Цитофлавин при тотальной внутривенной анестезии


А.М.Овезов, С.В.Брагина, П.В.Прокошев

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского
(дир. — чл.-кор. РАМН, проф. Г.А.Оноприенко)
Москва

Вестник Хирургии. 2010. № 2.


Ключевые слова: тотальная внутривенная анестезия, цитофлавин, кардиопротекция, нейропротекция, безопасность анестезии, посленаркозная реабилитация.


Введение. Одним из приоритетных направлений современной анестезиологии является оптимизация анестезиологического пособия в различных областях хирургии. При этом серьёзное значение придается ранней посленаркозной активизации пациентов, ключевыми моментами которой являются уменьшение фармакологической нагрузки (либо применение препаратов, соответствующих концепции «fast track anesthesia») и сокращение сроков послеоперационной искусственной вентиляции легких (ИВЛ) с ранней экстубацией трахеи (разумеется, при наличии соответствующих показаний).

Не менее важным аспектом повышения качества анестезиологического обеспечения является профилактика и ранняя коррекция проявлений хирургического стресса, т.е. — органопротекция, носящая мультимодальный характер [7, 13–15].

С этих позиций наше внимание привлек отечественный препарат цитофлавин (НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург), обладающий антиоксидантным, кардиопротективным, метаболотропным и нейротропным свойствами [1, 3]. В литературе последних лет обосновано использование цитофлавина в кардиоанестезиологии [5, 6], показана целесообразность назначения препарата при острой цереброваскулярной ишемии [1, 3, 10] и для восстановления после длительных абдоминальных операций [9], рекомендуется его применение в комплексной интенсивной терапии [1, 2]. Однако мы не обнаружили работ, посвященных изучению возможности использования органопротективных и нейрометаболических свойств цитофлавина при наиболее распространенных типах операций с позиций доказательной медицины.

Цель исследования — определение влияния отечественного препарата цитофлавин на течение тотальной внутривенной анестезии при операциях средней продолжительности (на примере лапароскопической холецистэктомии).

Материал и методы . Дизайн исследования — двойное слепое, контролируемое, рандомизированное, клиническое, проспективное. Обследовано 30 пациенток с хроническим калькулезным холециститом, оперированных в абдоминальном отделении МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского в 2009 г. Всем больным была выполнена лапароскопическая холецистэктомия в условиях тотальной внутривенной анестезии (ТВА). Физический статус пациенток — ASAII– ASAIII, операционный риск по МНОАР — II–III степени, возраст — от 19 до 79 лет. Критериями исключения из исследования были: мужской пол (с учетом показанной F.F.Buchanan и соавт. (2006) зависимости продолжительности периода реадаптации от пола [12]), отказ больной от участия в исследовании, физический статус класса ASAIV, переход на открытую операцию, наличие в анамнезе поливалентной аллергии, декомпенсированного сахарного диабета, острого нарушения мозгового кровообращения, эпилепсии, алкоголизма, органического поражения центральной нервной системы. Проведение анестезиологического пособия обеспечивала одна и та же бригада врачей для исключения так называемого «человеческого фактора».

Непосредственно перед операцией пациенток случайным образом разделяли на: группу А — контрольная (n=15) и группу Б — основная (n=15). В качестве контрольного препарата использовали эссенциале, дающий схожую окраску в растворе. Анестезиолог получал готовый раствор в предоперационной (всегда одинаковый флакон с жидкостью одного цвета и одного объёма), не располагая информацией о его составе. Инфузию раствора эссенциале (20 мл, разведенного на растворе глюкозы 5% — 250 мл) или цитофлавина (20 мл, разведенного таким же образом) начинали сразу после наложения карбоксиперитонеума со скоростью 4,5 мл/мин, согласно рекомендациям производителя [3], параллельно с обычной инфузионной терапией.

