Тольяттинский медицинский консилиум
двухмесячный научно-образовательный журнал
Статьи
 
  Научно-практический журнал "Общая рениматология"

"Тольяттинский медицинский консилиум" 2011г. № 1

Особенности антиретровирусной терапии у беременных

Е.М. Шифман1, Н.Н. Хуторская2, В.Я. Вартанов2, Л.В. Кругова2, И.В. Лаптева2, Н.В. Ермакова2

Центр акушерства, гинекологии и перинатологии. им. акад. В.И.Кулакова (Москва)1,
Межрайонный перинатальный центр МУЗ Клиническая больница № 5 г.о. Тольятти2,
РФ (гл. врач – к.м.н. Н.А. Ренц)

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)— антропонозное инфекционное заболевание, характеризующееся специфическим поражением иммунной системы, ведущее к ее медленному и неуклонному разрушению с формированием синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), сопровождающегося развитием оппортунистических инфекций и вторичных злокачественных новообразований, приводящих к смерти. Основными путями передачи ВИЧ-инфекции являются половой, гематогенный и вертикальный [4].

Первые сообщения о пациентах с ВИЧ-инфекцией стали появляться в 1979 году. В 1983 году профессорами Монтанье (Франция) и Галло (США) был открыт вирус, а в 1984 созданы первые лабораторные системы для выявления заболевания [76]. На сегодняшний день эпидемиологическая ситуация по ВИЧ-инфекции в России, да и в других странах остается сложной, на фоне роста заболеваемости в её структуре неуклонно возрастает доля женщин фертильного возраста. Ситуация осложняется тем, что в ряде случаев возможен трансплацентарный путь (15%), заражения через амниотические оболочки или околоплодные воды во время рождения ребенка (восходящий путь - 80%), а также через молоко при грудном вскармливании (5%) [19,6]. Риск инфицирования ребенка повышается, если мать была заражена в течение шести месяцев перед наступлением беременности или в период беременности, а также, если беременность наступила на поздних стадиях ВИЧ-инфекции [79]. Несмотря на это, начиная с 2003 года, уровень передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребенку снизился, что связывают с широким применением химиопрофилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции и выполнением элективного кесарева сечения [5, 13, 93].

Риск перинатального инфицирования увеличивается в острой стадии ВИЧ-инфекции и при прогрессировании заболевания, когда отмечаются высокий уровень виремии, снижение количества СD4-лимфоцитов (до уровня менее 600 клеток в 1 мкл крови), а также увеличивается при наличии экстрагенитальной патологии и заболеваний, передающихся половым путем [76]. При изучении течения беременности и родов у ВИЧ-инфицированных женщин было отмечено увеличение количества преждевременных родов, несвоевременного излития околоплодных вод, рождения недоношенных детей [24, 87]. Некоторые авторы указывают, что в ряде случаев беременность способствует быстрому прогрессированию ВИЧ-инфекции после родоразрешения и развитию СПИД-а [2]. Это может быть объяснено тем, что при беременности имеет место временная физиологическая иммуносупрессия, которая в норме проходит на протяжении 6–8 недель после родов [41]. При ВИЧ-инфекции у беременных количество СD4-лимфоцитов уменьшается, а затем не восстанавливается [45]. Поэтому при ВИЧ-инфекции стадия заболевания диагностируется не всегда верно, что становится причиной несвоевременного начала антиретровирусной терапии (АРВТ) и профилактики оппортунистических инфекций, которые возникают на фоне сниженного иммунитета [40, 81].

С введением антиретровирусной терапии и профилактики, а также планового элективного кесарева сечения перинатальная (вертикальная) передача ВИЧ стала редкостью [83]. В начале 90-х годов в США и Европе частота вертикальной передачи ВИЧ составляла 15-20%, сегодня — почти в десять раз меньше [68, 84]. Послеродовой передачи ВИЧ-инфекции можно избежать, если мать не будет кормить ребенка грудью [20, 28]. Лечение ВИЧ-инфицированных беременных за это время тоже изменилось. Сегодня беременность больше не служит противопоказанием для проведения антиретровирусной терапии, однако её необходимо не только своевременно назначить, но и осуществить выбор оптимальной схемы лечения [29]. Проблема адекватной химиопрофилактики особенно актуальна для анестезиологов-реаниматологов, так как в периоперационном периоде специалистам приходится бороться с осложнениями, возникающими на фоне приема АРВТ (тромбоцитопения, анемия, нарушения углеводного обмена, токсическое поражение печени, нарушения гемокоагуляции).

Химиопрофилактика передачи ВИЧ от матери к ребенку включает в себя [5]:

  • Химиопрофилактику во время беременности.
  • Химиопрофилактику в период родов.
  • Химиопрофилактику новорожденному.

Наиболее успешные результаты даёт проведении всех трех компонентов химиопрофилактики, особенно, в сочетании с немедикаментозными методами (выбор адекватной тактики родоразрешения, отмена грудного вскармливания) [22]. Если какой-либо из компонентов химиопрофилактики провести не удается, это не является основанием для отказа от следующего этапа [8].

В настоящее время, согласно приказу МЗ РФ № 606 от 19.12.2003 [5], для проведения антиретровирусной терапии (АРВТ) и химиопрофилактики в основном используются препараты из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (Зидовудин, Фосфазид), ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (Невирапин), а также ингибиторы протеазы ВИЧ (Ритонавир, Саквинавир).

Антиретровирусная терапия в период беременности проводится по тем же показаниям, которые используются у небеременных пациенток и является одновременно лечением ВИЧ-инфекции и химиопрофилактикой вертикальной передачи ВИЧ [49, 68]. Комбинированная АРВТ при беременности направлена на снижение вирусной нагрузки менее чем 1000 копий/мл крови [7]. Таким образом, всем ВИЧ-инфицированным женщинам в период беременности и родов показано назначение противовирусных препаратов [38, 63]. В случае, если женщина не нуждается по состоянию здоровья в проведении терапии ВИЧ-инфекции, назначение противовирусных препаратов проводится с целью химиопрофилактики заражения ребенка ВИЧ [35]. Химиопрофилактика может быть назначена в режиме монотерапии, либо в виде комбинации трех и более противовирусных препаратов (высокоактивная антиретровирусная терапия – ВАРВТ) и начинается при сроке беременности не менее 14 недель [23, 26]. Более раннее назначение препаратов не рекомендуется из-за возможного тератогенного эффекта [30,75]. Если ВИЧ-инфекция была выявлена на более поздних сроках, химиопрофилактика начинается с момента установления диагноза ВИЧ-инфекции, даже если до родов осталось несколько дней [5,25].

