Тольяттинский медицинский консилиум
двухмесячный научно-образовательный журнал
Статьи
 
  Научно-практический журнал "Общая рениматология"

"Тольяттинский медицинский консилиум" 2011г. № 1

Значимые для анестезиолога-реаниматолога осложнения химиопрофилактики
ВИЧ-инфекции у беременных

Л.В. Кругова

Межрайонный перинатальный центр МУЗ Клиническая больница № 5
(главный врач-к.м.н. Н.А. Ренц) г.о. Тольятти, РФ

С введением антиретровирусной терапии и химиопрофилактики во время беременности и в родах риск перинатальной передачи ВИЧ-инфекции значительно снизился. Беременность для данной категории пациенток не является противопоказанием для проведения антиретровирусной терапии и химиопрофилатики, тем не менее, необходимо ее своевременное назначение и выбор эффективной и оптимальной схемы лечения. На сегодняшний день не существует ни одного антиретровирусного препарата, который был бы полностью лишен побочных эффектов [13]. С учетом высоких доз принимаемых препаратов и длительностью терапии, более или менее выраженные побочные эффекты АРВТ и химиопрофилактики наблюдаются практически у всех получающих ее пациенток [5]. Химиопрофилактика ВИЧ-инфекции у беременных основывается чаще на комбинации минимум трех антиретровирусных препаратов, поэтому имеется высокий потенциал лекарственных взаимодействий с последующим развитием токсичности [4]. Одной из важнейших проблем, ограничивающих эффективность химиопрофилактики у беременных с ВИЧ-инфекцией, является снижение побочного действия данной группы лекарственных средств, так как их токсическое воздействие на организм может значительно осложнить течение периоперационного периода [38].

Проблема адекватной химиопрпофилактики актуальна не только для специалистов СПИД-центра и акушер-гинекологов. Анестезиологам-реаниматологам в периоперационном периоде также приходится бороться с осложнениями, возникающими на фоне приема антиретровирусных препаратов, из которых наиболее значимыми являются тромбоцитопения, анемия, нарушения углеводного обмена, токсическое поражение печени, нарушения гемокоагуляци, а также поражение центральной нервной системы [24]. Другие побочные эффекты, такие как диспептические явления, кожный зуд, хотя и имеют меньше значение, субъективно плохо переносятся.

Вышесказанное свидетельствует, что при проведении химиопофилактики необходимо регулярное наблюдение ВИЧ-инфицированных беременных у специалистов инфекционного центра и женской консультации с постоянным контролем общего анализа крови, уровня тромбоцитов, биохимических показателей крови. Первое плановое обследование проводится через две, второе - через четыре недели после начала химиопрофилактики, затем - каждые четыре недели [6].

Следует понимать, что каждый класс антиретровирусных средств отличается особыми побочными эффектами, не присущими другим группам препаратов [15]. Также необходимо отметить, что многие осложнения на фоне приема антиретровирусных препаратов могут быть и проявлениями тяжелой ВИЧ-инфекции, поэтому дифференциальная диагностика между побочными эффектами данной группы лекарственных средств и осложнениями ВИЧ-инфекции порой затруднена [60].

При выборе метода анестезии необходимо учитывать, что многие препараты для проведения АРВТ и химиопрофилактики обладают нейротоксическим действием и могут оказывать влияние как на психическую сферу, так и на нервно-мышечную проводимость, особенно, если химиопрофилактика представлена сочетанием двух и более препаратов [2]. При проведении химиопрофилактики у ВИЧ-инфицированных беременных нужно помнить, что степень проникновения лекарственных веществ в ЦНС может быть связана с эффективностью антиретровирусных препаратов [22]. Всё возрастает количество публикаций о повреждении структур нервной системы, вызванных ВИЧ, что обусловлено опосредованной активацией иммунной системы и вирусной инфекцией макрофагов и микроглии головного мозга. С другой стороны, антиретровирусные препараты и сами могут быть причиной нейропсихических расстройств [59]. На сегодняшний день не представлено убедительных данных о механизмах негативного воздействия химиопрофилактики на ЦНС, однако, считается доказанным, что препараты из всех трех групп окзывают то или иное отрицательтное влияние на психическую сферу [3].

Широко используемый для проведения АРВТ и химиопрофилактики у беременных зидовудин способен вызывать психические расстройства, степень проявления которых коррелирует с величиной дозы. При приёме зидовудина наблюдаются нарушения сна, яркие сновидения, возбуждение, маниакальное состояние, депрессия, психотическая симптоматика, делирий [47]. Наиболее яркие нарушения со стороны ЦНС характерны еще для одного препарата из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы – диданозина. При его приёме характерна сонливость, нервозность, спутанность сознания, немотивированная тревога, нарушения сна, расстройства настроения, психоз. Незначительные изменения психической деятельности в виде нарушения сна, делирия наблюдаются при приеме ламивудина, ставудина, которые также относятся к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы.

