right2.jpg (918 bytes)


Xavier Forseville, Dominique Vitox,
Remy Gauzit et al.
Selenium, systemic immune response syndrome,
sepsis, and outcome in critically ill patients.

Critical Care Medicine, Vol.26, number 9,
sept. 1998, p.1536-1544.

СЕЛЕН, СИСТЕМНЫЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ, СЕПСИС И ИСХОД У ПАЦИЕНТОВ ОТДЕЛЕНИЯ ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ.

    Цель исследования: подтвердить наличие раннего и выраженного понижения концентрации селена у пациентов, помещенных в хирургическое и терапевтическое отделения интенсивной терапии, а также изучение степени выраженности этих изменений при наличии или отсутствии у больного системных воспалительных реакций, сепсиса или реперфузионного повреждения.

  Методы исследования и основные результаты: В первой группе больных= (31 пациент) определялись концентрации селена в моче и плазме с помощью атомной масс-спектрометрии в момент поступления в отделение интенсивной терапии (ОИТ) и через неделю пребывания больных в ОИТ. Сначала эти показатели сравнивали с результатами оценки степени тяжести состояния больного по специальным шкалам (для системных воспалительных реакций, сепсиса и полиорганной недостаточности) при поступлении, а затем - с частотой развития нозокомиальных инфекций, органной недостаточности и госпитальной смертностью. Вначале у таких больных содержание в крови селена по сравнению с нормами для данной лаборатории было пониженным. Наблюдалась отрицательная корреляция между концентрацией селена и результатами оценки по шкалам. У больных с системными воспалительными реакциями концентрации селена были ниже, чем без таковых. Средние потери селена с мочой у всех пациентов были нормальными. Концентрации селена в плазме у всех пациентов с сепсисом и септическим шоком были низкими (от 0.20 до 0.72 mмоль\л), так же, как и у пациентов с реперфузионным повреждением (от 0.34 до 0.68 mмоль\л). Несмотря на введение экзогенного селена, у больных с системными воспалительными реакциями она оставалась низкой более 2 недель. Однако было отмечено существенное повышение концентрации сывороточного селена у выживших больных, тогда как у погибших больных она снижалась. Частота пневмонии, возникавшей у пациентов на ИВЛ, полиорганной недостаточности и смертность были выше в той группе больных, где концентрация сывороточного селена, была низкой (при поступлении) – то есть меньше 0,70 mмоль\л, чем среди всех остальных пациентов.

  ВЫВОДЫ: У пациентов, находящихся в ОИТ в критическом состоянии и имевших системные воспалительные реакции авторы наблюдали ранее и существенное (на 40%) снижение концентраций сывороточного селена, несмотря на отсутствие дефицита селена в пище. Это длительное снижение концентрации селена в сыворотке может объяснить трехкратное увеличение смертности и частоты развития тяжелых осложнений по сравнению с другими пациентами ОИТ. Эффективность лечения селеном у больных с системными воспалительными реакциями требует дальнейших исследований

  КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: селен, свободные радикалы, глютатион-пероксидаза, системный воспалительный синдром, сепсис, септический шок, гипоксия клеток, полиорганная недостаточность, нозокомиальная (госпитальная) пневмония, госпитальная смертность.

