right2.jpg (918 bytes)


 

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ПРАКТИКЕ ИНТЕНСИВИСТА

Diane R. Romac, Timothy E. Albertson

  Пациенты отделения интенсивной терапии (ОИТ) наиболее предрасположены к развитию осложнений лекарственной терапии, в том числе и вследствие взаимодействия лекарственных средств. Поскольку таким больным обычно назначают огромное количество лекарств, то вероятность их нежелательных взаимодействий намного выше. Другие факторы развития осложнений лекарственной терапии: тяжесть основного заболевания, развитие полиорганной недостаточности, возраст больного (детский или старческий), количество назначаемых препаратов и длительность госпитализации в ОИТ.
  На сегодняшний день в образовании интенсивистов существует один существенный пробел - а именно знания в области клинической фармакологии и взаимодействия лекарственных средств. Зная о том, какие могут быть взаимодействия между назначаемыми препаратами, врач может обезопасить себя и пациента от нежелательных последствий и обеспечить безопасное и оптимальное лечение больного, находящегося в ОИТ.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

  Взаимодействие лекарственных средств - это изменение фармакологического действия или его силы одного препарата при одновременном назначении другого препарата. Это может привести либо к усилению, либо к ослаблению действия препарата, появлению токсичности одного или обоих препаратов.

Лекарство - объект - это препарат, который меняет действие.

Лекарство - фактор - препарат, после назначения которого поменялось действие объекта.

  Механизмов взаимодействия лекарственных средств (ВЛС) очень много. Существуют две основные их классификации: фармакокинетическая и фармакодинамическая.

Фармакокинетические взаимодействия - изменение одной или нескольких характеристик объекта: всасывания, распределения, метаболизма или экскреции. Такие типы взаимодействия обычно определяются следующими параметрами: концентрация в сыворотке, время полужизни, связывание с белками, количество в крови свободного препарата, и скорость и количество экскретируемого препарата.

Фармакодинамические взаимодействия - это изменение реакции организма больного на объект. Синергизм или антагонизм двух лекарственных средств - вот причина такого рода взаимодействий.

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Изменения всасывания лекарственных средств

На всасывание лекарственных средств могут оказывать влияние многочисленные факторы.

    • Изменения со стороны желудочно-кишечного тракта и его содержимого - изменения объема, состава, вязкости и осмотического давления.
    • Физико-химические взаимодействия в желудочно-кишечном тракте - формирование комплексных соединений или хелатов.
    • Изменения проницаемости слизистой и активного транспорта, например, неомицин и колхицин оказывают токсическое действие на слизистую кишечника, что приводит к ухудшению всасывания дигоксина, препаратов железа, фолатов и витамина В12.
    • Изменения кровотока через желудочно-кишечный тракт. Лекарственные препараты могут менять кровоток через внутренние органы (обычно они его снижают).
    • Изменения метаболизма в системе воротной вены, пресистемного метаболизма в печени или в слизистой кишки, или в результате переработки лекарственного препарата кишечной флорой, изменения фракции препарата в системном кровотоке до и после прохождения через печень.
    • Изменения рН жидкостей желудочно-кишечного тракта, обычно влияют на скорость абсорбции, но не на общее количество попавшего в кровь препарата.
    • Изменения скорости опорожнения желудка - большинство препаратов плохо всасывается в желудке, поэтому замедление эвакуации содержимого из желудка может оказать определенное влияние на скорость всасывания.
    • Изменения моторики желудочно-кишечного тракта - могут оказывать влияние как на скорость абсорбции, так и на количество препарата, попавшего в кровь. Усиление моторики обычно приводит к увеличению скорости всасывания, но это не распространяется на конечное количество попавшего в кровь препарата. Очень резкое усиление моторики, например, при поносах и назначении трудно всасывающихся лекарственных средств, может существенно снизить как скорость всасывания, так и концентрацию препарата в крови. Замедление моторики снижает скорость всасывания и не влияет на количество препарата, попавшего в кровь.