Ингибиторы протеазы лишь частично проникают в ЦНС, а, следовательно, приводят к менее выраженным неврологическим и психическим нарушениям. В этой группе ритонавир и саквинавир чаще вызывают побочные неврологические эффекты, а остальные препараты (лопинавир, индинавир) преимущественно вызывают расстройства настроения и нарушения сна [60].

Препараты из группы ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (невирапин, эфавиренз) вызывают ряд побочных эффектов со стороны психической сферы почти у 50% пациентов, причём они могут возникать внезапно и проявляться в тяжёлой форме [55]. Среди этих симптомов можно выделить: сумеречные расстройства сознания, изменения личности, нередко проявляющиеся повышенной враждебностью, когнитивные расстройства [54]. Терапия ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы может вызывать особенно тяжёлую депрессию и наклонность к суицидам. Побочные эффекты лекарственных препаратов обычно возникают в течение первых четырех недель лечения и их проявления могут постепенно снижаться, несмотря на продолжающееся лечение [51]. Возможная связь побочных эффектов, возникающих при приеме антиретровирусных препаратов, с высокой концентрацией лекарственных веществ в плазме не подтверждена. Данные осложнения описаны и у пациентов без предшествующей психопатологической симптоматики, однако лица с психиатрически отягощённым анамнезом более уязвимы и нуждаются в тщательном наблюдении [49]. При лечении невирапином психопатологические процессы возникают реже и редуцируются при применении препаратов на ночь [60].

Нарушения со стороны психической сферы, вызванные антиретровирусными препаратами, требуют исключения других причин и рассмотрения дополнительных эффектов препаратов. Лечение психического расстройства, развивающегося под воздействием АРВТ и химиопрофилактки, варьируется в зависимости от степени его тяжести. Следует своевременно диагностировать возможные психические нарушения, назначая в случае необходимости соответствующие психотропные средства [3]. Тем не менее, приходится учитывать, что у ВИЧ-инфицированных беременных отмечается повышенная чувствительность к лекарственным веществам этой группы, поэтому при их назначении доза должна быть адекватно скоррегирована [19].

Психотропные и антиретровирусные препараты характеризуются сложными метаболическими взаимодействиями на уровне семейства печеночных ферментов системы цитохромов Р450. Некоторые из этих взаимодействий имеют двунаправленный характер, вызывая изменения концентрации лекарственных веществ обеих групп. Так, ингибитороы протеазы ВИЧ участвуют в метаболизме трициклических антидепрессантов и многих антипсихотических препаратов [12]. Одновременное введение ритонавира с психотропными препаратами может повышать концентрацию обоих до токсического уровня, что необходимо учитывать анестезиологу-реаниматологу при проведении анестезии [61].

Отмечены клинически значимые взаимодействия между антиретровирусными препаратами и препратами для анестезии [35]. Так, ингибиторы протеазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы взаимодействуют с бензодиазепинами (диазепам, мидазолам), вызывая заметное увеличение эффекта последних, что говорит о необходимости снижения дозы атарактиков при проведении анестезии [19]. Для пациенток с ВИЧ-инфекцией характерна повышенная чувствительность к нейролептикам, зачастую проявляющаяся экстрапирамидной симптоматикой [40]. При совместном применении ингибиторов протеаз с кетамином возможны токсические передозировки, что обусловлено торможением метаболизма кетамина.

У ВИЧ-инфицированных беременных могут развиваться самые разнообразные нервно-мышечные осложнения, обусловленные либо непосредственно ВИЧ-инфекцией, либо являющиеся следствием химиотерапии [30]. Так, при приеме нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (зидовудин, диданозин, ставудин) возможно возникновение периферической нейропатии, что целесообразно учитывать при проведении регионарных методов анестезии [39].

Литературные данные свидетельствует, что при приёме антиретровирусных препаратов зачастую отмечается повышение активности печеночных ферментов, а у 6% больных развивается тяжёлое поражение печени [41]. Частота этих побочных эффектов зависит от используемых препаратов, а также сопутствующих заболеваний печени [34]. Тяжесть гепатотоксчического действия антиретровирусных препаратов колеблется от умеренного и полностью обратимого повышения активности печеночных ферментов до быстро прогрессирующей печеночной недостаточности с возможным летальным исходом [32]. Чаще всего поражения печени, приводящие к печеночной недостаточности, возникают на фоне приема ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (невирапин, ритонавир), а также при приеме нуклеозидных аналогов, назначение которых приводит к жировой дистрофии печени [18, 50]. Пациенткам с сопутствующими заболеваниями печени эти препараты показаны только при условии тщательного наблюдения.

