Тольяттинский медицинский консилиум
двухмесячный научно-образовательный журнал
Статьи
 
  Тольяттинский медицинский консилиум

"Тольяттинский медицинский консилиум" 2011г. № 3-4

Регионарная тромболитическая терапия при
гнойно-некротических осложнениях диабетической стопы

А.Н. Беляев, А.Г. Павелкин, А.Н. Родин, Г.А. Павелкин

Кафедра общей хирургии и анестезиологии имени Н.И. Атясова
ГОУВПО «МГУ имени Н.П. Огарева», Саранск, РФ

Введение. В лечении диабетической стопы используется как хирургические, так и консервативные методы лечения, которые позволяют предупредить или уменьшить развитие хирургической инфекции, улучшить репаративные процессы в ране. Однако у больных сахарным диабетом (СД) данные методы не всегда оказываются эффективными из-за нарушенного общего и местного иммунитета, регенерации тканей и, особенно, микроциркуляции [1], замедляющих процессы очищения раны, а также быстрого развития инфекции и тенденции к ее генерализации. Поэтому возникает необходимость в поиске и разработке новых методов лечения, которые оказывают воздействие на различные звенья патогенеза диабетической стопы, основным из которых является редукция микроциркуляторного русла [2]. Общепринятое лечение носит, в основном, спазмолитический характер и при обтурации артериол и капилляров не приносит значительного клинического эффекта

Одним из важнейших направлений, необходимых для лечения диабетической стопы, является применение препаратов, улучшающих макро- и микроциркуляцию. Из современных средств, воздействующих на систему гемостаза при тромбозах, являются тромболитические препараты, сочетающие в себе выраженное воздействие на процессы острого тромбообразования.

С этих позиций патогенетически обоснованным и перспективным является применение препарата урокиназы медак – протеолитического фермента с аминокислотой серином в качестве активного центра. Как прямой активатор плазминогена, фермент способен проникать в тромб и превращать в нем плазминоген в плазмин посредством гидролиза аргинин-валиновой связи. Активность урокиназы приводит к дозозависимому снижению уровней плазминогена и фибрина, а также увеличивает уровни продуктов разложения фибрина и фибриногена, что оказывает антикоагулирующий эффект и усиливает эффект гепарина.

Урокиназа медак применяется в основном для лечения острых васкулярных окклюзий, вызванных тромбозом или эмболией [3]. Она также позволяет растворять свежие тромбы в артериях небольшого калибра и артериолах, улучшая тем самым трофику и оксигенацию тканей. Однако при диабетической стопе процесс тромботической окклюзии микрососудов носит хронический характер. В этих условиях действие тромболитических препаратов, и, в частности, урокиназы медак не изучена.

Из литературных источников известно, что урокиназа медак применяется путем болюсного внутривенного введения. Однако при системном введении препарата для достижения лечебного эффекта требуется введение субмаксимальных доз препарата, что нередко приводит к различным осложнениям (кровотечение, аллергические реакции), связанными, в основном, с применением массивных доз препарата. Применение высоких доз диктуется тем, что при внутривенных вливаниях лекарственные препараты проходят легочный фильтр, что значительно снижает их концентрацию в гнойном очаге конечности. Учитывая, что при диабетической стопе гнойно-воспалительный процесс локализуется в мягких тканях стопы, целесообразно в этих условиях регионарное (внутриартериальное) введение препарата, которое позволяет при меньших дозах препарата достигнуть больший клинический эффект. Однако, несмотря на преимущества метода регионарной фармакотерапии, он не нашел широкого применения в лечении гнойно-воспалительных заболеваний конечностей.

Цель работы. Изучить воздействие урокиназы на систему гемостаза и процессы перекисного окисления липидов при регионарном (внутриартериальном) введении в лечении гнойно-некротических осложнений диабетической стопы.

Материалы и методы. Под наблюдением находились 32 больных инсулиннезависимым сахарным диабетом 2 типа. Основная часть больных (23 человек или 71,9%) имела среднюю степень тяжести, 9 больных (28,1%) - тяжелое течение СД.