ТВА всем больным проводили по стандартной схеме: премедикация: реланиум 10 мг внутримышечно за 30 мин до подачи пациентки в операционную, кеторолак 2,0 внутримышечно — в операционной; индукция: пропофол 1,5–2 мг/кг, фентанил 2,5–3 мкг/кг, миоплегию осуществляли введением эсмерона 0,6 мг/(кг•ч); поддержание анестезии — ИВЛ: O2 (Fi=40%)+воздух, внутривенная инфузия фентанила 3–5 мкг/ (кг•ч) и пропофола 5–7 мг/(кг•ч).

Объём мониторинга: электрокардиография (ЭКГ), частота сердечных сокращений (ЧСС), неинвазивное артериальное давление — систолическое (АДс), диастолическое (АДд) и среднее (АДср), пульсоксиметрия (SpO2), капнография (EtCO2), температура тела (монитор Nihon Kohden BSM 2301, Япония). Глубину угнетения сознания оценивали с помощью компьютерной обработки монополярной электроэнцефалограммы, определяя её частотный спектр и информационную насыщенность (ИНЭЭГ) [8]. Полученные результаты фиксировали в виде электронной наркозной карты с последующим аудитом критических инцидентов (КИ) по следующим критериям: SpO2<95%; 90<АДс>160 мм рт. ст.; 60<ЧСС>100 мин–1; 25<ИНЭЭГ>55%. Рассчитывали частоту критических инцидентов (ЧКИ) и индекс частоты критических инцидентов (ИЧКИ) [4]. Осуществляли лабораторный контроль Hb, Ht, гликемии, электролитов, лактата, КОС и газов крови (анализатор Stat Profile Ultra — 10C, США).

Результаты исследования регистрировали на 10 этапах (контрольных точках для ЧКИ) операции и анестезиологического пособия: I — поступление в операционную; II — после интубации и перевода на ИВЛ; III — разрез кожи; IV — начало инсуффляции СО2; V — выделение желчного пузыря; VI — холецистэктомия; VII — конец операции; VIII — экстубация; IX — 5-я минута после экстубации; X — 10-я минута после экстубации.

Кроме того, с момента окончания операции фиксировали в секундах: Т1 — время пробуждения, Т2 — время до экстубации, Т3 — время ориентации, Т4 — время до готовности к переводу из операционной (достижение 9–10 баллов по шкале J.Aldrete [11]).
Статистическую обработку (описательная статистика, попарный t-критерий для зависимых выборок, критерий Крускалла—Уоллиса) полученных результатов выполняли с помощью пакета программ Analysis ToolPak — VBA (MS Excel 2007) и модульной программы анализа и обработки данных AtteStat 1095. Нормальность распределения определяли тестом Шапиро—Уилка. Данные представлены в виде M±m.
Статистически достоверным считали значение p<0,05.

Результаты и обсуждение. Как показано в табл. 1, группы были репрезентативны по возрасту, массе тела, физическому статусу по ASA, продолжительности операции и анестезии, потребности в препаратах для проведения ТВА и в объёме инфузионной терапии.
В табл. 2 приведены динамические значения некоторых мониторированных параметров, из которых обращают на себя внимание: достоверное снижение АД к моменту разреза кожи в обеих группах с последующим повышением до исходного уровня, а также уменьшение ЧСС на основных этапах оперативного вмешательства, более выраженное и статистически значимое в основной группе. Уровень SpO2 достоверно повышался на фоне ИВЛ в обеих группах, однако, если в группе Б после восстановления спонтанной вентиляции он практически соответствовал исходному, то в группе А на VIII–X этапах сатурация была ниже исходной (p<0,05).

Характеризуя период посленаркозной реабилитации, отметим, что после экстубации у больных группы А отмечали повышение АДср на 13,5% (p<0,05) и ЧСС — на 14,7% (p<0,05), при снижении SpO2 на 2,7% (p<0,05) от первоначальных значений. В группе Б гипердинамической реакции сердечно-сосудистой системы не наблюдали, SpO2 оставалась стабильной, а ЧСС была достоверно ниже, чем в контрольной группе в течение всего периода реадаптации на 10,1–14,9%.