Помимо серологических исследований на вирусные гепатиты, перед проведением химиопрофилактики следует выполнить УЗИ брюшной полости с целью выявления структурных изменений в печени, в частности, неалкогольного стеатогепатита и цирроза [8]. Начиная лечение невирапином и ингибиторами протеазы, следует контролировать биохимические показатели функции печени раз в две недели, а у больных с исходными заболеваниями печени еженедельно. При лечении остальными препаратами эти исследования достаточно проводить 1 раз в месяц [9]. При умеренном повышении активности печеночных ферментов (не более чем в 3,5 раза выше верхней границы нормы) и отсутствии каких-либо клинических проявлений токсического поражения печени, лечение продолжают под пристальным наблюдением специалистов СПИД-центра. Если активность печеночных ферментов превышает верхнюю границу нормы более чем в 3,5 раза, проводят дополнительное обследование беременных, включая УЗИ брюшной полости, а также решают вопрос о смене препаратов [32].

Чаще всего изменение биохимических показателей функции печени отмечается у ВИЧ-инфицированных пациенток, принимающиих невирапин или эфавиренз в сочетании с ингибиторами протеазы на фоне гепатита B или гепатита C [62]. Основным предрасполагающим фактором для данного состояния может быть высокая концентрация ингибиторов протеазы из-за сниженного метаболизма препаратов. Одно из возможных объяснений этому - синдром восстановления иммунной системы и усиление цитолитической активности против вирусов гепатита на фоне высокоактивной антиретровирусной терапии (ВАРВТ).

В основе жировой дистрофии печени с лактоацидозом, возникающей при лечении нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (зидовудин), лежит поражение митохондрий, поскольку все препараты из этой группы в той или иной степени обладают сродством к митохондриальной ДНК-полимеразе [36]. Связываясь с этим ферментом, препараты нарушают репликацию митохондриальной ДНК, что приводит к уменьшению ее количества и нарушению функции митохондрий [11]. Клинически нарушения функции митохондрий могут проявиться жировой дистрофией печени с лактоацидозом. Из нарушений, возникающих при приеме нуклеозидных аналогов, особое значение имеет симптоматический лактоацидоз и жировая дистрофия печени, чаще развивающиеся у женщин [27]. Эти осложнения следует дифференцировать с редко возникающим, но угрожающим жизни, требующим немедленной интенсивной терапии HELLP-синдромом, который включает в себя острую жировую дистрофию печени, гемолиз, повышение активности печеночных ферментов и тромбоцитопению.

При лечении невирапином токсическое поражение печени встречается чаще, чем при лечении всеми другими антиретровирусными препаратами. Встречаются как бессимптомные нарушения функции печени, так и клинически выраженные, в том числе, быстро прогрессирующая печеночная недостаточность с летальным исходом [57]. Примечательно, что при приеме невирапина и других ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, нарушение функции печени, клинически проявляющееся системными симптомами, в 3,2 раза чаще развивается у женщин [10]. Следовательно, включение невирапина в схему комбинированной антиретровирусной терапии у пациенток допустимо лишь тогда, когда ожидаемая польза от его применения значительно превосходит риск.

Токсическое поражение печени обычно развивается в течение первых недель от начала химиопрофилактики [26, 56]. При появлении клинических симптомов нарушения функции печени, сопровождающихся повышением активности аминотрансфераз (АЛТ и/или АСТ) в сыворотке или выраженном бессимптомном повышении активности аминотрансфераз, следует немедленно отменить невирапин и подобрать препараты для альтернативного лечения. Наступление беременности на фоне лечения невирапином при хорошей переносимости препарата не должно служить основанием для отмены препарата независимо от количества CD-4 лимфоцитов.

Препараты из группы ингибиторов протеаз (атазанавир, индинавир) ингибируют печеночный фермент глюкуронилтрансферазу и повышают уровень билирубина почти у 47% пациентов. Обычно гипербилирубинемия протекает бессимптомно и клинически напоминает синдром Жильбера. После отмены препарата уровень билирубина возвращаются к норме [48].

При сохранении активности печеночных ферментов в течение длительного времени, необходимо тщательное обследование пациенток, включая серологические исследования на вирусные гепатиты, УЗИ брюшной полости. В диагностически сложных ситуациях прибегают к биопсии печени, при которой обнаруживается крупно- и мелкокапельная жировая дистрофия печени и повреждение митохондрий, что позволяет отличить гепатотоксическое действие антиретровирусных препаратов (чаще всего нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы) от возможно других причин поражения печени [41].

У пациенток, получающих химиопрофилактику во время беременности и имеющих исходные нарушения функции печени, необходимо следить за сывороточными концентрациями лекарственных препаратов (особенно ингибиторов протеаз). Если концентрация лекарственных веществ окажется высокой – необходима коррекция дозы, что помогает избежать преждевременной отмены лечения [27].