  ОБСУЖДЕНИЕ

  Результаты проведенных измерений показали, что у пациентов отделений интенсивной терапии часто отмечается раннее и существенное понижение концентрации селена в крови. При поступлении у 78 из 134 больных концентрация селена в крови была меньше 0,70 mмоль\л, а у 13 больных она не превышала 0,40 mмоль\л. Такая низкая концентрация селена наблюдалась при поступлении у пациентов с системными воспалительными реакциями с неблагоприятными прогностическими признаками (по шкалам APACE II и SAPS II) или у больных с гипоперфузией. Более того, даже применение экзогенного селена концентрация его в плазме оставалась низкой в течение более чем двух недель, а у погибших больных она даже понижалась. Больные, у которых при поступлении отмечалась низкая концентрация сывороточного селена, чаще заболевали госпитальной пневмонией, у них более вероятно развитие полиорганной недостаточности и они чаще погибали по сравнению с другими пациентами ОИТ.
  Обнаружение значительного снижения концентрации селена в крови больных, находящихся в ОИТ, согласуется с данными, полученными Hawker et al у 175 больных в отделении интенсивной терапии, а также с результатами исследования Berger et al у больных с тяжелыми ожогами и сочетанной травмой. Более того, при любом критическом состоянии концентрация селена в крови быстро снижается. В нашем исследовании этот феномен появлялся менее чем через 12 часов после поступления в ОИТ у 10 больных после плановых операций и практически сразу после экстренного хирургического вмешательства у 6 больных.
  Хотя причины столь резкого снижения концентрации селена до сих пор остаются неясными, некоторые выводы все же могут быть сделаны. Для большинства пациентов ОИТ хронический дефицит селена представляется маловероятным. Примерно у двух третей обследованных не было тяжелых хронических заболеваний (оценка по шкале McCabe - 69%). Снижение концентрации селена отмечалось даже у пациентов с тяжелой сочетанной травмой, у которых в принципе невозможен хронический дефицит селена. У пациентов ОИТ без системных воспалительных реакций концентрация селена в крови оставалась нормальной (0,83±0,20 mмоль\л), также она была нормальной у больных с медикаментозными отравлениями и спонтанным пневмотораксом без системных воспалительных реакций (0,92±0,17 mмоль\л). Перед поступлением в ОИТ рацион больных ничем не отличался от такового для обычного жителя Франции, в таком рационе недостатка селена, отмечено не было.
  Большая часть селена выводится из организма с мочой, поэтому у 31 больного авторы изучали также концентрацию селена в моче. Потеря этого элемента с мочой не выходила за пределы нормы, что позволяет предположить существование изменений распределения селена в организме. Эти данные согласуются с результатами, полученными Hawker et al , которые выяснили, что у таких больных концентрация селена, остается в пределах нормы (0,42±0,26 mмоль\л), такие же значения были получены Berger et al.
  Хотя корреляция между концентрацией селена и альбумина (r 2 = 0.29) возможно отражает действие гемодилюции на неспецифический транспортный белок альбумин, специфический – селено-протеин Р и движение воды через стенку сосудов, этими факторами нельзя объяснить все изменения концентрации селена. Частично эти изменения могут возникать вследствие перераспределения селена. Наши находки у пациентов с системными воспалительными реакциями подтверждают дефицит селена в плазме, сохраняющийся более 2 недель после поступления, однако нужно сказать, что к этому времени повышаются и концентрации альбумина. Как и в нашем исследовании, отрицательная обратная связь между концентрацией селена и возрастом больных была получена и другими авторами. Однако, 40% падение концентрации селена, описанная в данном исследовании, особенно у больных тяжелым сепсисом, и перенесших оперативные вмешательства на сосудах, несравнимо с возрастным снижением концентрации селена (на 10% меньше нормы у 70-летних). В нашем исследовании возраст не оказывал практически никакого влияния на концентрацию селена в плазме. Также не было отмечено корреляции между концентрацией селена и возрастом у пациентов с системными воспалительными реакциями, тяжелым сепсисом, септическим шоком и даже у пациентов с низкой оценкой по шкале APACHE II (<10 и между 10 и 15). Более того, ковариантный анализ по возрасту не дал существенных отличий в группах по шкале APACHE II в концентрациях селена в плазме крови.