Согласно систематическим обзорам, проведенным Suksomboon N. e a. [81] и Volmink J. et al. [92], короткие курсы антиретровирусной терапии (с 28 недель беременности) снижают передачу ВИЧ от матери к ребенку и отрицательные эффекты терапии в ранние сроки после рождения не зарегистрированы. Более эффективной является комбинация зидовудина с ламивудином, назначаемая женщинам до родов, во время родов и в послеродовом периоде [69,89]. В тех случаях, когда ВИЧ-инфекцию у женщин выявляют незадолго до родов, необходимо использовать профилактическое назначение невирапина. Невирапин значительно снижает риск передачи ВИЧ от матери к ребенку, а возможность отдаленных отрицательных последствий АРВТ в виде устойчивых мутаций требует специального исследования [80].

В настоящее время в контролируемых клинических испытаниях на людях при применении АРВТ в первые 12 недель беременности безопасность для плода не доказана ни для одного из препаратов [84]. Однако в исследованиях на животных такая безопасность была показана для диданозина, фосфазида, ритонавира, саквинавира и нельфинавира. Для остальных препаратов исследования по их безопасности для плода либо не проводились, либо проводятся и не завершены, либо показали наличие такой опасности (зидовудин, зальцитабин, эфавиренз) [85]. Способность антиретровирусных препаратов проникать через плацентарный барьер значительно варьирует. Так для зидовудина она составляет 85%, а для невирапина – 100% [49].

Для оценки эффективности химиопрофилактики и решения вопроса о целесообразности ее коррекции по завершении 4, 8, 12 недель химиопрофилактики и за четыре недели до предполагаемого срока родов проводится исследование уровня CD-4 лимфоцитов [1]. С этой же целью через 4 и 12 недель химиопофилактики и за 4 недели до предполагаемого срока родов рекомендуется провести определение уровня РНК ВИЧ («вирусной нагрузки») в крови. При выявлении уровня CD-4 лимфоцитов ниже 0,3 млрд/л и «вирусной нагрузки» более 3000 коопий в мл рекомендуется повторить эти исследования через две недели и, при получении результатов необходимо начать высокоинтенсивную противовирусную терапию [55]. Эту терапию необходимо также начинать по клиническим показаниям при развитии у пациентки вторичных заболеваний, связанных с ВИЧ-инфекцией [5].

Наиболее часто стартовыми препаратами для проведения химиопрофилактики во время беременности являются нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы [57]. В структуре всех нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы лежит один из аналогов природного нуклеозида (тимидин, аденин, цитидин или гуанин), что обусловливает общее свойство метаболитов каждого из препаратов блокировать обратную транскриптазу ВИЧ и избирательно ингибировать репликацию вирусной ДНК [6]. Под действием соответствующих ферментов препараты метаболизируются с образованием трифосфатов, которые и проявляют фармакологическую активность. Способность препаратов этой группы ингибировать обратную транскриптазу ВИЧ в сотни раз выше, чем способность подавлять ДНК-полимеразу человека [52]. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы активны в инфицированных ВИЧ Т-клетках и макрофагах, ингибируют ранние стадии жизненного цикла вируса. К данному классу антиретровирусных препаратов относят [4]:

  1. аналоги тимидина (зидовудин, фосфазид, ставудин);
  2. аналоги аденина (диданозин);
  3. аналоги цитидина (ламавудин, зальцитабин);
  4. аналог гуанина (абакавир).

Аналоги нуклеозидов встраиваются во вновь синтезируемые молекулы РНК или ДНК вируса, действуют как терминаторы цепи, в силу чего прекращают дальнейший синтез нуклеиновой кислоты вируса. Кроме того, они могут конкурировать с внутриклеточными нуклеозидтрифосфатами, в результате чего выступают конкурентами ингибитора обратной транскриптазы [66]. Главная цель при подборе и синтезированных аналогов нуклеозидов с ретровирусной активностью – максимальное сродство с обратной транскриптазой и минимальное – с ДНК-полимеразой человека. К наиболее перспективным аналогам нуклеозидов с активностью против обратной транскриптазы относятся: зидовудин, диданозин, зальцитабин, ставудин, ламивудин [71]. Назначение беременным женщинам диданозина и ставудина не рекомендуется, так как на фоне приема этих препаратов у беременных описаны случаи развития лактоацидоза (хотя диданозин не оказывает токсического влияния на плод) [74].

Зидовудин (азидотимидин) – препарат из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, получивший наибольшее распространение при проведении базовой АРВТ и химопрофилактики в режиме монотерапии. Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, время достижения пиковой концентрации в сыворотке 0,5–1,5 часа, в спинно-мозговой жидкости - 1 час [62], связывание с белками плазмы низкое (30–38%). Зидовудин проникает через гемато-энцефалический барьер, плаценту, в семенную жидкость, метаболизируется в печени до неактивного метаболита, выводится почками. Период полувыведения - 1,1 часа [86]. Зидовудин по структуре близок к тимидину, входящему в состав ДНК. В клетке зидовудин подвергается ферментативному фосфорилированию с образованием азидотимидина трифосфата, являющегося активной формой препарата, так как азидотимидинтрифосфат является аналогом тимидинтрифосфата - одного из мономеров ДНК [59]. Механизм подавления синтеза вирусной ДНК, очевидно, состоит в конкурентном ингибировании синтеза цепи ДНК. Под конкурентным ингибированием понимается связывание азидотимидинтрифосфата с обратной транскриптазой в том участке, который в норме связывает обычные нуклеозидтрифосфаты [47]. Терминация синтеза цепи ДНК-обратная транскриптаза ошибочно включает азидотимидинтрифосфат в растущую цепь вирусной ДНК вместо тимидинтрифосфата, но присоединение следующего нуклеотида невозможно, так как в молекуле азидотимидинтрифосфата нет гидроксильной группы, которая необходима для образования связи со следующим нуклеотидом. Вирус не в состоянии исправить эту ошибку и синтез ДНК прекращается [39].