  Лекарственные взаимодействия, изменяющие всасывание лекарственных средств, обычно не приводят к клинически значимым побочным или токсическим действиям, однако изредка влияют на фармакокинетические параметры. Возможность клинически значимых эффектов возрастает, если препарат имеет короткий период полужизни или для достижения его терапевтической активности требуется быстрое достижение пиковой концентрации в плазме, это, например, верно для аналгетиков и снотворных средств. Препараты с длинным временем полужизни обычно никак не меняют своих свойств при изменениях всасывания, пока не будет значительно изменена биодоступность. Существенное снижение биодоступности может вызвать клинически значимые изменения вследствие потери концентрации препарата. Изменения абсорбции могут быть вызваны связыванием препарата в просвете кишки, ускорением или замедлением перистальтики и сдвигами рН содержимого кишки. Связывание препаратов в просвете кишки может происходить, когда препарат принимают вместе с другими, имеющими способность инактивировать любые соединения, как например, активированный уголь и антациды, поскольку эти вещества имеют большую площадь поверхности и обволакивают стенку кишки. Часто назначаемые пациентам ОИТ антациды могут оказать существенное влияние на препараты, которые дают пациенту. Антациды образуют с лекарственными веществами нерастворимые комплексы, или хелаты. Один из примеров такого рода взаимодействия - тетрациклин связывается с множеством агентов, в том числе - любой пищей, антацидами, содержащими алюминий, кальций, цинк или магний, солями висмута, железа и со всеми двух - и трехвалентными катионами, образуя нерастворимые хелаты. Как известно, активированный уголь специально назначают при передозировке лекарственных средств. Ионообменные смолы, например, холестирамин и холестипол могут влиять на всасывание самых разнообразных лекарственных препаратов: антикоагулянтов, дигоксина, тиазидовых диуретиков, гормонов щитовидной железы и жирорастворимых витаминов, в результате чего их концентрация в крови может существенно снизиться. Этих видов взаимодействия можно избежать, если между приемом лекарственных препаратов сделать промежуток не менее 4 часов. Недавно проведенное исследование показало, что биодоступность левофлоксацина существенно снижается, если его принимают одновременно с сукральфатом. Если между приемами препаратов проходит два часа, то наблюдается только небольшое снижение абсорбции. Нельзя забывать о способности пищи, в том числе и смесей для энтерального питания, вызывать взаимодействия и снижать абсорбцию. Исследование, проведенное на добровольцах, в котором изучалось действие обыкновенной еды на биодоступность фенитоина, показало, что при приеме фенитоина во время еды его абсорбция снижается практически вдвое, особенно если испытуемые ели пищу, в которой было много мяса. Снижение абсорбции лекарства - объекта вследствие действия другого препарата или пищи может повлиять на абсорбцию, связывание или привести к образованию хелатов. Изменения моторики желудочно-кишечного тракта могут приводить либо к ускорению, либо к замедлению всасывания лекарственных препаратов, однако редко влияют на количество всосавшегося препарата. В большинстве случаев, изменения моторики не вызывают клинически значимых взаимодействий. Разделение времени приема препаратов обычно не позволяют предотвратить системные взаимодействия. Увеличение скорости опорожнения желудка в большинстве случаев увеличивает скорость всасывания препаратов, поскольку лекарство быстрее достигает большой поверхности всасывания в тонкой кишке. Общая биодоступность обычно не меняется. Уровень циклоспорина в плазме возрастает примерно на 30%, когда его принимают вместе с метоклопрамидом, поскольку метоклопрамид - это прокинетик, который ускоряет опорожнение желудка. Обратное действие наблюдается если одновременно принимаются труднорастворимые препараты и прокинетики. Например, биодоступность медленно растворяющегося дигоксина снижается на 20%, если его дают одновременно с метоклопрамидом.
  Если моторика желудочно-кишечного тракта еще более ускоряется, то препараты проходят по нему так быстро, что может наступить резкое снижение их всасывания и биодоступности. Моторику ЖКТ могут усиливать метоклопрамид, электролитный раствор полиэтилен-гликоля, цизаприд (мотилиум) и эритромицин. Один из клинических примеров такого рода взаимодействий – применение электролитного раствора полиэтиленгликоля для снижения биодоступности железа или плохо всасываемых медикаментов при их передозировке. Противоположное действие – удлинение времени опорожнения желудка приведет к замедлению всасывания большинства принимаемых через рот препаратов. Пример препаратов, могущих вызывать подобный эффект – это антихолинергические вещества и наркотические аналгетики. Степень всасывания может меняться при изменениях моторики в том случае, если препарат плохо всасывается и плохо растворяется в жидкостях, содержащихся в ЖКТ. В этом случае замедление моторики может привести к тому, что препарат сильнее растворяется и достигает места всасывания (тонкой кишки) в растворенном виде, что повышает его биодоступность. Изменения нормальной кислотности желудка при использовании антацидов, антагонистов гистаминовых рецепторов второго типа, блокаторов протонной помпы и сукральфата также может влиять на биодоступность лекарственных препаратов, поскольку это меняет их растворимость в желудочном содержимом. Некоторые препараты, например, кетоконазол, практически не всасываются (90% препарата), если принимаются вместе с циметидином. В противоположность этому, увеличение рН желудочного содержимого при приеме антацидов повышают всасывание глибутида примерно на 25%. Препараты в форме кишечно-растворимых таблеток могут всасываться быстрее, когда рН желудочного содержимого увеличивается, так как растворение оболочки в такой среде наступает быстрее, до того, как препарат достигает тонкой кишки. Опять же, возникновения взаимодействий такого вида можно избежать, если назначать подобного рода препараты с интервалом в два часа. Изменения бактериальной флоры, возникающие в результате действия антибиотиков, могут влиять на всасывание некоторых лекарственных средств, которые не полностью всасываются в тонкой кишке, или препаратов, которые после всасывания секретируются обратно в тонкую кишку. Так, например, могут взаимодействовать оральные контрацептивы и антибиотики. В результате может снижаться концентрация эстрогенов из-за того, что уменьшается количество бактерий, необходимых для кишечно-печеночной циркуляции эстрогенов. Снижение бактериального синтеза витамина К при использовании некоторых антибиотиков также уменьшает антисвертывающую активность варфарина. Изменения биодоступности препаратов, назначаемых парентерально, особенно важны, если речь идет о пациенте ОИТ. Изменения концентрации препаратов, вводимых внутривенно, обычно случаются при несовместимости лекарственных средств, например, при образования нерастворимого осадка или потери активности лекарственного вещества в растворе для инъекции, который еще даже не ввели пациенту.
  Один из хорошо известных феноменов – это формирование кальций – фосфатных преципитатов. Смешивание гепарина и антибиотиков из группы аминогликозидов приводит к формированию преципитатов, так же, как и при смешивании допамина и амфотерицина В. Большинство антибиотиков и других препаратов для внутривенного введения начинают разрушаться в присутствии других лекарственных средств, так как изменяется рН раствора или другие химические изменения. У пациентов ОИТ могут наблюдаться изменения всасывания препаратов, вводимых внутримышечно, подкожно, местно, и ректально из- за гемодинамичеких сдвигов и изменений нормального кровотока.