  Принимая во внимание вышеперечисленные факторы, авторы предположили, что перераспределение селена вследствие изменения его метаболизма в тканях тела является основным механизмом понижения концентрации селена в крови. Это перераспределение может быть объяснено тем, что селен плазмы, начинает интенсивно использоваться для синтеза селеноэнзим - подобной глютатион-пероксидазы, так как этот фермент играет основную роль в защите тканей от свободных радикалов. Несмотря на это, авторы не измеряли активность этого фермента или его концентрацию в тканях, так как, по данным некоторых публикаций, у больных сепсисом она скорее понижена, чем повышена. Известно, что фактор некроза опухоли и интерлейкин-1 активирует синтез этого фермента в эндотелиальных клетках, поэтому и неудивительно понижение концентрации селена у больных сепсисом. Однако только после проведения дополнительных исследований можно будет выяснить, какой конкретно механизм отвечает за перераспределение селена в организме больных с острыми воспалительными реакциями. В данном исследовании авторы наблюдали корреляцию понижения концентрации селена в плазме со степенью реперфузионного, гипоксического или островоспалительного поражения. Отмечалось практически немедленное снижение концентрации селена в крови после операций на сосудах, особенно сопровождающихся пережатием аорты. Также степень снижения концентрации селена коррелирует с тяжестью сепсиса (или с результатами оценки по шкалам APACHE II и SAPS II). У 13 больных с тяжелой травмой, сочетающейся с ожогами, отмечалась выраженная отрицательная корреляция концентрации селена и оценкой по шкале APACHE II (r = 0,76). Однако эта корреляция отсутствовала при использовании шкалы Оценки Тяжести Повреждения (основывается на описании травмы). Концентрация селена в плазме менее 0,40 mмоль\л отмечалась у больных с гипоксическими повреждениями, или тяжелыми воспалительными реакциями, развившимися вследствие перитонита, оперативного вмешательства на сосудах или шока. Самая низкая концентрация (0,20 mмоль\л) отмечена у больных со странгуляционной кишечной непроходимостью и/или перитонитом. У всех больных с системными воспалительными реакциями также определяется постоянно низкая концентрация селена в плазме, причем у тех больных, которые потом погибли, она продолжала неуклонно снижаться. Эта ситуация возникала вне зависимости от назначения больным рекомендуемой ежедневной дозы селена (40 mграмм), катаболизма белков и назначения больным препаратов крови или альбумина.
  Такое падение концентрации селена в плазме наблюдается у тех пациентов ОИТ, которые имеют плохие оценки по шкалам оценки степени тяжести или после гипоперфузии тканей. Исследование также показало, что у больных с низкой концентрацией селена (менее 0,70 mмоль\л) в крови чаще развиваются нозокомиальная пневмония и полиорганная недостаточность, а также они чаще умирают. При хроническом дефиците селена отмечается устойчивая корреляция между его концентрацией в плазме и активностью глютатион-пероксидазы в эритроцитах (при концентрациях ниже 0,70 mмоль\л), а при концентрациях селена 0,40 mмоль\л и менее появлялись выраженные клинические проявления селеновой недостаточности: миозит и кардиомиопатия, которая может быть смертельной. Более того, в данном исследовании концентрация селена оставалась низкой более чем две недели только у пациентов с тяжелыми системными воспалительными реакциями, несмотря на то, что с пищей им давали 40 микрограммов селена в день. Такая низкая концентрация селена в плазме могла привести к истинному его дефициту и ухудшению биодоступности. Поскольку в организме человека существует очень небольшой запас селена, то он быстро истощается, особенно в условиях тяжелой системной воспалительной реакции (это особенно хорошо видно на примере больных, погибших в ОИТ).