В начале лечения зидовудином часто возникают слабость, тошнота, рвота, головная боль, с течением времени эти побочные эффекты становятся менее выраженными [32]. На фоне лечения препаратом часто развивается миопатия, проявляющаяся слабостью и атрофией проксимальных мышц, что связано, по-видимому, со способностью зидовудина прочно связываться с митохондриальной ДНК-полимеразой [90]. Возможно также развитие анемии нейтропении и тромбоцитопении [72]. В основе кардиомиопатии и жировой дистрофии печени с лактоацидозом, возникающих при лечении препаратом, лежит поражение митохондрий, поскольку все нуклеозидные ингибиторы в той ли иной степени обладают сродством к митохондриальной ДНК-полимеразой[77]. Связываясь с этим ферментом, препараты нарушают репликацию митохондриальной ДНК, что приводит к уменьшению ее количества и нарушению функции митохондрий [18,16]. Клинические проявления нарушения функции митохондрий многообразны, к ним относятся нейропатия, миопатия, кардиомиопатия, панкреатит, жировая дистрофия печени и лактоацидоз. Из перечисленных нарушений при беременности чаще развиваются симптоматический лактоацидоз и жировая дистрофия печени [46].

Наиболее частое тяжелое побочное действие зидовудина, имеющее огромное значение для анестезиологареаниматолога, - угнетение кроветворения, проявляющееся обычно тромбоцитопенией, макроцитарной анемией (характерно повышение среднего объема эритроцитов - MCV), при этом среднее содержание гемоглобина (MCH) и средняя концентрация гемоглобина в эритроците (MCHC) остаются в пределах нормальных значений [14]. Поскольку макроцитарная анемия, вызываемая препаратом, не связана с дефицитом витамина В12 или фолиевой кислоты, то она не поддается лечению данными витаминами. При предстоящем оперативном родоразрешении и анемии тяжелой степени необходимо отменить нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (в особенности зидовудин, ламивудин) [91].

Большие сложности возникают также в связи с появлением штаммов ВИЧ, устойчивых к зидовудину. Развитие устойчивости к препарату ограничивает возможность применения длительной монотерапии зидовудином и обусловливает необходимость комбинированной схемы лечения [66,15]. Монотерапию зидовудином проводят лишь беременным для снижения риска заражения плода [65]. По имеющимся на сегодня данным, часто используемые у беременных аналоги нуклеозидов, такие как зидовудин и другие, не обладают тератогенностью и не вызывают выраженных побочных эффектов у новорожденных [34,10]. Однокомпонентную профилактику зидовудином можно применять у женщин с вирусной нагрузкой менее 10 000 мл–1, особенно менее 1000 мл–1, которые хотят ограничить воздействие антиретровирусных препаратов на ребенка [60]. Однако, эффективность такой профилактики на сегодняшний день спорна, так как все чаще обнаруживаются устойчивые к зидовудину штаммы [53]. Однокомпонентная профилактика зидовудином во время беременности в настоящее время используется редко [22, 82].

Для других препаратов из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы характерны такие побочные эффекты как астения, диспептические явления, острый панкреатит, повышение уровня печеночных трансаминаз в крови, гепатомегалия, жировая дистрофия печени, нейропатия (периферические невриты) [92]. Помимо зидовудина, угнетение кроветворения, проявляющееся анемией, тромбоцитопенией, нейтропенией характерно для ламивудина [49]. К недостаткам всей группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы относится быстрое формирование мутантных форм вируса с появлением у последних резистентности к этим лекарственным препаратам, поэтому чаще всего они используютя в составе высокоактивной антиретровирусной терапии и химиопрофилактки [54]. Необходимо отметить, что комбинированные антиретровирусные препараты, такие как комбивир (зидовудин + ламвудин), сочетают побочные эффекты, свойственные каждому из компонентов [70].

Действие ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы также направлено на обратную транскриптазу ВИЧ. В отличие от нуклеозидных ингибиторов, средства этой группы не выступают в качестве подложного строительного материала, а напрямую неконкурентно связываются с обратной транскриптазой в непосредственной близости от участка присоединения к ней нуклеозидов [56]. Образовавшийся комплекс блокирует участок связывания обратной транскриптазы и в результате этого фермент связывается с меньшим числом нуклеозидов, благодаря чему процесс полимеризации существенно замедляется. В отличие от нуклеозидных ингибиторов препараты из этой группы нуждаются во внутриклеточной активации. Из ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы чаще всего используются невирапин, делавирдин и эфавиренз [13]. Беременным женщинам и женщинам, планирующим беременность, не следует назначать схемы антиретровирусной терапии, включающие эфавиренз, так как он является наиболее эмбриотоксичным из применяемых ныне противоретровирусных препаратов [5].

Невирапин, который чаще всего используется в составе АРВТ и химиопрофилактики у беременных вызывает разрушение каталитического участка обратной транскриптазы ВИЧ и блокирует активность РНК- и ДНК-зависимой полимеразы. Активен в остро инфицированных ВИЧ Т-клетках, ингибирует ранние стадии жизненного цикла вируса [21]. В комбинации с зидовудином уменьшает число вирусов в сыворотке и увеличивает количество CD4-клеток, замедляет прогрессирование заболевания. При монотерапии невирапином быстро и практически всегда развивается устойчивость вирусов, поэтому чаще всего используется в комбинации с нуклеозидными ингибиторами [73,64].