Возраст больных составлял от 33 до 77 лет. Длительность течения заболевания составляла от впервые выявленного до 22 лет.

При поступлении в стационар у больных наблюдались выраженные признаки заболевания с гипергликемией от 7,16 до 17,33 ммоль/л. У 20 (62,5%) больных гипергликемия сопровождалась глюкозурией от 2,5 до 31,7 ммоль/л и кетонурией. В подавляющем большинстве наблюдений у больных наблюдались сопутствующие заболевания (ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, нарушения мозгового кровообращения, ранее перенесенный инфаркт миокарда, ожирение).

В зависимости от применяемой лечебной тактики больные были разделены на 2 группы. По полу, возрастному составу больных, состоянию компенсации диабета, наличию сопутствующих заболеваний, а также по характеру гнойно-некротического поражения эти группы были сопоставимыми.

I группу образовали 22 больных. Больным этой группы проводилась принятая в клинике традиционная терапия, с учетом осложнений и сопутствующих заболеваний. Им назначалась диета, подкожное введение адекватных доз инсулина а также аскорбиновая и никотиновая кислоты, витамины группы В, кокарбоксилаза. С целью активизации неспецифической иммунологической реактивности использовали тималин и метилурацил. Применялись ангиопротекторы (трентал, продектин), сосудорасширяющие средства (папаверин, но-шпа), препараты антиагрегантного действия (ацетилсалициловая кислота, курантил), антикоагулянты прямого действия (гепарин). Переливались кровезаменители (реополиглюкин). Хирургическое лечение сочеталось с активной антибактериальной терапией, которая проводилась с использованием антибиотиков широкого спектра, либо комбинированием антибиотиков с разным механизмом и диапазоном действия.

II группу составили 10 больных, которым в комплексное лечение дополнительно включено регионарное внутриартериальное введение урокиназы медак (Германия). Препарат вводили путем пункции бедренной артерии в паховой области ежедневно в течение 5 дней в дозе 100000 МЕ. Для получения должных величин исследовали группу практически здоровых добровольцев (15 человек). Забор крови для исследования производили при поступлении больного в стационар на 5-е, 10-12-е сутки.

Оценку интенсивности перекисного окисления липидов проводили по накоплению в плазме крови и эритроцитах больных вторичного продукта липопероксидации – малонового диальдегида (МДА) по методике Конюховой С.Г. [4].

О состоянии антиоксидантной защиты судили по активности в плазме крови фермента – каталазы, определение которой проводили по методике Королюк М.А. [5].

Состояние гемостаза оценивали по времени свертывания крови по Ли-Уайту, активированному частичному тромбопластиновому времени (АЧТВ), тромбиновому времени, содержанию фибриногена в плазме, уровню протромбинового индекса и антитромбина III. Забор крови для исследования производили из вены локтевого сгиба при поступлении больного в стационар, на 5-6-е и 10-12-е сутки. Во 2 группе дополнительное обследование проводили через одни сутки после введения урокиназы.

Полученные данные обрабатывали методом вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента (t). Вычисляли среднее арифметическое выборочной совокупности (М), ошибку среднего арифметического (m). Различие средних величин признавались статистически достоверными при уровне значимости p<0,05. Достоверность различий определяли в следующих группах сравнения: Р – достоверность отличий цифровых значений при поступлении по отношению к данным здоровых людей; Р1 – достоверность различий величин показателей по отношению к данным при поступлении.

Результаты. Интенсивность процессов перекисного окисления липидов. Нормальные показатели ПОЛ соответствовали: МДА плазмы –3,47±0,21 мкмоль/л, МДА эритроцитов – 16,36±0,54 мкмоль/л. Каталазная активность плазмы крови составляла 0,88±0,06 мккат/с·л, каталаза эритроцитов – 3,42±0,18
мккат/с•л.