Изменения распределения

  После того, как лекарство всосалось, оно должно добраться до рецепторов – мишеней в органах и тканях. Множество препаратов имеют высокое сродство к белкам. Если это препараты - кислоты, то они связываются с альбумином плазмы, а если это вещества – основания, то они в основном будут связываться с альфа – 1 кислым гликопротеином. Разрыв связи с белками происходит в том случае, если в крови оказывается препарат с более высоким сродством к белкам. Такой препарат вытеснит с белка своего конкурента, обладающего меньшим сродством к белкам. Этот относительно часто встречающийся вид взаимодействий лекарственных средств приводит к увеличению свободной, или активной фракции того препарата, который хуже связывается с белками, тем самым усиливая его действие. Возможность развития взаимодействия с отрицательным эффектом возрастает, когда один из препаратов имеет небольшой объем распределения, низкую терапевтическую дозу или начинает быстро действовать. Чем меньше объем распределения препарата, тем больше повышение его концентрации в плазме. Это взаимодействие обычно кратковременно, поскольку препарат быстро подвергается метаболизму и экскреции. Особенно важно, если такое взаимодействие влияет на ферменты. В качестве примера можно привести взаимодействие варфарина и фенилбутазона, при котором фенилбутазон вытесняет варфарин с белка и ингибирует метаболизм более мощного S- изомера варфарина, что приводит к удлинению протромбинового времени и повышает риск клинически значимого кровотечения. Вальпроевая кислота может также смещать фенитоин с белков плазмы и ингибировать его метаболизм, что может давать токсические концентрации фенитоина, особенно если пациент получает этот препарат в высоких дозах. Примеры препаратов, которые имеют очень высокое сродство к белкам: фенитоин – 90%, толбутамид 96% и варфарин – 99%. Препараты, способные вытеснять их с белков – это сульфаниламиды, аспирин и фенилбутазон. Другой пример изменения распределения – это случай с хинидином, который назначают больному, получающему дигоксин. В результате значительно повышается концентрация дигоксина, поскольку хинидин вытесняет его из периферических тканей и снижает клиренс. В терапевтических целях в ОИТ такого рода взаимодействия используются, например, для снижения кардиотоксичности трициклических антидепрессантов с помощью бикарбоната натрия, поскольку это меняет распределение таких препаратов.

ИЗМЕНЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА

  Метаболизм или биотрансформация лекарственного препарата часто приводит к превращению жирорастворимых веществ в более полярные и наконец, водорастворимые. Эти метаболиты менее биологически активны, а биотрансформация облегчает их экскрецию с мочой или желчью. В метаболизм может происходить не только в печени, но и в стенке кишки, почках и легких. Некоторые вещества претерпевают биотрансформацию и становятся более активными, чем до нее. Итак, если взаимодействие приводит к ускорению метаболизма лекарства – объекта, то вероятнее всего уменьшится время биологического действия препарата, однако если активен именно метаболит препарата, то точно такое же взаимодействие может вызвать усиление его действия. Большинство процессов биотрансформации происходят в микросомах печени и являются несинтетическими реакциями, например, окисление, восстановление и гидролиз. Некоторые немикросомальные печеночные ферменты, например алкоголь - и альдегид – дегидрогеназы, моноамин – и диамин – оксидазы и большое количество эстераз и амидаз также принимают важное участие в биотрансформации. Поэтому вероятность возникновения и выраженность взаимодействия зависит от количества и активности метаболических ферментов.

ТАБЛИЦА 1. ПРИМЕРЫ ПРЕПАРАТОВ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В ПРАКТИКЕ ОИТ, ДАЮЩИХ АКТИВНЫЕ МЕТАБОЛИТЫ

ПРЕПАРАТ

МЕТАБОЛИТ

Адриамицин (доксорубицин) Адириамицинол
Аллопуринол Аллоксантин, оксипуринол
Амитриптилин Нортриптилин
Амфетамин Парагидроксиамфетамин
Карбамазепин Карбамазепин-10-11-эпоксид
Цефалотин Десацетилцефалотин
Хлорпромазин 7-гидроксихлорпромазин
Клоназепам 7-аминоклоназепам
Кодеин Морфин, норкодеин
Диазепам N-диметилдиазепам, оксазепам,N-метилоразепам
Дизопирамид N-дезизопропилдиизопирамид
Доксепин Десметилдоксепин
Флуразепам N-дезалкилфлуразепам, флуразепам N-1 этанол
Имипрамин Дезипрамин
Лидокаин Моноэтилглицинэксилидид, глицинэксилидид
Меперидин (промедол) Нормеперидин
Нитропруссид Тиоцианат
Преднизон Преднизолон
Примидон Фенобарбитал
Новокаинамид N- ацетилновокаинамид
Пропранолол 4-гидроксипропранолол
Хинидин 2-Гидроксихинидин
Тиоридазин Мезоридазин

  Определенное влияние на такие взаимодействия оказывает активация или угнетение активности ферментов, возраст, имеющиеся болезни, и генетические особенности систем биотрансформации. Большинство препаратов имеют первичный и вторичный метаболизм. Генетические или экологические факторы, которые угнетают или изменяют первичную биотрансформацию, могут привести к преобладанию вторичных или третичных путей метаболизма. Потенциальное действие генетических факторов можно проследить на хорошо изученном примере быстрых и медленных ацетиляторов. У таких людей имеются разные скорости метаболизма таких препаратов, как гидралазин, новокаинамид и изониазид. Группа медленных ацетиляторов имеет низкую активность печеночного фермента N-ацетилтрансферазы и у них время полужизни изониазида составляет примерно 100 часов. В группе быстрых ацетиляторов оно не превышает 40 часов. Поэтому у пациентов из группы медленных ацетиляторов чаще развивается изониазидовая периферическая полинейропатия и выше риск взаимодействия изониазида с такими препаратами, как фенитоин и рифампицин.