Изменения гемостаза у ВИЧ-инфицированных беременных на фоне АРВТ и химиопрофилактики, согласно литературным данным, весьма противоречивы и напрямую связаны с нарушением функции печени. Бесспорным является тот факт, что печень является единственным местом синтеза фибриногена, протромбина, проконвертина, проакцелерина, факторов Кристмаса, Стюарта-Пауэра, протеина С и S. В печени синтезируются не только важнейшие компоненты свертывающей системы крови, но, наряду с другими органами, она участвует и в синтезе гепарина. Следовательно, система свертывания крови в значительной мере зависит от белковосинтетической функции печени и патологических изменений гепатоцитов. Согласно исследованиям de Andrade et al.[17] у беременных женщин, получавших АРВТ, при родоразрешении наблюдались эпизоды кровотечений за счет активации фибринолиза, что объясняется токсическим действием антиретровирусных препаратов на функцию печени.

Описываются и тромбоэмболические осложнения у ВИЧ– инфицированных пациенток на фоне АРВТ и химиопрофилактки [64]. У пациенток, получавших антиретровирусную терапию, частота артериального и венозного тромбоза значительно выше, чем у беременных, не получавших специфическое лечение. Это связывают с образованием антикардиолипиновых и антифосфолипидных антител, а также с уменьшением активности противосвёртывающей системы (особенно протеина S) и активации тромбоцитарного звена. Однако, у обсуждаемой категории пациенток чаше приходится сталкиваться с развитием коагулопатических кровотечений [20].

По-видимому, развитие коагулопатии вторично и, прежде всего, связано с нарушением синтетической функции печени и пониженным образованием факторов свертывания крови, в основном, на фоне приема ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и ингибиторов протеаз. Учитывая высокую вероятность возникновения коагулопатических кровотечений у ВИЧ-инфицированных беременных, анестезиологу перед предстоящим оперативным родоразрешением необходимо проводить терапию, направленную на нормализацию функции печени и коррекцию гемокоагуляции (гепатопротекторы, гормоны в режиме пульс-терапии, ингибиторы протеолиза, энтеросорбенты).

Многочисленные нарушения гемопоэза при ВИЧ-инфекции обусловлены воздействием как на лимфоидный, так и на миелоидный ростки кроветворения. Анемия часто встречается у ВИЧ-инфицированных пациенток, составляет примерно 30% в начальной бессимптомной стадии инфекции, и доходит до 80-90% при прогрессировании заболевания. Наряду с анемией отмечается нейтропения (выявляется более чем у 50% пациенток с ВИЧ-ассоциированным иммунодефицитом) [58] .

Этиология этих нарушений различна. Существует дискутабельное утверждение о том, что гемопоэтические стволовые клетки или CD34+ клетки-предшественницы резистентны к инфицированию ВИЧ. Однако, многие клетки, относящиеся к миелоидным предшественникам, могут быть инфицированы и становятся функционально неполноценными с заметным снижением роста колоний. Более того, нарушается микросреда костного мозга, необходимая для роста и развития нормальных клеток крови [42].

Основными причинами анемии при ВИЧ-инфекции являются:

  1. Снижение продукции эритроцитов вследствие неопластической инфильтрации костного мозга, инфекционного поражения костного мозга, приема антиретровирусных лекарственных препаратов.
  2. Неэффективная продукция эритроцитов вследствие дефицита фолиевой кислоты и витамина В12. Во время беременности ВИЧ-инфицированные пациентки предрасположены к мальабсорбции, которая, по-видимому, вызывается самой инфекцией.
  3. Гемолиз эритроцитов с их значительным фагоцитозом макрофагами костного мозга и выработкой аутоантител с положительной пробой Кумбса, сниженной резистентностью эритроцитов [43].

Угнетение кроветворения при проведении химиопрофилактики у беременных имеет важное значение для анестезиолога-реаниматолога, так как понимание генеза данного осложнения помогает провести правильную коррекцию возникших нарушений в периоперационном периоде. Некоторые антиретровирусные препараты, особенно нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (в первую очередь зидовудин), угнетают кроветворение, эритропоэз и вызывают анемию [21]. Не стоит забывать, что зидовудин отличается выраженным миелотоксическим эффектом, в связи с чем данный препарат не назначается лицам с тяжелой анемией (Hb ? 70 г/л) а при развитии тяжелой анемии на фоне АРВТ, его заменяют на другой препарат, не имеющий подобных побочных эффектов (чаще диданозин).

