердечной недостаточностью. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью показатели клубочковой фильтрации, почечного плазмотока, диуреза и клиренса натрия увеличивались более чем в 2 раза после назначения аминофиллина. Эффект аминофиллина был преходящим, и авторы могли только рассуждать, были ли полученные результаты связаны с повышением сердечного выброса с последующим повышением почечного кровотока или с прямым воздействием на сосуды почек.
  В исследовании на пациентах со стабильной застойной сердечной недостаточностью назначение селективного А1-аденозинового антагониста повышало объем мочи и экскрецию натрия, но без значительного изменения клубочковой фильтрации или почечного плазмотока. В этом же исследовании фуросемид повышал диурез больше, чем аденозиновый антагонист, но назначение фуросемида было связано со снижением клубочковой фильтрации.
  Работа по оценке комбинации эффектов фуросемида и аминофиллина у здоровых субъектов показала, что индивидуально каждый агент повышал диурез и клиренс натрия. Однако, добавление аминофиллина к фуросемиду дополнительно не повышало диурез. Sigurd и Olesen показали, что добавление аминофиллина к петлевому диуретику буметаниду приводило к повышению диуреза и натрийуреза у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, и это повышение было больше, чем при назначении каждого препарата индивидуально или при увеличении дозы буметанида. Дальнейшие исследования взаимоотношений аминофиллина и почечных параметров показали повышение диуреза и клиренса натрия после введения аминофиллина.

  Нефропатия, вызванная радиоконтрастом

  В лечении нефропатии, вызванной радиоконтрастом, (НВРК) применяется теофиллин для блокады аденозин-индуцированной вазоконстрикции в почках. Применение радиоконтрастных препаратов (РКП) вызывает у некоторых пациентов почечную недостаточность. Вероятность развития НВРК повышается у лиц с исходной почечной недостаточностью. В исследовании на щенках гончих после введения РКП у нормальных субъектов повышался эффективный почечный плазмоток (ЭПП) и уровень клубочковой фильтрации (УКФ), тогда как у субъектов с почечной недостаточностью за начальным повышением этих показателей следовало значительное снижение функции. Лечение теофиллином или специфическим А1-аденозиновым антагонистом устраняло латентное снижение ЭПП и УКФ, связанное с введением РКП, у животных с почечной недостаточностью. Теофиллин и специфический А2-аденозиновый антагонист смягчали раннее повышение УКФ и ЭПП, но не влияли на латентное снижение функции. Дальнейшие работы на изолированных почках крыс подтвердили эти данные. Для оценки, является ли вазоконстрикция причиной НВРК, крысам, получающим хроническое ингибирование синтеза оксида азота, вводился РКП, и проявлялась повышенная чувствительность к развитию НВРК. Та предрасположенность к почечной недостаточности, связанная с ингибированием синтеза оксида азота, уменьшалась при введении теофиллина или антагониста А1-рецепторов.
  Работы, изучающие влияние теофиллина на развитие НВРК у людей, не продемонстрировали отчетливого преимущества. В работе Kolonko введение РКП снижало УКФ на 20%. Лечение теофиллином устраняло это снижение. Дополнительные данные о некоторой степени защиты почек у пациентов, получавших теофиллин, включают снижение экскреции N-ацетил-бо-глюкозаминидазы как маркера повреждения канальцев. Уровень эритропоэтина в сыворотке снижается при повреждении почек и последующем введении РКП. Субъекты, получавшие теофиллин, не продемонстрировали этого снижения эритропоэтина после введения РКП. Однако, работа, изучавшая влияние допамина или теофиллина на развитие НВРК у пациентов с почечной недостаточностью, получивших коронарную ангиопластику, не выявила положительного эффекта ни с тем, ни с другим препаратом.
  Следующий пример применения производных метилксантина для уменьшения токсического повреждения почек - лечение циклоспориновой интоксикации. Теофиллин, кофеин и пентоксифиллин уменьшают токсическое повреждение почек при циклоспориновой интоксикации в клеточных исследованиях и исследованиях на животных. Однако, работа по изучению эффекта теофиллина при лечении циклоспориновой интоксикации у крыс не выявила положительного эффекта.

  Почечная недостаточность и диурез

  Клинические работы по оценке теофиллина как диуретика при почечной недостаточности или в состоянии перегрузки жидкостью в основном получены из педиатрической литературы. Два маленьких исследования, изучавших эффект аминофиллина у критически больных, зависимых от диуретиков педиатрических пациентов, показали удвоение диуреза после введения аминофиллина. В работе Pretzlaff и соавт. добавление одной дозы аминофиллина к режиму диуретиков, включающему инфузию фуросемида (в среднем 6,5 мг/кг/день), повышало диурез более чем на 80% в первые 2 часа после введения. Объем мочи снижался до исходного в течение следующих 4 часов. Клиренс креатинина, экскреция натрия и калия также повышались. Средний пиковый уровень теофиллина в этом исследовании был 8,3 мкг/мл.
  Более позднее рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование, изучавшее эффект теофиллина, вводимого совместно с фуросемидом, у пациентов, получающих экстракорпоральную жизненную поддержку, показало в группе совместного применения теофиллина и фуросемида увеличение диуреза на 64% по сравнению с группой, получавшей один фуросемид. В работе, изучавшей эффект теофиллина у новорожденных, отмечено значительное повышение диуреза и натрийуреза после введения нагрузочной дозы, но несмотря на продолжение введения теофиллина, эти параметры возвращались почти к исходным в течение 24 часов. Три предшествующих работы оценили эффект аминофиллина за более короткий промежуток времени и, следовательно, не могут судить об ограниченном временем эффекте. По крайней мере в четырех работах уровень аминофиллина от 5 до 12 мкг/мл сообщался как уровень, требуемый для повышения диуреза и натрийуреза. В работе Bell и соавт. добавление допамина к режиму диуретиков (аминофиллина и петлевого диуретика) повышало ответ на аминофиллин. В работе этого автора не наблюдалось других положительных эффектов у пациентов, получавших допамин, по сравнению с теми, кто не получал допамин (данные не показаны).

  Заключение

  Теофиллин повышает диурез и натрийурез у экспериментальных животных с острой почечной недостаточностью и у зависимых от диуретиков пациентов с перегрузкой жидкостью. Наиболее вероятный механизм действия - антагонизм аденозиновых рецепторов, особенно А1-рецепторов. Существует мнение, что такое повышение диуреза может быть преходящим, и при использовании этих агентов следует быть осторожным, поскольку аденозин участвует в широком спектре процессов. Однако, в условиях необходимости повышенного диуреза лечение аминофиллином может снизить дозу петлевых диуретиков и связанную с ними токсичность.

Critical Care International, Vol. 10,
No. 5; 9-10/2000, стр. 16-17


 

 

right1.jpg (827 bytes)