Система цитохрома

  Ферментные системы окислительного метаболизма обнаруживаются практически у всех живых организмов. Эти системы играют важную роль в детоксикации любых эндо - или экзогенных веществ. У млекопитающих такие эндогенные вещества, как жирорастворимые витамины, билирубин, тироксин и стероиды подвергаются окислительной биотрансформации. У человека система цитохрома Р-450 (далее просто цитохром) – самая важная и мощная система окисления. Самые высокие концентрации цитохрома обнаруживаются в эндоплазматитческом ретикулуме или микросомах гепатоцитов, меньшие – в энтероцитах тонкой кишки и еще меньшие – во внепеченочных тканях (почках, легких и мозге). Система цитохрома Р-450 названа так потому, что при длительном применении фенобарбитала в печеночных клетках синтезируется большое количество пигмента красного цвета. Когда эти клетки подвергали действию окиси углерода (угарного газа), этот гем-содержащий пигмент поглощал свет длиной волны 450 нм. Так появился термин цитохром Р.- 450 – цито – (так как он находится в цитоплазме), хром (цвет), Р (пигмент) и длина поглощаемой волны (450). Наши знания об этой сложной системе значительно расширились в последние 10 лет, когда было выделено более 450 генов, кодирующих разные изоформы этого фермента у множества живых организмов, по крайней мере 50 таких генов обнаружено у человека. Только около 10 из этих 50 изоформ фермента существенно влияют на метаболизм лекарственных препаратов в организме человека. В настоящее время используется термин “цитохром”, отражающий наличие системы таких ферментов. Арабские цифры после названия обозначают семейства изоформ. Подсемейства обозначаются заглавными буквами а отдельные гены (или ферменты) – арабскими цифрами. Итак, цитохром 3А4 – основной фермент, обнаруживаемый в печени человека, составляет примерно 30% от общего количества цитохромов в организме. Этот фермент принимает участие в метаболизме примерно половины всех лекарственных препаратов. Он называется так, поскольку он относится к семейству цитохромов 3, подсемейству А и кодируется геном 4. Ферменты этой группы отвечают за возникновение взаимодействий практически во всех случаях, когда это касается индукции микросомальных ферментов или их ингибирования.

ИНДУКЦИЯ МИКРОСОМАЛЬНЫХ ФЕРМЕНТОВ ПЕЧЕНИ

  Как уже говорилось, длительное применение фенобарбитала приводит к изменению пигментного метаболизма печени. Многие другие лекарственные препараты, лекарственные вещества, и продукты могут повышать активность цитохрома Р-450 и соответственно, изменять время полужизни лекарства - объекта. Примеры факторов, могущих вызывать клинически значимые взаимодействия: курение сигарет, хронический алкоголизм, прием рифампицина и некоторых противосудорожных лекарственных средств (барбитуратов, фенитоина, карбамазепина). Быстрота развития и обратимость индукции ферментов зависит от индуктора и скорости синтеза новых ферментов. Этот адаптационный процесс относительно медленный и может занимать от нескольких дней до нескольких месяцев. Он также может ускорять метаболизм самого индуктора - это ауто-индукция. Два препарата - индуктора широко применяются в практике отделения интенсивной терапии - это рифампицин и фенбарбитал. В отличие от фенобарбитала, развитие действия которого как индуктора требует по крайней мере, нескольких недель, рифампицин как индуктор действует быстро и такое его действие может быть обнаружено уже через 2-4 дня и достигать своего максимума через 6-10 дней. Индукция ферментов, вызванная рифампицином, может приводить к более выраженным взаимодействиям с варфарином, циклоспорином , глюкокортикоидами, кетоконазолм, теофиллином, хинидином, дигитоксином и верапамилом, что требует пристального наблюдения за пациентом и частую коррекцию доз препарата - объекта. Цитохром может также индуцироваться противосудорожными препаратами, рифампицином, глюкокортикоидами и некоторыми антибиотиками из группы макролидов. Это также может приводить к появлению лекарственных взаимодействий.

ИНГИБИРОВАНИЕ МИКРОСОМАЛЬНЫХ ФЕРМЕНТОВ ПЕЧЕНИ

  Ингибирование ферментов группы цитохромов - это самый частый механизм, ответственный за возникновение лекарственных взаимодействий в практике отделений интенсивной терапии. Если вещество угнетает цитохром, то оно изменяет и метаболизм препарата - объекта Этот эффект заключается в удлинении времени полужизни лекарства-объекта и соответственно, повышать его концентрацию. Некоторые ингибиторы влияют сразу на несколько изоформ ферментов, это например макролидный антибиотик эритромицин. Для угнетения сразу нескольких изоформ ферментов могут потребоваться большие концентрации ингибитора. Флюконазол угнетает активность цитохрома 2-9 в дозе 100 мг в день, но если дозу повысить до 400 мг, то будет угнетаться активность цитохрома 3-4. Че6м выше доза ингибитора, тем быстрее наступает его действие и тем больше оно выражено. Ингибирование вообще развивается быстрее, чем индукция, обычно его можно зарегистрировать уже через 24 часа от момента назначения ингибиторов. Время развития максимального угнетения активности ферментов зависит как от самого ингибитора, так и от лекарства - объекта. Поскольку изоформы фермента отличаются по генам, воздействию окружающей Среды, возраста человека, имеющихся заболеваний при воздействии одного и того же ингибитора степень угнетения активности фермента у разных пациентов может варьировать. Примерно 5% всех жителей США имеют генетический дефицит изоформы цитохрома 2-6, который участвует в метаболизме бета - блокаторов, нейролептиков и антидепрессантов. У этих пациентов не бывает ингибирования этой формы фермента хинидином, что наблюдается у всей остальной популяции. Ингибирование изоформы 3А встречается часто и вызывается большим количеством препаратов, часто применяющихся в практике отделения интенсивной терапии. Это могут быть : кетоконазол, флюконазол, циклоспорин, ритонавир, дилтиазем, нифедипин, никардипин, флуоксетин, хинидин, верапамил и эритромицин. Это быстро обратимые ингибиторы. Путь введения лекарственного препарата влияет на скорость развития и выраженность угнетения активности фермента. Например, если препарат вводится внутривенно, то взаимодействие разовьется быстрее.