Риск перекрестной лекарственной устойчивости на фоне приема ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы очень высок - одной точечной мутации в положении 103 (K103N) гидрофобного участка связывания достаточно, чтобы исключить из арсенала терапии целую группу антиретровирусных средств [79,50]. На сегодняшний день описаны случаи лекарственной устойчивости даже у женщин, принимавших невирапин однократно во время родов с целью профилактики передачи ВИЧ ребенку [78, 12]. Таким образом, очевидно, что схемы, в состав которых входят ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы весьма уязвимы и при, недостаточно подавленной вирусной нагрузке, промедление с заменой препарата почти наверняка приведет к устойчивости ко всем ненуклозидным ингибиторам. Однако в исследовании, проведенном Martinez Е. e. a. [58] говорится, что комбинация зидовудин+ламивудин/невирапин обладает значительно большей активностью, чем сочетание зидовудин+ламивудин и ингибитора протеаз (нелфинавир).

При приеме невирапина и других препаратов из группы ненуклеозидных ингибиторов возможно развитие таких тяжелых осложнений как синдром Стивена-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, токсический гепатит и некроз печени, лихорадка, артралгия, миалгия, гранулоцитопения [17]. При появлении крапивницы, пятнисто-папулезной сыпи, многоформной эритемы, а особенно при появлении пузырей, отеков артралгии, лихорадки, коньюктивита, повышении уровня трансаминаз - применение невирапина должно быть прекращено, а проведение интенсивной терапии должно осуществляться анестезиологом-реаниматологом в условиях реанимационного отделения [52].

Клинические проявления системного токсического действия препарата могут быть неспецифичными, при этом наблюдается утомляемость, недомогание, потеря аппетита, тошнота, желтуха, болезненность печени при пальпации или гепатомегалия. Появлению этих симптомов может предшествовать повышение активности аминотрансфераз, но это случается не всегда [76].

Осложнения, возникающие на фоне приема невирапина, носят аутоиммунный характер и отмечаются у пациенток с относительно сохраненным иммунитетом, поэтому, при низкой «вирусной нагрузке» и уровне CD-4 лимфоцитов более 0,25х109/л, назначение ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы не рекомендуется [48]. При проведении АРВТ и химиопрофилактики во время беременности следует учитывать, что ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы обладают наибольшим гепатотоксическим действием [88].

Внедрение в практику ингибиторов протеазы ВИЧ позволило значительно изменить подходы к лечению ВИЧ-инфекции. В отличие от ингибиторов обратной транскриптазы, препараты этой группы обладают высокой селективностью, что позволяет использовать их в меньших дозах и, соответственно, уменьшить количество побочных эффектов по сравнению с ингибиторами обратной транскриптазы [33]. Препараты этой группы подавляют репликацию ВИЧ, в том числе при резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы [36].

Протеаза ВИЧ - фермент, необходимый для протеолитического расщепления полипротеиновых предшественников вируса на отдельные белки, входящие в состав ВИЧ. Расщепление вирусных полипротеинов крайне важно для созревания вируса, способного к инфицированию [9]. Ингибиторы протеазы, проникая в инфицированные вирусом клетки, блокируют активность вирусного фермента протеазы, препятствуют распаду длинных цепей протеинов и энзимов на короткие звенья, необходимые ВИЧ для образования новых копий. В результате угнетения активности ВИЧ-протеазы формируются незрелые вирусные частицы, неспособные к инфицированию других клеток [1]. Ингибиторы протеазы более мощно тормозят репликацию вируса, чем ингибиторы обратной транскриптазы и за 1 месяц лечения снижают вирусную нагрузку на 99%, в силу чего наступает ремиссия болезни, повышается уровень CD4+ лимфоцитов. Действие ингибиторов протеазы осуществляется в лимфоидных клетках человека. Поскольку протеаза ВИЧ отличается от протеазы человека, ингибиторы вирусной протеазы действуют избирательно, не блокируя функцию фермента клеток человека, однако к этим препаратам быстрее формируются устойчивые клоны вирусов [36].

Согласно приказу № 606 [5] из ингибиторов обратных транскриптаз во время беременности могут использоваться нелфинавир, саквинавир, ритонавир. Рекомендуется, по возможности, избегать схем, включающих в себя индинавир, так как препарат потенциально токсичен для будущего ребенка [19]. Следовательно, если пациентка лечилась индинавиром до беременности, то с ее наступлением рекомендуется заменить индинавир на какой-либо другой ингибитор протеазы [43].

Наименьшим количеством побочных эффектов из препаратов ингибиторов протеазы ВИЧ обладает саквинавир. Основными осложнениями при применении препарата являются тошнота, боли в эпигастрии, диарея, головная боль, повышение уровня трансаминаз в крови [42]. Кроме того, характерным для всей группы ингибиторов протеазы являются нарушение углеводного и липидного обмена, проявляющееся в виде гипергликемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, липодистрофии, и перераспределении жировой клетчатки [67]. Нелфинавиру свойственны общие для всей этой группы препаратов побочные действия в виде гипергликемии, нарушения липидного обмена и перераспределения жировой клетчатки, однако, наиболее частым осложнением при применении данного препарата являются диарея и метеоризм [6,52].

Ритонавир вызывает тошноту, диарею, боль в эпигастрии и парестезии различных локализаций. Ритонавир снижает активность некоторых изоферментов цитохрома Р450 и поэтому повышает сывороточные концентрации ряда других препаратов [36]. Кроме того, он повышает активность печеночной глюкуронилтрансферазы, поэтому сывороточные концентрации препаратов, метаболизирующиеся с помощью этого фермента, также снижаются. Таким образом, ритонавир с осторожностью следует использовать в сочетании с другими лекарственными средствами [61].

На фоне приема ингибиторов протеазы у ВИЧ-инфицированных пациенток описаны нарушения углеводного обмена: гипергликемия; впервые выявленный сахарный диабет; декомпенсация имеющегося сахарного диабета и диабетический кетоацидоз. Поскольку беременность сама по себе является фактором риска гипергликемии, то прием препаратов из группы ингибиторов протеаз может значительно усугубить ситуацию [36]. Необходимо помнить о возможности развития таких осложнений и тщательно контролировать уровень глюкозы в крови у ВИЧ-инфицированных беременных не реже одного раза в две недели, а при возникновении гипергликемии проводить коррекцию по общепринятым методикам. Пациенткам с нарушением углеводного обмена на фоне химиопрофилактики и АРВТ в послеоперационном периоде в отделении реанимации должен отслеживаться уровень гликемии, а при необходимости и коррегироваться.