При развитии анемии тяжелой степени на фоне проведения АРВТ и химиопрофилактки производится замена препаратов [16, 44]. Обычно эти побочные эффекты развиваются у пациенток с поздними стадиями ВИЧ-инфекции и предшествующим угнетением кроветворения на фоне химиотерапии или приема препаратов, оказывающих токсическое действие на костный мозг, к которым относятся триметоприм/сульфаметоксазол, пириметамин, амфотерицин B, рибавирин, интерферон [23]. Так у пациенток, принимающих зидовудин, анемия развивается в 5-10% случаев, особенно, в первые три недели приёма препарата [44]. Для анемии, возникающей вследствие применения нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, в частности, зидовудина, характерно развитие макроцитоза (средний объем эритроцитов > 100 l ), что может быть использовано как объективный критерий угнетения кроветворения на фоне АРВТ [37].

Следует помнить, что макроцитарная анемия, вызываемая химиопрофилактикой, не связана с дефицитом витамина В12 или фолиевой кислоты, а, следовательно, не поддается лечению данными препаратами. При предстоящем оперативном родоразрешении и анемии тяжелой степени необходимо отменять нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (в особенности зидовудин, ламивудин). Препаратом выбора для коррекции анемии на фоне АРВТ служит эритропоэтин (эпокрин 100-300 мкг/кг подкожно), в редких случаях требуется переливание крови [25, 65]. Вопрос о показаниях к гемотрансфузии до сих пор остаётся открытым, на наш взгляд, основным критерием в данной ситуации может явиться показатель эффективного транспорта кислорода.

На сегодняшний день следует руководствоваться рекомендациями с позиций доказательной медицины, разработанные Рабочей группой по анемии при ВИЧ-инфекции [63]:

  1. Мониторирование уровня гемоглобина.
  2. При уровне Hb <120 г/л у женщин выявить и, по возможности, устранить причины анемии.
  3. Антиретровирусная терапия должна быть высокоактивной, при этом следует использовать препараты с минимальными побочными эффектами [28, 29].
  4. При некоррегируемом уровне гемоглобина <120 г/л показана терапия эритропоэтином (EPO) в дозе 40000 ЕД/1 раз в неделю, которая должна продолжаться до купирования симптомов и повышения гемоглобина у женщин до 120 г/л и более.

Гемотрансфузии играют важную роль в терапии острых кровопотерь, также периодические транс-
фузии необходимы в качестве симптоматической терапии при медикаментозной супрессии эритропоэза. Однако, в исследованиях Revicki DA et al.[53], у группы ВИЧ-инфицированных пациенток, получающих в течение 1-2 недель заместительные гемотрансфузии, было зафиксировано повышение уровней ВИЧ-1 р24 антигена и ВИЧ-1 РНК. Пока научного обоснования патологического иммуносупрессивного эффекта гемотрансфузий не существует.

Тромбоцитопения сопровождает ВИЧ-инфекцию примерно в 40% случаев и является первым симптомом инфекции примерно у 10% пациентов [45]. Существенными факторами развития расстройств гемокоагуляции является низкий уровень тромбоцитов вследствие приема антиретровирусных препаратов (в основном, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы), а также инфицирование мегакариоцитов ВИЧ и возникновение ВИЧ-ассоциированной тромбоцитопенической пурпуры [31]. Вторичная тромбоцитопения, возникающая на фоне приема антиретровирусных прпепаратов, обусловлена сниженной выработкой тромбоцитов и ускоренной их деструкцией. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы способны подавляюще действовать на мегакриоцитарный росток красного костного мозга и снижать выработку тромбоцитов [7, 59].

Достаточно распространённое заболевание у ВИЧ-инфицированных пациенток - идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) [33]. При ИТП происходит повышенная деструкция покрытых аутоантителами тромбоцитов макрофагами селезенки, костного мозга и печени, развивается вторичная тромбоцитопения [46]. Известно, что после назначения высокоактивной АРВТ в течение 3 месяцев значительно понижается уровень тромбоцитов, снижение же вирусной нагрузки и повышение уровня СD4-лимфоцитов определяет повышение уровня тромбоцитов в периферической крови и уменьшает нарушения гемостаза со стороны тромбоцитарного звена [60].

Частота ИТП возрастает по мере падения уровня CD4-лимфоцитов и в IV стадии СПИД достигает 30-45% [27] . М. Cole et al.[14] первыми показали, что мегакариоциты человека, несущие рецепторы к CD4-лимфоцитам, способны связываться с ВИЧ. Отсутствие определяемых антиген-специфичных аутоантител на тромбоцитах регистрируется у 40% пациентов [60]. Так или иначе, у обсуждаемой категории больных мы сталкиваемся с тромбоцитопенией, которая может приводить к клинически значимым кровотечениям, как при естественном, так и при оперативном родоразрешении.