При сравнении групп между собой выявлена разница в средних значениях ЧСС (выше на 13–18%, p<0,05) на различных этапах исследования и SpO2 (ниже на 2%, p=0,03) на основном этапе операции в контрольной группе.
Таким образом, гемодинамический профиль течения тотальной внутривенной анестезии в обеих группах носил однонаправленный характер, однако в основной группе средние значения изученных параметров были менее вариабельны, отмечались отсутствие тахикардии и стабильность уровня кислородного насыщения (SpO2), что в совокупности подтверждает наличие антигипоксического, отрицательного хронотропного и кардиопротекторного эффектов цитофлавина, описанного ранее [1, 2, 5, 6].

При эквивалентной потребности в пропофоле и фентаниле (см. табл. 1) уровень угнетения сознания был одинаков в обеих группах до окончания операции (рисунок). Интраоперационные колебания ИНЭЭГ в пределах от (41,3±4,7) до (53,1±2,7)% соответствовали понятию «адекватная анестезия» в обеих группах и были достоверно ниже исходных. Однако после прекращения подачи анестетика, на VII этапе, ИНЭЭГ в группе Б повысилась до (65,8±5,6)% с (44,7±3,5)%,  p1<0,001, тогда как в контрольной группе она оставалась неизменной — (48,5±6,4)%.

Таблица 1
Общая характеристика групп (M±m)

Показатели

Группа А (n=15)

Группа Б (n=15)

Возраст, годы

Масса тела, кг

Физический статус по ASA, %:
   ASAII
   ASAIII

Время, ч:
   операции
   анестезии

Потребность в препаратах за время операции:
   пропофол, мг/(кг•ч)
   фентанил, мкг/(кг•ч)
   эсмерон, мг/(кг•ч)

Объём инфузии, мл/(кг•ч)

48,3±4,5

78,5±3,9


53,3
46,7


1,0±0,1
2,5±0,2


6,8±0,7
3,9±0,5
1,0±0,1

7,4±0,8

50,3±4,0

78,5±3,1


53,3
46,7


1,2±0,1
2,4±0,1


6,4±0,8
3,5±0,3
0,9±0,1

7,2±1,0

П р и м е ч а н и е . Везде p>0,5 между группами.

Такая межгрупповая разница (р=0,028) в степени угнетения сознания обусловила более быстрое течение периода посленаркозной реабилитации у пациенток основной группы: время пробуждения у них было короче в 2 раза (р=0,0018), а экстубация трахеи произведена быстрее в 1,6 раза, (р=0,0363) (табл. 3). По-видимому, именно нейрометаболический эффект цитофлавина [1, 3, 9, 10] обусловил более раннее восстановление ориентации больных по сравнению с контрольной группой и более быстрое достижение ими готовности к переводу в палату, т.е. 9–10 баллов по шкале Алдрета (в 1,6 раза, р=0,0298 и 0,0073 соответственно).
При оценке частоты критических инцидентов было обнаружено, что интраоперационная ЧКИ в группе А составила в среднем 0,66±0,11 на этап исследования, а в группе Б — 0,36±0,06 (р=0,028); а ИЧКИ — 2,62 и 1,44 в 1 ч соответственно.

Та б л и ц а 2
Динамика АД, ЧСС и SpO2 на этапах исследования (M±m)

 

Этап

 

Группа

Показатели

АДс, мм рт. ст.

АДд, мм рт. ст.

АДср, мм рт. ст.