Резюмируя вышеизложенное, отметим, что многообразие препаратов для проведения АРВТ во время беременности и в родах порождает и многочисленные осложнения, которые не могут не оказывать своего отрицательного влияния на течение периоперационного периода у ВИЧ-инфицированных пациенток. Наиболее значимыми побочными эффектами АРВТ и химиопрофилактки в практике анестезиолога-реаниматолога являются анемия, тромбоцитопения, нарушения функции печени, а, следовательно, и нарушения гемокоагуляционного потенциала свёртывающей системы крови. Следует учитывать, что чем дольше проводится АРВТ, тем более выражены и побочные эффекты от проводимой химиопрофилактики [94,3].

Существенным фактором риска развития расстройств гемокоагуляции у ВИЧ-инфицированных женщин на фоне приема антиретровирусных препаратов является тромбоцитопения, обусловленная снижением выработки тромбоцитов, и ускоренной их деструкцией. Так, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы способны подавляюще действовать на мегакариоцитарный росток красного костного мозга и снижать выработку тромбоцитов [11]. М. Cole e. a. [27] первыми показали, что мегакариоциты человека, несущие рецепторы к CD4-лимфоцитам, способны связываться с ВИЧ. Отсутствие определяемых антигенспецифичных аутоантител на тромбоцитах регистрируется у 40% пациентов [14]. Так или иначе, у обсуждаемой категории больных мы сталкиваемся с тромбоцитопенией, которая может приводить к клинически значимым кровотечениям, как при естественном, так и при оперативном родоразрешении [72].

Анемия у ВИЧ-инфицированных пациенток – распространённое явление. Частота её в начальной бессимптомной стадии инфекции составляет примерно 30%, доходя до 80-90% при прогрессировании заболевания. Причин для развития анемии у ВИЧ-инфцированных беременных множество: специфические эффекты на гемопоэз препаратов для АРВТ и химиопрофилактики (особенно нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы - зидовудин, ламивудин), а вследствие этого сниженная продукция эритроцитов, повышенное разрушение эритроцитов, неэффективная продукция эритроцитов [44]. Обычно эти побочные эффекты наиболее выражены во время беременности. При тяжелой анемии препараты для проведения АРВТ и химиопрофилактики отменяют. Коррекцию анемии проводят эритропоэтином, в редких случаях требуется переливание крови.

Изменения гемостаза у ВИЧ-инфицированных беременных на фоне химиотерапии согласно литературным данным весьма противоречивы. Так, по мнению E. Jong e. a. [51] у пациенток, получавших антиретровирусную терапию, частота артериального и венозного тромбоза значительно выше, чем у беременных, не получавших специфическое лечение. Согласно другим исследованиям [31], у беременных женщин, получавших АРВТ, при родоразрешении наблюдались эпизоды кровотечений за счет активации фибринолиза, что объясняется токсическим действием антиретровирусных препаратов на функцию печени. Описываются и тромбоэмболические осложнения у ВИЧ – инфицированных пациенток на фоне приема антиретровирусных препаратов, что связывают с увеличением прокоагулянтной активности [37]. Однако, у обсуждаемой категории пациенток чаше приходится сталкиваться с развитием коагулопатических кровотечений [37].

Вышеизложенное свидетельствуют о том, что у ВИЧ-инфицированных беременных необходимо учитывать особенности клинического течения как самого заболевания, так и изменения, которые могут возникнуть на фоне химиопрофилактики. Представленные литературные данные иллюстрируют особенности течения токсического гепатита и других осложнений на фоне применения антиретровирусных препаратов, характер их влияния на гемокоагуляцию и гемостаз, что диктует необходимость особого подхода к выбору анестезиологического пособия и ведению ВИЧ-инфицированных пациенток в периоперационном периоде.