И сегодня преднизолон остается препаратом выбора у ВИЧ-инфицированных пациентов при тромбоцитопении, и в дозировке 1-3 мг/кг/сутки в 80-90% дает хороший эффект [52]. Однако, иммуносупрессивный эффект высоких доз кортикостероидов, делает эту терапию далекой от оптимальной [32]. Для подготовки к родоразрешению рационально назначать пульс-терапию метипредом (250 -500 мг в течение 3 дней). Это способствует, с одной стороны, быстрой выработке тромбоцитов, с другой стороны, отрицательные эффекты терапии стероидами не успевают развиться. При уровне тромбоцитов ниже критического (50-100х109/л) показано введение тромбоконцентрата [1]. Для длительного приема при вторичной тромбоцитопении показаны такие препараты как интерферон-альфа, анти-Rh иммуноглобулин, даназол.

Литература:

  1. Вартанов В.Я., Хуторская Н.Н., Ярославцев С.О., Ермакова Инфузионно-трансфузионная терапия В кн.: I Всероссийского конгресса «Анестезия и реанимация в Акушерстве инеонатологии» 2008, с.19-20.
  2. Евтушенко С.К., Деревянко Н.Н. Классификация психо-неврологических расстройств у ВИЧ-инфицированных лиц. Нейроиммунология 2003; 1(2): 49.
  3. Макаров А.Ю., Чикова Р.С., Улюкин И.М., Помников В.Г. Неврологические синдромы при ВИЧ-инфекции. Неврологический журнал 2004; 5: 45—52.
  4. Покровский В. В. Эпидемиология и профилактика ВИЧ-инфекции и СПИД. М.: Медицина, 2008 г.
  5. Приказ МЗ РФ N 606 от 19.12.2003 «Об утверждении инструкции по профилактике передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку и образца информированного согласия на проведение химиопрофилактики ВИЧ».
  6. Юрин О.Г., Беляева В.В., Козырина Н.В., Голубцова Е.В. Методические рекомендации. Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребенку. Министерство Здравоохранения и Социального развития РФ. 6 августа 2007г.N 5955-РХ.
  7. Ananworanich J., Pharnuphak N., Nuesch R., Apateerapong W., et al . Recurrent thrombocytopenia associated with structured treatment interruption in patients with human immunodeficiency virus infection. Clin Infect Dis . 2003; 37: 723-725.
  8. Antiretroviral Pregnancy Registry Steering Committee. Antiretroviral pregnancy registry international interim report for 1 Jan 1989 - 31 July 2004. Wilmington, NC: Registry Coordinating Center; 2004. Available from URL: http://www.APRegistry.com.
  9. Bae W.H. Hematologic and hepatic toxicities associated with antenatal and postnatal exposure to maternal highly active antiretroviral therapy among infants. AIDS, 2008. 22(13): p. 1633-1640.
  10. Baylor M.S., Johann-Liang R. Hepatotoxicity associated with nevirapine use. J. Acquir Immune Defic. Syndr., 2004. 35(5): 538 -539
  11. Brinkman K, Ter Hofstede HJM, Burger DM, et al. Adverse effects of reverse transcriptase inhibitors: mitochondrial toxicity as common pathway. AIDS, 1998. 12(14):1735-44.
  12. Catalan, J., Meadows, J. & Douzenis, A. (2000) The changing patterns of mental health problems in HIV infection: the view from London, UK. AIDS Care, 12, 333–341.
  13. Clarke SM, Mulcahy F, Healy CM, et al. The efficacy and tolerability of combination antiretroviral therapy in pregnancy: infant and maternal outcome. Internat J STD AIDS, 2000. 11(4):220-3.
  14. Cole M., Greco, and Karpatkin S. Complementindependent, peroxide induced antibody lysis of platelets in HIV-1-related immune thrombocytopenia. Cell . 2001 ; 106:551-561.
  15. Curtis M., C. Page, M. Sutter et al. Integrated Pharmacology. 2nd ed. – Mosby International Ltd., 2002.
  16. Danel, C., et al., CD4-guided structured antiretroviral treatment interruption strategy in HIV-infected adults in west Africa (Trivacan ARNRS 1269 trial): a randomised trial. Lancet, 2006. 367: p. 1981-1989.
  17. de Andrade, C.M. Duarte, G. Quintana, S.M. Montes, M.B.A. Toloi, M.R.T. Effect of antiretroviral therapy on hemostasis in Brazilian pregnant women with HIV infection. 2007, VOL 18; NUMB 8, pages 769-774. Journal title: Blood Coagulation and fibrinolysis.
  18. Dieterich DT, Robinson PA, Love J, Stern JO. Drug-induced liver injury associated with the use of nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitors. Clin Infect Dis, 2004. 38 Suppl 2: S80-9.