ИЗМЕНЕНИЯ ВЫДЕЛЕНИЯ

  Высокополярные вещества или растворимые в воде метаболиты жирорастворимых веществ выделяются почками, однако нельзя забывать, что в меньшей степени они выделяются печенью, с потом и грудным молоком. Водорастворимые вещества, находящиеся в крови, могут выделяться с мочой путем пассивной клубочковой фильтрации, активной канальцевой секреции или путем блокады активной, или чаще пассивной канальцевой реабсорбции.
  Препараты, снижающие скорость клубочковой фильтрации (СКФ) обычно снижают фильтрационное давление либо вследствие уменьшения внутрисосудистого объема, либо снижения артериального давления, либо сосудистого тонуса почечных артерий. Снижение СКФ препаратом – объектом, например, фуросемидом, может, в свою очередь, ограничить пассивную фильтрацию лекарства – мишени, например, аминогликозидов, что приводит к повышению их концентрации в крови. В это же самое время нефротоксичные препараты, такие, как те же аминогликозиды, могут уменьшать количество функционирующих нефронов и снижать СКФ, что приводит к накоплению в организме других препаратов, таких, как дигоксин , которые выводятся практически только почками. Хотя это – непрямое взаимодействие, оно имеет огромное значение для пациентов ОИТ, и его можно избежать путем тщательного подбора доз препаратов.
  Многие растворимые в воде органические кислоты активно секретируются в первую очередь в проксимальной части канальца. Активный энергозависимый транспорт органических анионов и катионов – это уникальная система. Ингибирование этих специфических систем лекарственными препаратами могут привести к накоплению препарата – мишени. Конкуренция за транспортные системы эндогенными (например, мочевая кислота) и экзогенными веществами (пенициллинами, пробенецидом, нестероидными противовспалительными препаратами, метотрексатом, сульфаниламидами и цефалоспоринами) может привести к развитию клинически значимых лекарственных взаимодействий. Примером такого взаимодействия можно проследить на примере хинидина и дигоксина. Как уже говорилось ранее, изменения метаболизма дигоксина в органах и тканях могут возникать при одновременном назначении этих двух препаратов. Происходит относительное изменение объема распределения препарата и одновременно взаимодействие другого рода – конкуренция за транспортные системы в почках. Снижение выведения дигоксина почками и одновременное изменение метаболизма препарата могут привести к удвоению концентрации препарата в крови. Этот тип лекарственного взаимодействия в прошлом использовался в терапевтических целях. Препарат пробенецид использовался для повышения концентрации в организме пенициллина. Реабсорбция отфильтрованных и выделенных лекарственных препаратов происходит в дистальной части канальца и в собирательных трубочках. На этот процесс влияют изменения концентрации препаратов, объемная скорость диуреза, и рН мочи по сравнению с таковым для сыворотки крови. При изменении рН мочи в дистальной части канальцев изменяется транспорт органических оснований и кислот. Эти ионизированные вещества не проходят через мембрану канальцев почек напрямую , что увеличивает скорость их экскреции. Важный и клинически значимый пример таких взаимодействий – это использование бикарбоната натрия для ощелачивания мочи и ускорения выведения аспирина или салицилатов при отравлении этими веществами. Поскольку рН изменяется в логарифмической зависимости, при возрастании этого показателя на одну единицу приводит к ускорению почечной экскреции в десять раз. Урикозурический эффект пробенецида связан с блокированием препаратом активной реабсорбции эндогенной мочевой кислоты из проксимальной части почечных канальцев.
  Аспирин также угнетает реабсорбцию мочевой кислоты, однако если его применять совместно с пробенецидом, то аспирин ликвидирует урикозурический эффект последнего. Непрямые лекарственные взаимодействия могут влиять как на механизмы экскреции, так и реабсорбции. Литий реабсорбируется в почках вместе с натрием, по одному и тому же механизму. При уменьшении внутрисосудистого объема, например, при использовании тиазидовых диуретиков, компенсаторно увеличивается реабсорбция натрия и лития в проксимальных канальцах, что в некоторых ситуациях может привести к накоплению в организме токсичных количеств лития.

ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

  Фармакодинамические или фармакологические лекарственные взаимодействия исследованы гораздо хуже, чем фармакокинетические. Эти взаимодействия развиваются, когда одновременно назначается два лекарственных препарата с суммационным или антагонистическим эффектом на клеточном, физиологическом или физико-химическом уровне. Хотя этот тип взаимодействий часто используется в терапевтических целях, могут быть и нежелательные результаты.

Синергизм

  Такой тип взаимодействия возникает при участии клеточных рецепторов. Как пример синергизма при участии одного клеточного рецептора можно привести одновременное применение двух агонистов бензодиазепиновых рецепторов, допустим, мидазолама и диазепама. Эти два препарата являются агонистами и усиливают эффекты друг друга. Таким же образом, одновременное использование такого препарата, как диазепам вместе с барбитуратами, например, фенобарбиталом, приводит к усилению депрессивного действия препаратов на ЦНС. Фармакодинамический механизм этого явления включает в себя стимуляцию нескольких видов рецепторов (бензодиазепиновых и барбитуровых), в итоге проявляется общее влияние этих рецепторов на хлоридные каналы. Возможны и другие механизмы. В качестве примера можно привести лекарственную гипогликемию. Гипогликемическое действие инсулина может значительно усиливаться пероральными противодиабетическими средствами группы сульфонилмочевины. И хотя иногда такого рода взаимодействия используются в терапевтических целях, они могут вызывать серьезные нежелательные реакции. Комбинация теофиллина с бета-агонистами, например, альбутеролом, дает гораздо более сильное бронхолитическое действие, чем эти препараты по отдельности, но в то же самое время существенно увеличивает риск развития аритмии. Препараты, изменяющие микрофлору кишечника, также могут давать существенны побочные эффекты. Амфотерицин В, противогрибковый препарат, приводит к выраженной задержке натрия в организме, что увеличивает токсичность даже терапевтических доз дигоксина. Лекарственные взаимодействия такого рода встречаются так часто, что многие врачи просто не обращают на них никакого внимания, однако никогда нельзя забывать о том, что расплата за такое легкомыслие может быть жестокой.