При поступлении в стационар у больных отмечалась выраженная активация процессов липопероксидации на фоне депрессии антиоксидантной системы. Отмечалось увеличение содержания в МДА плазме крови в 2,6 раза (P<0,001). В эритроцитах содержание малонового диальдегида повышалось на 70,31% (P<0,001) относительно нормальных величин. До лечения у больных наблюдалось снижение каталазной активности плазмы крови на 51,13%, каталазы эритроцитов – на 43,27% (P<0,001).

На 10-12 сутки традиционного лечения содержание МДА в плазме уменьшилось на 25,81%,в эритроцитах - на 14% (P1<0,05), по отношению к данным при поступлении. Содержание каталазы в плазме и эритроцитах возрастало на 20,93% и 18,55% (P1<0,05).

Внутриартериальные вливания урокиназы медак к 10-12 суткам приводили к снижению МДА в плазме на 31,17%, МДА эритроцитов - на 20,7% (P1<0,001). Содержание каталазы в плазме увеличивалось на 29%, в эритроцитах – на 22% (P1<0,01).

До стационарного лечения у больных были отмечены сдвиги коагулограммы в сторону гиперкоагуляции по сравнению с группой здоровых лиц. Время свертывания крови сокращалось на 16%, АЧТВ – на 38%, тромбиновое время – на 22%, фибриноген плазмы возрастал на 32%, протромбиновый индекс – на 20%, антитромбин III снижался на 12%.

При проведении базисной терапии к 5-6-м суткам сохранялась тенденция к нарастанию гиперкоагулемии. К 10-12 суткам отмечалось незначительное снижение коагуляционной активности крови. Время свертывания крови по сравнению с показателями при поступлении удлинялось на 5%, АЧТВ – на 11%, тромбиновое время – на 8%, фибриноген плазмы снижался на 13%, протромбиновый индекс – на 6%, антитромбин III повышался на 5%.

В группе больных, получавших внутриартериальное введение урокиназы в комплексном лечении осложненных форм диабетической стопы, по сравнению с базисным лечением, время свертывания крови после первых суток возрастало, но данные были не достоверными, к 5-м суткам увеличивалось на 20%, к 10-12-ым суткам – на 15%. АЧТВ после первых суток введения урокиназы увеличилось на 10%, к 5-6-ым суткам – на 30%, 10-12-ым суткам – на 24%, тромбиновое время после первых суток введения урокиназы удлинялось на 8%, к 5-6-ым суткам на 10%, 10-12-ым суткам – на 16%, фибриноген плазмы после первых суток введения урокиназы снижался на 5%, к 5-6-ым суткам – на 8%, 10-12-ым суткам – на 13%, протромбиновый индекс после первых суток введения урокиназы уменьшался на 7%, к 5-ым суткам – на 8%, 10-12-ым суткам – на 10%, антитромбин Ш к 10-12 суткам повышался на 10,5% (рис 1, 2)


Рис. 1.
Динамика протромбинового индекса на фоне применения традиционной терапии и в комплексе с урокиназой медак при гнойно-некротических осложнениях диабетической стопы


Рис. 2.
Динамика антитромбина Ш на фоне применения традиционной терапии и в комплексе с урокиназой медак при гнойно-некротических осложнениях диабетической стопы

Таким образом, на фоне базисной терапии не происходит существенной коррекции показателей гемостаза, сохраняется тенденция к гиперкоагуляции. Внутриартериальное регионарное введение урокиназы медак оказывает положительный эффект, проявляющийся увеличением времени свертывания крови, АЧТВ, тромбинового времени, снижением фибриногена и протромбинового индекса.

Обсуждение. У больных с осложнёнными формами диабетической стопы, наблюдалось повышение интенсивности процессов ПОЛ и угнетение антиоксидантной системы, которые являются индикаторами тяжести диабетических осложнений [6]. По выраженности этих процессов можно говорить о развитии у них состояния окислительного стресса [7, 8]. Гипергликемия приводит к дефициту внутриклеточных антиоксидантных ферментов и усилению деструктивных процессов на клеточном уровне [9]. Свободные радикалы, усиленно продуцируемые при гипергликемии, в основном оказывают повреждающее действие на эндотелиальные клетки [10], тем самым вызывая микротромбообразование. Применяемая в клинике комплексная терапия обладала определенным антиоксидантным эффектом, по-видимому, вследствие спазмолитического и реологического воздействия, способствующего уменьшению гипоксии тканей и нормализации метаболических процессов, о чем свидетельствовало уменьшение к 10-12 суткам лечения на 26% процессов липопероксидации и возрастание на 21% содержания в плазме каталазы - маркерного фермента, отражающего состояние антиоксидантной защиты организма.