  19. Everall, I. P., Drummond, S. & Catalan, J. (2004) Guidelines for the Prescribing of Medication for Mental Health Disorders for People with HIV Infection (Draft) (Council Report CR127). London: Royal College of Psychiatrists. On-line only at www.rcpsych.ac.uk/publications/cr/council/cr127.doc.
  20. Fortgang I.S., Belitsos P.C., Chaisson R.E., et al. Hepatomegaly and steatosis in HIV-infected patients receiving nucleoside analogue antiretroviral therapy. Am J Gastroenterol, 1995. 90(9):1433-1466.
  21. Genne D, Sudre P, Anwar D, et al. Causes of macrocytosis in HIV infected patients not treated with zidovudine. J Infect. 2000;40:160-163.
  22. Gonzalez, A. & Everall, I. P (1998) Lest we forget: neuropsychiatry and the new generation anti-HIV Drugs. AIDS, 12, 2365–2367.
  23. Gulick RM, Mellors JW, Havlir D, et al. Treatment with indinavir, zidovudine and lamivudine in adults with human immunodeficiency virus infection and prior antiretroviral therapy. N Engl J Med, 1997. 337(11):734-9.
  24. Hayashi S, Mirochnik M. et al. Pharmacokinetics of antiretroviral drugs in HIV-positive pregnant women. AIDS, 2000. 18(3):1052-3.
  25. Henry D.H., Beall G.N., Benson C.A., et al. Recombinant human erythropoietin in the treatment of anemia associated with human immunodeficiency virus infection and zidovudine therapy. Ann Intern Med. 2002;117: 739-748.
  26. Hill JB, Sheffield JS, Zeeman GG, Wendel GD. Hepatotoxicity with antiretroviral treatment of pregnant women. Obstet Gynecol 2001; 98: 909-11.
  27. Ibdah J.A., Yang Z., Bennett M.J. Liver disease in pregnancy and fetal fatty acid oxidation defects. Mol Genet Metab, 2000. 71(1-2):182-9.
  28. International recommendations on antiretroviral drugs for treatment of HIV-infected women and prevention of mother-to-child HIV transmission in resource-limited settings: 2006 update / D. Halima [et al.] // Am J Obstet Gynecol. – 2007. – Vol.197, Issue 2. – P. 42–55.
  29. Jackson JB, Mracnz M, Guay L, et al. Identification of the K103N resistance mutation in Ugandan women receiving nevirapine to prevent HIV-1 vertical transmission. AIDS 2000; 14: 111-5.
  30. James, J. S. St John’s wort warning: do not combine with protease inhibitors, NNRTIs. AIDS Treatment News, (2000) Feb. 18 (337), 3–5.
  31. Jost, J., M.G. Tauber, R. Luthy, and W. Siegenthaler. HIV-associated thrombocytopenia. Schweiz. Med. Wochenschr. 2005; 118:206–212.
  32. Kontorinis N., Dieterich D.T. Toxicity of non-nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors. Semin Liver Dis, 2003. 23 (2):173-82
  33. Landonio G, Nosari AM, Spinelli F, Vigorelli R, Caggese L, Schacht I. HIV-related thrombocytopenia: four different clinical subsets. Haematologica . 2002;77: 398-401.
  34. Landreau-Mascaro A, Barret B, Mayaux MJ, et al. . Liver disease in pregnancy and fetal fatty acid oxidation defects. Mol Genet Metab, 2000. 71(1-2):182-189.
  35. Lera, G. & Zirulnik, J. Pilot study with clozapine in patients with HIV-associated psychosis and drug-induced parkinsonism. Movement Disorders, 2004 14, 128–131.
  36. Lipshultz SE, Easley KA, Orav EJ, et al. Absence of toxicity of zidovudine in pregnancy women and infants. N Engl J Med, 2000. 343(11):759-66.
  37. Lorenzi P, Spicher VM, Laubereau B, et al. Antiretroviral therapies in pregnancy: maternal, fetal and neonatal effects. Swiss HIV Cohort Study, the Swiss Collaborative HIV and Pregnancy Study, and the Swiss Neonatal HIV Study. AIDS,1998. 12(18):F241-7.
  38. Lyons FE, Coughlan S, Byrne CM , et al. Emergence of antiretroviral complications in HIV-positive women receiving combination antiretroviral therapy in pregnancy. AIDS, 2005. 19(1): 63-7.
  39. McArthur J., Brew B., Nath A. Neurological complications of HAART. Lancet Neurol. — 2005 (in press).
  40. Meyer, J. M., Marsh, J. & Simpson, G. (2008) Differential sensitivities to risperidone and olanzapine in a human immunodeficiency virus patient. Biological Psychiatry, 44, 791–794.
  41. Minkoff H, Augenbraun M. Antiretroviral therapy for pregnant women. Am J Obstet Gynecol,2007. 176(2):478-89.
  42. Mocroft A, Kirk O, Barton SE, et al. Anemia is an independent predictive marker for clinical prognosis in HIV infected patients from across Europe. AIDS. 2004;13:943-950.
  43. Moore RD, Forney D. Anemia in HIV infected patients receiving highly active antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr. 2002;29: 54-57.