Антагонизм лекарственных средств

  Существует явление, противоположное фармакодинамическому синергизму – это фармакодинамический антагонизм. Клинических примеров такого рода взаимодействий множество. Например, антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил может очень быстро снять угнетение ЦНС, вызванное диазепамом. Таким же образом антагонист опиоидных рецепторов налоксон ликвидирует действие морфина. Конкуренция за специфические рецепторы зависит от времени полужизни, аффинитета и дозы лекарственных веществ. Нерецепторный антагонизм может возникать на разных уровнях. Гипогликемический эффект препаратов из группы сульфанилмочевины может быть нивелирован тиазидовыми диуретиками , что может привести к нежелательной гипергликемии. Другой вид фармакодинамических взаимодействий включает в себя изменение физико-химических механизмов. Например, антибиотики группы аминогликозидов нейтрализуются при смешивании их с пенициллинами в одном шприце, железо превращается в нерастворимое соединение при добавлении дефероксамина, а гепарин связывается с протамином.

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

  При изучении лекарственных взаимодействий необходимо принимать во внимание существование большого количества факторов, влияющих на эти процессы. Это может быть время развития взаимодействия, дозы препаратов, длительность их действия, путь введения и присутствие активных метаболитов.

Время развития взаимодействия

  Знать время развития взаимодействия – значит избежать его, разведя во времени введение двух разных препаратов. Если определить время максимального взаимодействия, то можно наблюдать за пациентом и предотвратить развитие нежелательных явлений. Время, необходимое для развития взаимодействия, может варьировать от нескольких минут до нескольких месяцев. Чем короче это время, тем более вероятно, что это взаимодействие нужно учитывать в ОИТ. В общем, взаимодействия, возникающие вследствие изменения всасывания или распределения, развиваются быстрее, поскольку начинаются еще до того, как лекарство достигло точки приложения. Когда взаимодействия появляются из-за конкурентного ингибирования ферментов, времени тоже нужно немного. С другой стороны, ингибирование ферментов может быть довольно долгим процессом, если это происходит в результате синтеза ингибиторных белков. Взаимодействия вследствие изменения экскреции лекарственного препарата больше зависят от времени полужизни лекарств, однако обычно они возникают быстро. Фармакодинамические взаимодействия – одни из самых быстрых, поскольку суммация или антагонизм развиваются практически сразу же после того, как агонист или антагонист попадают в кровь. В большинстве случаев время полужизни лекарства – объекта и провоцирующего фактора позволяют предсказать время развития. Большинство препаратов достигают постоянной концентрации в крови только после того, как пройдет три-пять периодов полужизни. Таким образом, вещества с коротким периодом полужизни проявляют свои фармакокинетические свойства быстрее, чем вещества с длинным периодом полужизни. Например, взаимодействие между фенобарбиталом и фенитоином развивается не раньше, чем через неделю, так как оба препарата имеют длительный период полужизни. А вот теофиллин, время полужизни которого невелико, обычно проявляет свои свойства во взаимодействиях в течение первых 48 часов после назначения.

Доза лекарственных препаратов

  Для развития некоторых взаимодействий требуется определенная доза лекарственных средств. Если препарат-объект дается в дозе, близкой к высшей терапевтической, даже совершенно мизерные дозы препарата- провоцирующего фактора может изменить действие этих веществ. С другой стороны, если концентрация лекарства – объекта близка к низшей терапевтической дозе , то взаимодействие разовьется не так скоро или вообще не появится. Чем больше доза препарата, вызывающего взаимодействие, тем более оно будет выражено. Например, ингибирование омепразолом активности диазепама зависит от дозы. Это также наблюдается в случае циметидина, флюконазола, изониазида и верапамила.

Метаболиты

  Как уже говорилось, большинство препаратов, используемых в практике ОИТ, имеют активные метаболиты, которые также могут вовлекаться в процессы лекарственных взаимодействий. Такого рода взаимодействия чаще всего бывают отсроченными. Время, необходимое для развития взаимодействия, тем больше, чем меньше скорость образования метаболита. Например, метаболиты эритромицина вступают в реакцию с теофиллином, но клинические признаки этого взаимодействия появляются только через 2-3 дня.

Путь введения

  Путь введения также может влиять на время и степень выраженности взаимодействия. Если препараты даются через рот, что взаимодействие обычно развивается довольно- таки медленно. А вот если их вводят внутривенно, да еще и они обладают высокой биодоступностью, то взаимодействие возникает практически мгновенно.
  Последовательность назначения лекарственных средств также имеет определенное значение при изучении лекарственных взаимодействий. Если пациент уже принимает лекарство – провоцирующий фактор, то при назначении лекарства объекта возможность взаимодействия нужно держать в голове и после отмены первого препарата. Например, если пациент постоянно принимает циметидин, а ему назначают еще и варфарин, взаимодействие не проявится. Однако, как только отменят циметидин, потребуется увеличение дозы варфарина, так как исчезнет потенцирующее действие циметидина. Если же вначале больной принимал варфарин, то назначение циметидина так замедлит его метаболизм, что это будет видно клинически.