  Основную роль в патогенезе как септических, так и несептических системных воспалительных реакций играют цитокины – это крайне агрессивные химические вещества, которые могут разрушать все компоненты клетки: липиды, белки, нуклеиновые кислоты и углеводы, если система антиоксидантов бездействует. Нейтрофилы реагируют на инфекцию, выбрасывая в кровь свободные радикалы и цитокины – это важное звено респираторного дистресс-синдрома. Ишемически-реперфузионное повреждение часто сопровождает тяжелые формы системных воспалительных реакций, усугубляя вредное действие свободных радикалов, приводя к дисбалансу между процессами окисления и антиоксидантами. Эта ситуация уже описана у больных тяжелым сепсисом и несептическими формами системного воспалительного синдрома, при которых отмечается резкое увеличение продукции свободных радикалов, особенно супероксид-аниона.
  Для ликвидации такой гиперпродукции супероксид-аниона требуется селен, участвующий в двухступенчатом ферментном процессе. Сначала медь, цинк и марганец-супероксиддисмутаза переводят супероксид-анион в перекись водорода, а затем каталаза и глютатион-пероксидаза превращают перекись в воду. Однако, при появлении гидроксильного радикала – самого мощного окислителя, начинают образовываться вторичные продукты окисления, – например, липидные пероксиды (из липидов и липопротеидов клеточных мембран). В этом случае именно глютатион-пероксидаза, а не каталаза, инактивирует разнообразные органические пероксиды. Более того, в отличие от каталазы, этот фермент расположен внутри клетки (в цитозоле и митохондриальной матрице) и на мембране клеток.
  Поскольку селен регулирует каскад арахидоновой кислоты путем контроля концентрации липидных пероксидов, он имеет отношение к синтезу тромбоксана А 2 и провоспалительных производных липооксигеназы. Поэтому понижение концентрации селена может существенно изменить соотношение тромбоксан/простациклин, что усугубляет вазоконстрикцию и приводит к гиперкоагуляции.
  С другой стороны, дефицит селена может активировать некоторые провоспалительные гены, поскольку селен ингибирует многие факторы транскрипции, например АР-1 или NF-каппаВ, участвующие в транскрипции нескольких медиаторов воспаления (например, фактора некроза опухоли).
  Другое объяснение высокой частоты госпитальной пневмонии в группе больных с дефицитом селена может заключаться в действии глютатион-пероксидазы на иммунную систему. Однако при наличии бактериемии, катетеров или инфекции мочевыводящих путей разница между группой больных с низкой концентрацией селена в крови и нормальной исчезает.
  В подтверждение участия селена в патогенезе многих критических состоянии можно привести результаты исследований с применением экзогенного селена. В двух исследованиях, проведенных Berger et al, – одно было нерандомизированным, а второе проводилось двойным слепым контролируемым методом, показано положительное действие селена на показатели иммунитета и сроки нахождения в стационаре соответственно у 12 и 10 больных с тяжелой ожоговой травмой. Однако нужно заметить, что больным давали, не только селен, но и медь с цинком, поэтому трудно судить, что конкретно оказывало столь благоприятный эффект. Более того, в рандомизированном исследовании, включавшем 17 больных с острым панкреатитом, немецкие авторы сообщили, что при применении больших доз экзогенного селена, снижается смертность.
  В данном исследовании, включавшем 134 пациента ОИТ, доказано, что у пациентов в критическом состоянии часто понижена концентрация селена в плазме крови и что существует корреляция между оценкой степени тяжести у пациентов с системным воспалительным синдромом (особенно с сепсисом) и концентрацией селена в крови на момент поступления. Несмотря на применение экзогенного селена, его концентрация в плазме у таких больных и через две недели оставалась низкой. У этих пациентов длительное снижение концентрации селена в крови приводили к развитию состояния, аналогичного хроническому дефициту селена, что сопровождалось высокой частотой развития тяжелых осложнений и гибели больных. Поскольку существуют достоверные экспериментальные данные о том, что селен, участвует во многих звеньях патогенеза воспаления, а также то, что результаты немногочисленных клинических экспериментов доказывают эффективность применения экзогенного селена, авторы планируют провести двойное слепое рандомизированное исследование у пациентов с системным воспалительным синдромом или гипоперфузией с плохими показателями по шкалам оценки степени тяжести и риска, для изучения эффективности терапии селеном.

 

 

right1.jpg (827 bytes)