  44. Moses A, Nelson J, Bagby GC Jr. The influence of human immunodeficiency virus-1 on hematopoiesis. Blood. 2008;91:1479-1495.
  45. Murphy M, Metcalfe P, Waters A. Incidence and mechanism of neutropenia and thrombocytopenia in patients with human immunodeficiency virus infection. Br J Haematol. 2003;66:337-340.
  46. Najean Y., J.D. Rain. The mechanism of thrombocytopenia in patients with HIV. J. Lab. Clin. Med.2003 123:415.
  47. O'Sullivan MJ, Boyer PJ, Scott GB, et al. The pharmacokinetics and safety of zidovudine in the third trimester of pregnancy for women infected with human immunodeficiency virus and their infants: phase I acquired immunodeficiency syndrome clinical trials group study (protocol 082). Zidovudine Collaborative Working Group. Am J Obstet Gynecol, 2003. 168(5):1510-6.
  48. Paterson DL, Swindells S, Mohr J, et al. Adherence to protease inhibitor therapy and outcomes in patients with HIV infection. Ann Intern Med, 2000. 133(1):21-30.
  49. Peyriere, H., Mauboussin, J.-M., Rouanet, I., et al (2006) Management of sudden psychiatric disorders related to efavirenz. AIDS, 15, 1323–1328.
  50. Podzamczer D, Ferrer E, Consiglio E, et al. A randomized clinical trial comparing nelfinavir or nevirapine associated to zidovudine/lamivudine in HIV-infected naive patients (the Combine Study). Antivir Ther, 2002. 7(2):81-90.
  51. Puzantian, T. (2002) Central nervous system adverse effects with efavirenz: case report and review. Pharmacotherapy, 22, 930–933.
  52. Ratner L. HIV-1 associated thrombocytopenia. Aids Clinical Treatment Group Meeting, July 2006, Washington, DC.
  53. Revicki DA, Brown RE, Henry DH, et al. Recombinant human erythropoietin and health-related quality of life of AIDS patients with anemia. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol.2004;7: 474-484.
  54. Sabato, S., Wesselingh, S., Fuller, A., et al (2002) Efavirenz-induced catatonia. AIDS, 16, 1841–1842.
  55. Sanz de la Garza, C. L., Paoletti-Duarte, S., Garcia-Martin, C., et al (2001) Efavirenz-induced psychosis. AIDS, 15, 1911–1912.
  56. Spire B., Duran S., Souville M., et al. Highly active antiretroviral therapies (HAART) in HIV-infected patients: from a predictive to a dynamic approach. // Soc. Sci. Med. — 2002. — Vol. 54. — P.1481-1496.
  57. Stern JO, Robinson PA, Love J, et al. A comprehensive hepatic safety analysis of nevirapine in different populations of HIV infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr, 2003. 34 Suppl 1:S21-33.
  58. Sullivan PS, Hanson DL, Chu SY, Jones JL, Ward JW. Epidemiology of anemia in human immunodeficiency virus infected persons: results from the Multistate Adult and Adolescent Spectrum of HIV Disease Surveillance Project. Blood. 2008;91:301-308.
  59. Swindells, S., Zheng, J. & Gendelman, H. E. (2006) HIV-associated dementia: new insights into disease pathogenesis and therapeutic interventions. AID S Patient Care and STDs, 13, 153–163.
  60. Treisman, G. J. & Kaplan, A. I. (2002) Neurologic and psychiatric complications of antiretroviral agents. AIDS, 16, 1201–1215.
  61. Tseng, A. L. & Fosy, M. M. (1999) Significant interactions with new antiretrovirals and psychotropic drugs. Annals of Pharmacotherapy, 33, 461–473.
  62. Visnegarwala F, Krause KL, Musher D.M. Non-nucleoside analogue and transcriptase inhibitors: hepatic safety project: analysis of symptomatic hepatic events. 4th International Workshop on Adverse Events and Lipodystrophy in HIV. San Diego, CA. September 22-25, 2002. (Abstract 87).
  63. Volberding P.A., Levine A.M., Dieterich D., Mildvan D., Mitsuyasu R., Saag M; Anemia in HIV Working Group. Anemia in HIV infection: clinical impact and evidence-based management strategies. Clin Infect Dis 2004; 38: 1454-63.
  64. Yu-Min P. Shen, M.D., Thrombosis and a Hypercoagulable State in HIV-Infected Patients. University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, Dallas, Texas. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis, Vol. 10, No. 3, 277-280. (2004).
  65. Walker RE, Parker RI, Kovacs JA, et al. Anemia and erythropoiesis in patients with the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) and Kaposi sarcoma treated with zidovudine. Ann Intern Med. 2008; 108: 372-376.