Литература

  1. Беляева В.В., Ручкина Е.В. Консультирование в системе реабилитации при ВИЧ-инфекции у беременных. Эпидемиология иинфекционные болезни 2001; 1: 53—55.
  2. Кулаков В. И., Баранов И. И. ВИЧ: профилактика передачи от матери ребенку. М., 2003.
  3. Покровский В. В. Эпидемиология и профилактика ВИЧ-инфекции и СПИД. М.: Медицина, 2008 г.
  4. Покровский В. В., Ермак Т. Н., Беляева В. В. и др. ВИЧ-инфекция: клиника, диагностика и лечение. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. 488 с.
  5. Покровcкий В. В., Юрин О. Г. и др. Клиническая диагностика и лечение ВИЧ-инфекции.— Москва: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2001.— 92 с.
  6. Приказ МЗ РФ N 606 от 19.12.2003 «Об утверждении инструкции по профилактике передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку и образца информированного согласия на проведение химиопрофилактики ВИЧ»
  7. Рахманова А. Г., Виноградова В. В., Воронин Е. Е. и др. Химиопрофилактика передачи ВИЧ от матери к ребенку: методическое пособие для медицинской и социально-психологической службы. СПб., 2005. С. 8–9.
  8. Сухих Г.Т., Баранов И.И. Репродуктивное здоровье и ВИЧ-инфекция, Москва, 2009 г.-С.
  9. Юрин О.Г., Беляева В.В., Козырина Н.В., Голубцова Е.В. Методические рекомендации. Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребенку. Министерство Здравоохранения и Социального развития РФ. 6 августа 2007г.N 5955-РХ
  10. Acosta EP, Bardeguez A, Zorrilla CD, et al. Pharmacokinetics of saquinavir plus low-dose ritonavir in human immunodeficiency virusinfected pregnant women. Antimicrob Agents Chemother, 2004. 48(2):430-6.
  11. Alimenti A, Burdge DR, Ogilvie GS, et al. Lactic acidemia in human immunodeficiency virus-uninfected infants exposed to perinatal exposed to perinatal antiretroviral therapy. Pediatr Infect Dis 2003; 22: 782-9.
  12. Ananworanich J., Pharnuphak N., Nuesch R., Apateerapong W., et al . Recurrent thrombocytopenia associated with structured treatment interruption in patients with human immunodeficiency virus infection. Clin Infect Dis . 2003; 37:723-725.
  13. Arrive, E., et al., Prevalence of resistance to nevirapine in mothers and children after single-dose exposure to prevent vertical transmission of HIV-1: a meta-analysis. Intl J Epidemiol, 2007. 36(5): p.
  14. Aweeka F, Lizak P, Frenkel L, et al. Steady state nevirapine pharmacokinetics during 2nd and 3rd trimester pregnancy and postpartum: PACTG 1022. 11th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco, CA, February 2004, (Abstract 932).
  15. Ballem, P., Belzberg, A., Devine, D. et al. Kinetic studies of the mechanism of anemia and thrombocytopenia in patients with human immunodeficiency virus infection. New Engl. J. Med. 2006 ; 327 1779-84.
  16. Bangsberg D.R., Charlebois E.D., Grant R.M., et al. High levels of adherence do not prevent accumulationof HIV drug resistance mutations. // AIDS. —2003. — Vol. 17. — P. 1925-1932.
  17. Barret, B., et al., Persistent mitochondrial dysfunction in HIV-1-exposed but uninfected infants: clinical screening in a large prospective cohort. AIDS, 2003. 17(12): p. 1769-1785.
  18. Baylor M.S., Johann-Liang R. Hepatotoxicity associated with nevirapine use. J. Acquir Immune Defic. Syndr., 2004. 35(5): 538 -539.
  19. Brinkman K, Ter Hofstede HJM, Burger DM, et al. Adverse effects of reverse transcriptase inhibitors: mitochondrial toxicity as common pathway. AIDS, 1998. 12(14):1735-44.
  20. Brocklehurst P, , Sinkala M, Chapman V, et al. Timing of the maternal drug dose and risk of perinatal HIV transmission. AIDS 2003; 17: 1165-69.
  21. Brocklehurst P, Volmink J. Antiretrovirals for reducing the risk of mother-to-child transmissionof HIV infection. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2002, 2, article numberCD003510.
  22. Bryson Y, Stek A, Mirochnick M, et al. for the PACTG 353 Team. Pharmacokinetics, antiviral activity and safety of nelfinavir (NFV) in combination with ZDV/3TC in pregnant HIV-infected women and their infants: PACTG 353 Cohort 2. 9th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 24-28, 2002. Seattle, WA (Abstract 795-W).
  23. Capparelli E, Mirochnick M, Dankner WM, et al. Zidovudine pharmacokinetics in premature infants exposed to human immunodeficiency virus. J Pediatr 2003; 142: 47-52.
  24. CDC. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents. MMWR, October 29, 2004 - accessed February 10, 2005 at http://AID Sinfo.nih.gov.
  25. CDC. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents. MMWR, 2009 http://AID Sinfo.nih.gov.
  26. Center for Disease Control and Prevention.Rapid HIV Antibody Testing During Labor and delivery for Women of Unknown HIV Status. A practical Guide and model protocol. — 2004
  27. Chesney M.A., Morin M., Sherr L. Adherence to HIV combination therapy. // Soc. Sci. Med. — 2000. —Vol. 50. — P. 1599-1605.
  28. Cole M., Greco, and Karpatkin S. Complementindependent, peroxide induced antibody lysis of platelets in HIV-1-related immune thrombocytopenia. Cell . 2001 ; 106:551-561.
  29. Colebunders, R., et al., The effect of highly active antiretroviral treatment on viral load and antiretroviral drug levels in breast milk. AIDS, 2005. 19(16): p. 1912-55.
  30. Coll O, Fiore S, Floridia M, et al. Pregnancy and HIV infection: a European consensus on manage-ment. AIDS. 2002; 16 Suppl 2: 1-18.
  31. Cooper ER, Charurat M, Mofenson L, et al. Combination antiretroviral strategies for the treatment of pregnant HIV-1 infected women and prevention of perinatal HIV-1 transmission. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol, 2002. 29(5):484-94.
  32. de Andrade, C.M. Duarte, G. Quintana, S.M. Montes, M.B.A. Toloi, M.R.T. Effect of antiretroviral therapy on hemostasis in Brazilian pregnant women with HIV infection. 2007, VOL 18; NUMB 8, pages 769-774. Journal title: Blood Coagulation and fibrinolysis.
  33. Dresner M.R. Freeman J.M. Anaesthesia for caesarean section. Best pract Res Clin Obstet Gynecol 2001; 15: 127-43 33.
  34. Dube MP, Sattler FR. Metabolic complications of antiretroviral therapies. AIDS Clinical Care, 2005. 10(6):41-4.