ФАКТОРЫ РИСКА

  Как известно, группы пациентов, получающих тот или иной лекарственный препарат, неоднородны, поэтому на развитие лекарственных взаимодействий в таких группах могут оказывать влияние сразу несколько факторов. Это могут быть, например, возраст, тяжесть заболевания, сопутствующие заболевания, количество принимаемых больных лекарственных препаратов, и сами эти препараты.

Возраст

  Взаимодействия чаще случаются в так называемых “крайних” возрастных группах, то есть у стариков и у младенцев. Это можно объяснить с точки зрения особенностей метаболизма и экскреции лекарств в этих возрастных группах. Механизмы биотрансформации у недоношенных детей несовершенны, а у стариков эти процессы замедлены – у них хуже почечный клиренс, функция печени и синтез белка. Также у пациентов пожилого возраста повышен рН желудочного содержимого и замедлена его эвакуация. Их центральная нервная система боле чувствительна к наркотикам и бензодиазепинам, а кишечник и мочевой пузырь – к антихолинергическим препаратам. У таких пациентов также больше сопутствующих заболеваний и больше количество назначаемых медикаментов. В связи с этим у стариков и младенцев необходимо более тщательное наблюдение, чтобы не пропустить развитие опасных нежелательных лекарственных взаимодействий.

Сопутствующие заболевания

  Сопутствующие заболевания также могут влиять на развитие лекарственных взаимодействий. Существует три основных вида таких влияний:

    1. Сама по себе болезнь может повлиять на развитие взаимодействия (непосредственное действие)
    2. Болезнь может влиять на дозу и продолжительность действия препарата
    3. Если препарат обладает несколькими терапевтическими воздействиями, то он может влиять сразу на несколько болезней, а соответственно, изменять действие и других препаратов, (фармакологическая селективность)

  Непосредственный эффект наблюдается тогда, когда препарат-объект подвергается метаболизму в печени до неактивных веществ, а препарат – фактор изменяет активность печеночных ферментов. В результате, если фермент ингибирован, повышается концентрация активного препарата-объекта в организме, что может повлечь за собой передозировку. Если, однако, то же самое происходит у больного с печеночной патологией, то действие препарата – фактора практически нивелируется. Такой тип взаимодействия лекарственных средств встречается очень часто и врач должен всегда иметь их в виду. Примером второго типа взаимодействий может служить, например, изменение длительности действия рифампицина. Когда его используют в качестве профилактического средства при менингококковом менингите, рифапмицин обычно не дает никаких взаимодействий из-за краткости своего действия. Если же рифампицином лечат долго, как это делают у больных туберкулезом, возникает максимальная индукция микросомальных ферментов печени. Пример фармакологической селективности – большие дозы салицилатов ингибируют урикозурическое действие пробенецида , но не ингибируют почечную экскрецию пенициллинов. Вдобавок, существуют некоторые болезни, при которых весьма высока вероятность развития лекарственных взаимодействий. И их очень много: это судорожные синдромы, болезни сердца, почек, печени, желудочно-кишечного тракта, соединительной ткани, инфекционные и психические заболевания, а также хронические обструктивные болезни легких.

Полипрагмазия

  Риск развития нежелательных лекарственных взаимодействий особенно высок при назначении сразу нескольких медикаментов. Если больному назначено два препарата, то вероятность развития взаимодействия колеблется от 3 до 5%, а если десять препаратов – то она будет не менее 20%. Причинами может быть все: от простой химической реакции до сложного взаимодействия из нескольких ступеней. Например, если больному, принимающему варфарин, назначили ципрофлоксацин, или циметидин, это навряд ли приведет к появлению клинически значимого взаимодействия. Если же назначены все три вышеперечисленных препарата, то резко усилится действие варфарина, а это чревато кровотечениями. Также повысится и концентрация ципрофлоксацина, который тоже действует на метаболизм варфарина, в результате чего результатом непременно будет передозировка варфарина.

 Терапевтическая широта лекарственного средства

  Вероятность развития опасного лекарственного взаимодействия больше, если препарат имеет небольшую терапевтическую широту, - то есть чем меньше разброс от высшей терапевтической до токсической дозы. Примеры такого рода препаратов: аминогликозиды, дигоксин, циклоспорин, литий, фенитоин, теофиллин, варфарин и трициклические антидепрессанты. Если пациенту необходима высшая терапевтическая доза такого лекарства, то врачу нужно быть особенно осторожным с назначением лекарства – фактора. Если же доза лекарства – объекта низкая, то ничего страшного, в принципе, случиться не должно. Существуют также препараты, при незначительном изменении дозы которых можно получить существенное усиление их эффекта. Это, например, стероиды, карбамазепин, хинидин, оральные контрацептивы и рифампицин.

Пациент отделения интенсивной терапии

  Ко всему вдобавок, у пациентов ОИТ риск развития лекарственных взаимодействий особенно высок. Быстрые изменения в органах и системах больного, находящегося в критическом состоянии, влияют на все процессы, происходящие с лекарственным средством в организме. Нестабильность гемодинамики, вызванная, например, шоком или сепсисом, изменения волемического статуса, функции печени, сердца и почек, а также белкового спектра плазмы оказывают существенное воздействие на объем распределения лекарственного препарата, клиренс, органную перфузию и особенно функцию органов. Всасывание в желудочно-кишечном тракте у таких пациентов замедлено из-за перераспределения кровотока и изменения моторики ЖКТ. Скорость всасывания при внутримышечном введении может изменяться из-за снижения периферического кровотока и перфузии мышц. Внутривенное введение препаратов предпочтительнее всего, однако и тут врача могут подстерегать неожиданности в виде изменений белкового спектра крови и концентрации альфа-1 гликопротеина. ИВЛ с положительным давлением в конце выдоха снижает печеночный кровоток и сердечный выброс, что серьезно влияет на метаболизм препаратов в системе цитохрома Р-450. Поэтому нужно иметь в виду, что вероятность развития лекарственных взаимодействий у пациента ОИТ гораздо выше, чем у любого другого.
  Ниже будет приведена таблица нежелательных сочетаний лекарственных средств. Пользуясь ею, практический врач сможет снизить вероятность развития неблагоприятных реакций. Чтобы избежать развития отрицательных лекарственных взаимодействий, нужно:

    • Знать механизмы и время их развития
    • Хорошо знать фармакодинамические свойства и побочные действия лекарственных средств, распознавать нежелательные и токсические реакции
    • Если предполагается развитие побочного действия или взаимодействия, проводить мониторинг концентрации препаратов в крови.
    • Добавлять препараты к уже назначенным только в случае крайней необходимости (особенно у стариков и пациентов в критическом состоянии
    • Использовать медикаменты в наименьшей эффективной дозе и сразу же прекращать их использование, если оно не дает эффекта.
    • Четко регистрировать в истории болезни все назначения, даже однократные, а также фиксировать в ней все необычные реакции
    • Желательно иметь компьютерную программу, которая учитывает взаимодействия лекарственных средств, особенно при полипрагмазии
    • И не забывать клиническую фармакологию.

Этап метаболизма лекарст- венного препарата

Специфические реакции

Механизм взаимодействия

Фактор/объект

Всасывание Предотвращение всасывания Образование комплексов или хелатов Антациды/дигоксин
Антациды/варфарин
Антациды/фенотиазины
Антациды/пропранолол
Пища/фенитоин
Сукральфат/ фторхинолоны
Снижение всасывания Изменение рН желудочного содержимого, ионизации и диссоциации лекарственных средств. Антациды/циметидин
Антациды/ранитидин
Гистаминоблокаторы/ кетоконазол
Снижение максимального всасывания Замедление моторики желудка Опиаты/парацетамол
Увеличение максимального всасывания Ускорение моторики желудка Церукал/парацетамол
Распре- деление Изменение связывания с белками плазмы Замещение одного препарата другим в связях с белками плазмы, увеличение свободной или несвязанной фракции препарата в крови Лидокаин/дитилин
Фенилбутазон/варфарин
Фенитоин/салицилаты
Фенитоин/вальпроевая кислота
Салицилаты/вальпроевая кислота
Вальпроевая кислота/диазепам
Изменения распределения Конкуренция за тканевые рецепторы и снижение объема распределения Хинидин/дигоксин
Спиронолактон/ дигоксин
Собственно метаболизм Ускорение метаболизма Индукция ферментов Барбитураты/варфарин
Барбитураты/дигитоксин
Барбитураты/фенитоин
Барбитураты/кортизон
Барбитураты/теофиллин
Карбамазепин / варфарин
Карбамазепин/фенитоин
Фенитоин/хинидин
Рифампицин/варфарин
Рифампицин/ циклоспорин
Рифампицин/ глюкортикоиды
Рифампицин/ кетоконазол
Рифампицин/метадон
Рифампицин/фенитоин
Рифампицин/верапамил
Замедление метаболизма Ингибирование ксантиноксидазы Аллопуринол/азатиоприн
Левомицетин/ фенобарбитал
Левомицетин/ толбутамид
Замедление метаболизма Ингибирование ферментов или снижение печеночного кровотока Циметидин/теофиллин
Циметидин/варфарин
Цитметидин/диазепам
Цитметидин/пароксетин
Ципрофлоксацин/ теофиллин
Дилтиазем/циклоспорин
Эритромицин/ карбамазепин
Эритромицин/теофиллин Этанол/фенобарбитал
Метопролол/лидокаин
Кетоконазол/цизаприд
Кетоконазол/мидазолам
Метронидазол/варфарин
Никардипин/ циклосоприн
Пропранолол/лидокаин
Пропранолол/теофиллин
Пропоксифен/ диоксепин
Пропоксифен/фенитоин
Ранитидин/теофиллин
Сульфтиамин/ карбамазепин
Тиобендазол/теофиллин
Тиоридазин/фенитоин
Экскреция Ускорение экскреции, предотвращение реабсорбции Окисление мочи, выведение ионов или органических оснований Хлорид аммония/амитриптилин
Хлорид аммония/ амилорид
Хлорид аммония/ циметидин
Снижение экскреции Снижение скорости клубочковой фильтрации, Фуросемид/гентамицин
Влияние на механизмы почечного клиренса Тиазиды/литий
Пробенецид/метотрексат
Пробенецин/пенициллин
Салицилаты/метотрексат
Циметидин/ новокаинамид
Ранитидин/новокаинамид
Хинидин/дигоксин
Фармако -динамика Лекарственный синергизм Неспецифическое потенцирование на клеточном уровне Этанол/барбитураты
Амфотерицин В/ диуретики
Аминогликозиды/ панкуроний
Аминигликозиды/ петлевые диуретики
Барбитураты/ бензодиазепины
Декстраны/гепарин
Верапамил/пропранолол
Литий/дитилин
Агонизм на уровне одного и того же рецептора Морфин/промедол
Диазепам/клоназепам
Лекарственный антагонизм Неспецифический антагонизм на клеточном уровне Витамин К/варфарин
Тиазидовые диуретики/толбутамид
Кортизол/толбутамид
Антагонизм на уровне рецептора и синапса Флумазенил/ бензодиазепины
Налоксон/морфин
Физостигмин/атропин
Пропранолол/ норадреналин
Физико- химические комплексы Нейтрализация или образование хелатов Дефероксамин/железо
Протамин/гепарин

Clinics in Chest Medicine
Volume 20, number 2, June 1999



 

 

right1.jpg (827 bytes)