У больных II группы внутриартериальное введение урокиназы медак, по сравнению с традиционной терапией способствовало почти в 1,5 раза снижению процессов липопероксидации и возрастанию содержания каталазы как в плазме, так и в эритроцитах.

Клинически эффективность применения урокиназы медак оценивалась также по динамике изменений системы гемостаза. При анализе показателей системы гемостаза в процессе лечения четко прослеживается выраженный гипокоагуляционный эффект урокиназы медак. Кроме того умеренное снижение уровня фибриногена и повышение активности антитромбина Ш способствовало улучшению регионарной микроциркуляции и снижению гипоксии тканей.

Заключение. На фоне базисной терапии у больных осложненными формами диабетической стопы не происходит существенной коррекции показателей гемостаза (сохраняется тенденция к гиперкоагуляции) и перекисного окисления липидов.

Введение урокиназы медак способствует снижению процессов липопероксидации (малонового диальдегида) и повышению ферментов антиоксидантной защиты (каталазы плазмы). Внутриартериальное регионарное введение урокиназы медак оказывает положительный эффект на динамику показателей гемостаза (увеличение времени свертывания крови, АЧТВ, тромбинового времени, антитромбина III, снижение фибриногена и протромбинового индекса), что способствует увеличению количества функционирующих капилляров.

Литература

  1. Jordan C., Schramm T. D., Aristidis V. Microvascular Changes in the Diabetic Foot International Journal of Lower Extremity Wounds 2006; 5; P. 149-159.
  2. Korzon-Burakowska A., Edmonds M Role of the Microcirculation in Diabetic Foot Ulceration International Journal of Lower Extremity Wounds 2006; 5; P. 144-148, Neuhaus KL, Tebbe U, Gottwik M, Weber MA, Feuerer W, Niederer W, Haerer W.
  3. Praetorius F, Grosser KD, Huhmann W, et al. Intravenous recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA) and urokinase in acute myocardial infarction: results of the German Activator Urokinase Study (GAUS). J Am Coll Cardiol. 1988. 12: 581-587
  4. Конюхова С.Г., Маркин С.Г., Конюхова А.А., Федорова Т.Н. Перекисное окисление липидов и методы определения продуктов липопероксидации в биологических средах. Лабораторное дело 1989. - №9. - C. 40-46.
  5. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г., Токарев В.Е. Метод определения активности каталазы. Лабораторное дело 1988. - №1. - С. 16-19.
  6. Ceriello А. New Insights on Oxidative Stress and Diabetic Complications May Lead to a «Causal» Antioxidant Therapy Diabetes Care 2003; 26: P. 1589-1596.
  7. Cai H, Harrison DG: Endothelial dysfunction in cardiovascular disease: the role of oxidant stress. Circ Res 2000; 87:840–844.
  8. Ford E. S., Mokdad A. H., Giles W. H., Brown D. W. The Metabolic Syndrome and Antioxidant Concentrations Diabetes 2003; 52: P. 2346-2352.
  9. Ceriello A, Morocutti A, Mercuri L, Quagliaro L, Moro M, Damante G, Viberti GC: Defective intracellular antioxidant enzyme production in type 1 diabetic patients with nephropathy. Diabetes 2000; 49: P. 2170–2177.
  10. Beckman JA, Goldfine AB, Gordon MB, Creager MA: Ascorbate restores endothelium-dependent vasodilation impaired by acute hyperglycemia in humans. Circulation 2001; 103: P. 1618–1623.