  35. Einstein FH, Wright RL, Trentacoste R, et al. The impact of protease inhibitors on maternal serum screening analyte levels in pregnant women who are HIV positive. Am J Obstet Gynecol 2004, 191: 1004-1008.
  36. European Collaborative Study. Exposure to antiretroviral therapy in utero or early life: the health of uninfected children born to HIV-infected women. J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 32: 380-7.
  37. Fiscus SA, Adimora AA, Funk ML, et al. Trends in interventions to reduce perinatal human immunodeficiency virus type 1 transmission. Pediatr Infect Dis J, 2002. 21:664-682
  38. Food and Drug Administration. FDA Public Health Advisory: reports of diabetes and hyperglycemia in patients receiving protease inhibitors for treatment of human immunodeficiency virus (HIV). Food and Drug Administration, Public Health Service, Department of Health and Human Services. Rockville, MD: June 11, 1997.
  39. Fortgang I.S., Belitsos P.C., Chaisson R.E., et al. Hepatomegaly and steatosis in HIV-infected patients receiving nucleoside analogue antiretroviral therapy. Am J Gastroenterol, 1995. 90(9):1433-6.
  40. Garcia P.M., Kalish L.A., Pitt J., et al. Maternal levels of plasma HIV-1RNA and the risk of perinatal transmission. // N. Eng. J. Med. — 2007. — Vol.341. — P. 394-402.
  41. Harris NH, Thompson SJ, Ball R, et al. Zidovudine and perinatal human immunodeficiency virus type 1 transmission: a population-based approach. Pediatrics, 2002. 109(4): e60. URL
  42. Havlir D.V., Petropoulos CJ, Richman D.D.. Association between antiretroviral therapy during pregnancy and viral load. 11th Conference on Retroviruses and opportunistic infections. February 8-12, 2004, San Francisco, USA. 124(11):984-94.
  43. Havlir DV, Richman DD. Viral dynamics of HIV: implications for drug development and therapeutic strategies. Ann Intern Med, 2006. 124(11):984-94.
  44. Havlir DV, Richman DD. Hellmann NS, et al. Drug susceptibility in HIV infection after viral rebound in patients receiving indinavir-containing regimens. JAMA, 2000. 283(2):229-34.
  45. Hayashi S, Beckerman K, Homma M, et al. Pharmacokinetics of indinavir in HIV-positive pregnant women. AIDS, 2004. 14(8):1061-2.
  46. Henry D.H., Beall G.N., Benson C.A., et al. Recombinant human erythropoietin in the treatment of anemia associated with human immunodeficiency virus infection and zidovudine therapy. Ann Intern Med. 2002;117:739-748.
  47. Howard A.A., Arnsten J.H., Lo Y., et al. A prospective study of adherence and viral load in a large multi-center cohort of HIV-infected women. //AIDS. — 2002. — Vol. 16. — P. 2175-2182.
  48. Hughes SC. HIV and anesthesia. Anesthesiol Clin North America. 2004 Sep;22(3):379-404 Department of Anesthesia and Perioperative Care, University of California-San Francisco, San Francisco, CA, USA. hughess@anesthesia.ucsf.edu
  49. Ibdah J.A., Yang Z., Bennett M.J. Liver disease in pregnancy and fetal fatty acid oxidation defects. Mol Genet Metab, 2000. 71(1-2):182-189.
  50. Ickovics J.R., Wilson T.E., Royce R.A., et al. Prenatal and postnatal zidovudine adherence among pregnant women with HIV. J Acquir Immune Defic Syndr, 2002. 30(3):311-5.
  51. Imperiale S.M., Stern J.O., Love J.T., et al. The VIRAMUNE (nevirapine) hepatic safety project: analysis of symptomatic hepatic events. 4th International Workshop on Adverse Events and Lipodystrophy in HIV. San Diego, CA. September 22-25, 2002. (Abstract 87).
  52. International recommendations on antiretroviral drugs for treatment of HIV-infected women and prevention of mother-to-child HIV transmission in resource-limited settings: 2006 update / D. Halima [et al.] // Am J Obstet Gynecol. – 2007. – Vol.197, Issue 2. – P. 42–55.
  53. Jackson JB, Mracnz M, Guay L, et al. Identification of the K103N resistance mutation in Ugandan women receiving nevirapine to prevent HIV-1 vertical transmission. AIDS 2000; 14: 111-115.
  54. Jong E., Louw S., Meijers J.C., de Kruif M.D., ten Cate H., B ller H.R., Mulder J.W., van Gorp E.C. The hemostatic balance in HIV-infected patients with and without antiretroviral therapy: partial restoration with antiretroviral therapy. (AIDS Patient Care STDS. 2009 Dec;23(12):1001-7).
  55. Kontorinis N., Dieterich D.T. Toxicity of non-nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors. Semin Liver Dis, 2003. 23(2):173-82 Kosel BW, Beckerman KP, Hayashi S, et al. Pharmacokinetics of nelfinavir and indinavir in HIV-1-infected pregnant women. AIDS 2003; 17: 1195-9.
  56. Lidstrom, J., et al., Antiretroviral treatment of HIV-infected women can induce mutliclass drug resistance in their breastfeeding infants. Antiviral Ther, 2009. 14 (Suppl 1): p. A158 (abstract 135).
  57. Little SJ, Daar ES, D'Aquila RT, et al. Reduced antiretroviral drug susceptibility among patients with primary HIV infection. JAMA, 2006. 282(12):1142-1154.
  58. Liu S., Carpenter R.L., Neal J.M. Epidural anesthesia and analgesia. Their role in postoperative outcome. Anesthesiology 1995; 82: 1474-1506
  59. Lundgren JD, Mocroft A, Gatell JM, et al. A clinically prognostic scoring system for patients receiving highly active antiretroviral therapy: Results from the EuroSIDA Study. J Infect Dis. 2002;185:178-187.
  60. Lyons F, Hopkins S, McGeary A., et al. Nevirapine tolerability in HIV infected women in pregnancy - A word of caution. 2nd IAS conference on HIV Pathogenesis and Treatment. Paris, France. July 13-16, 2003
  61. Mandelbrot L, Landreau-Mascaro A, Rekacewicz C, et al. Lamivudine-zidovudine combination for prevention of maternal-infant transmission of HIV-1. JAMA, 2001. 285(16):2083-93.
  62. Martinez E., Arnaiz J.A., Podzamczer D., Dalmau D., Ribera E., Domingo P. et al. Substitution of nevirapine, efavirenz, or abacavir for protease inhibitors in patients with human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 2003; 349:1036-46.
  63. Mayaux MJ, Teglas JP, Mandelbrot L, et al. Acceptability and impact of zidovudine for prevention of mother-to-child human immunodeficiency virus-1 transmission in France. J Pediatr, 1997. 131(6):857-62.
  64. Melvin AJ, Burchett SK, Watts DH, et al. Effect of pregnancy and zidovudine therapy on viral load in HIV-1-infected women. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol, 1997. 14(3):232-6.
  65. Miller L, Lui H, Beck K, et al. Providers estimates of adherence overestimate reports from medication event monitoring (MEMS) for patients on protease inhibitors. 6th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Chicago, 1999. (Abstract 97).
  66. Mirochnick M, Capparelli E, Dankner W, et al. Zidovudine pharmacokinetics in premature infants exposed to human immunodeficiency virus. Antimicrobial Agents Chemother,2004. 42(4):808-812.
  67. Mitchell, S.K., et al., Assessing social preparedness for antiretroviral therapy in a generalized AIDS epidemic: a diffusion of innovations approach. AIDS Behav, 2009. 13(1): p. 76-84.
  68. Moatti J-P., Spire B., Kazatchkine M. Drug resistance and adherence to HIV/AIDS antiretroviral treatment: against a double standard between thenorth and the south // AIDS. — 2004. Vol. 18. Suppl.3. — P.55-61.
  69. Mofenson L.M., Lambert J.S., Stiehm E.R., et al. Risk factors for perinatal transmission of HIV-1 in women treated with zidovudine. // N. Engl. J. Med. — 1999. — Vol. 341. — P. 385-393.
  70. Morris AA, Carr A. HIV nucleoside analogues: new adverse effects on mitochondria. Lancet, 2004. 354(9184):1046-7
  71. Moses A, Nelson J, Bagby GC Jr. The influence of human immunodeficiency virus-1 on hematopoiesis. Blood. 2008;91:1479-1495.
  72. Murri R, Ammasari A, Gallicano K, et al. Relationship of self-reported adherence to HAART with protease inhibitor plasma level and viral load. 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, 1999. (Abstract 593).
  73. Nieuwkerk P.T. Electronic monitoring of adherence to highly active antiretroviral therapy changes medication taking behaviour? // AIDS. — 2003. —Vol. 17. — P. 1417-1418
  74. Painter T.M., Diaby K.L., Matia D.M. et al. Women’s reasons for not participating in follow up visits before starting short course antiretroviral prophylaxisfor prevention of mother to child transmissionof HIV: qualitative interview study // BMJ. — 2004. —Vol. 329. — P. 543
  75. Peckham, C. Preventing Vertical Transmission of HIV Infection / C. Peckham, M-L. Newell // NEJM. – 2000. – Vol. 343, № 14. – Р. 1036–1037.
  76. Petoumenos K.,Calmy A, Lewden C., Law M., Bocquentin F., Hesse K., et al.Combination antiretroviral therapy without a nucleoside reverse transcriptase inhibitor: experience from 334 patients in three cohorts.Clin Infect Dis 2006; 43(10): 1337-46.
  77. Pharnuphak N., Ananworanich J., Nuesch R., Apateerapong W. , et al . Recurrent thrombocytopenia associated with structured treatment interruption in patients with human immunodeficiency virus infection. Clin Infect Dis . 2003;
  78. Podzamczer D, Ferrer E, Consiglio E, et al. A randomized clinical trial comparing nelfinavir or nevirapine associated to zidovudine/lamivudine in HIV-infected naive patients (the Combine Study). Antivir Ther, 2002. 7(2):81-90.
  79. Poirier MC, Divi RL, Al-Harthi L, et al. Long-term mitochondrial toxicity in HIV-uninfected infants born to HIV-infected mothers. J Acquir Immune Defic Syndr, 2003. 33(2):175-83.
  80. Pradier C., Bentz L., Spire B., et al. Efficacy of an educational and counseling intervention on highly active antiretroviral therapy: French prospective controlled study. // HIV Clin. Trials. — 2003. —Vol. 4. — P. 121-131
  81. Pregnancy and HIV Infection: a European Consensus on Management. AIDS, 2002
  82. Public Health Service Task Force recommendations for the use of antiretroviral drugs in pregnant females infected with HIV-1 for maternal health and for reducing perinatal HIV-1 transmission in the United States. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1998;47(RR-2).
  83. Pursing the Virus New Targets: European Conference onClinical Aspects and Treatment of HIV Infectious. — Lisbon,1999. - P. 24-26.
  84. David Shilane, Leo Hurley, Dong-Phuong Nguyen, David Katzenstein, and W. Jeffrey Fessel (2004). Evolution of resistance to drugs in HIV-1-infected patients failing antiretroviral therapy. AIDS 18(11):1503-1511.
  85. Sarner L, Fakoya A. Acute onset lactic acidosis and pancreatitis in the third trimester of pregnancy in HIV-1 positive women taking antiretroviral medication. Sex Transm Infect 2002; 78: 58-9.
  86. Shafer RW and Schapiro JM. (2005) Drug resistance and antiretroviral drug development. J Antimicrob Chemother.
  87. Shapiro D, Tuomola R, Pollack H, et al. Mother-to-child transmission risk according to antiretrovirals, mode of delivery, and viral load in 2895 U.S. women (PACTG 367). 11th Conference on Retrovi-ruses & Opportunistic Infections 2004, San Francisco. Abstract 99.
  88. Stern JO, Robinson PA, Love J, et al. A comprehensive hepatic safety analysis of nevirapine in different populations of HIV infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr, 2003. 34 Suppl 1:S21-33.
  89. Sulkowski M.S., Mast E.E., Seef L.B., Thomas D.L. Opportunistic disease in persons infected with human immunodeficiencyvirus. // Clin. Infect. Dis. — 2000. — Vol. 30.Suppl. 1. — P. S77-S84.
  90. Tarantal AF, Castillo A, Ekert JE, et al. Fetal and maternal outcome after administration of tenofovir to gravid rhesus monkeys (Macaca mulatta). J Acquir Immune Defic Syndr, 2002. 29(3):207-20.
  91. The European Collaborative Study and the Swiss Mother + Child HIV Cohort Study. Combination antiretroviral therapy and duration of pregnancy. AIDS, 2000. 14(18): 2913-20
  92. The European Collaborative Study. Exposure to antiretroviral therapy in utero or early life: the health of uninfected children born to HIV-infected women. J Acquir Immune Defic Syndr, 2003. 32(4):380-7.
  93. The International Perinatal HIV Group. Duration of ruptured membranes and vertical transmission of HIV-1: a meta-analysis from 15 prospective cohort studies. AIDS, 2001. 15(3):357-68.
  94. The Perinatal Safety Review Working Group. Nucleoside exposure in the children of HIV-infected women receiving antiretroviral drugs: absence of clear evidence for mitochondrial disease in children who died before 5 years of age in five United States cohorts. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol, 2000. 25(3):261-8.