ЧСС, мин–1

SpO2, %

I

А

137,6±8,2

74,8±4,2

96,0±5,0

89,6±4,2

97,7±0,5

Б

141,3±8,2

80,8±2,6

98,1±5,1

84,6±3,3

97,0±0,9

II

А

125,6±8,3

79,3±8,2

98,7±8,2

97,1±4,8*

99,4±0,2*

Б

128,8±5,8*

76,0±4,1

90,7±4,7

85,1±3,4

99,9±0,1*

III

А

108,3±5,4*

61,4±3,6*

79,1±3,5*

84,0±4,2

99,0±0,3*

Б

117,5±6,5*

73,2±5,3#

86,4±5,7

76,3±3,2*

99,9±0,1*

IV

А

117,8±6,3*

68,5±6,3

85,7±5,6

88,6±5,1

99,2±0,3*

Б

126,2±6,3*

76,1±4,9

90,2±5,2*

72,6±2,8*#

99,9±0,1*

V

А

126,3±7,4

78,7±4,7

95,3±5,6

79,1±5,7

98,9±0,4

Б

132,4±5,0

82,5±5,4

100,9±5,5

74,0±3,6*

100,0±0,0* #

VI

А

131,7±5,3

79,1±3,3

92,5±3,2

86,6±4,7

99,3±0,2*

Б

130,8±5,1

78,3±4,7

95,0±5,4

72,0±2,0* #

99,7±0,2*

VII

А

132,5±6,5

80,2±3,1

99,2±4,0

85,3±5,0

98,9±0,6

Б

140,9±4,7

81,3±1,6

103,6±2,4

76,8±3,2*

99,7±0,2*

VIII

А

149,9±8,6

88,1±3,1*

109,9±7,2*

102,8±4,3*

95,1±1,0*

Б

143,0±3,6

81,3±2,6

97,1±1,9

87,5±4,6 #

97,1±1,0

IX

А

137,3±6,0

78,5±1,9

95,4±2,8

91,1±3,9

95,0±1,0*

Б

139,8±3,6

81,2±3,4

100,5±4,7

82,8±2,3#

95,8±1,0

X

А

134,6±4,8

81,1±3,7

99,2±4,4

87,4±2,5

95,3±0,7*

Б

136,4±4,1

78,5±3,3

96,9±4,6

82,1±2,3

95,7±0,8

* p<0,05 внутри групп по отношению к I этапу.
# p<0,05 между группами на этапах исследования.

В течение периода выхода из наркоза средняя ЧКИ в группе А составила 0,7±0,24, в группе Б — 0,3±0,06 (p>0,05); ИЧКИ — 5,2 и 3,6 в 1 ч. Следовательно, применение цитофлавина позволило повысить безопасность ТВА при лапароскопической холецистэктомии. Анализ структуры КИ показал, что это произошло в основном за счет снижения их количества со стороны АДс и ЧСС, как интраоперационно, так и в период посленаркозной реабилитации.

Оценка до- и послеоперационных лабораторных данных показала наличие их незначительных, в пределах нормы, колебаний значений внутри групп и отсутствие статистически значимой межгрупповой разницы.


Динамика ИНЭЭГ на этапах исследования в группах.
* — p<0,05 между группами.

 Таблица 3
Временные характеристики восстановительного периода

Группа

Т1, мин

Т2, мин

Т3, мин

Т4, мин

А (n=15):

M
ДИ
±m

Б (n=15):

M
ДИ
±m

р

 

13,68 3,46 1,76

 

6,74 1,46 0,74

0,0018

 

23,35
5,74
2,93

 

15,00
4,71
2,40

0,0363

 

24,51
5,95
3,04

 

15,58
4,77
2,43

0,0298

 

32,11
6,44
3,29

 

19,92
5,10
2,60

0,0073

Примечание.  ДИ — доверительный интервал c р=0,95 (±);±m  — стандартная ошибка.

Резюмируя обсуждение результатов, полученных в настоящем исследовании, проведенного в соответствии с критериями доказательной медицины, отметим перспективность дальнейшего изучения возможности применения цитофлавина при различных вариантах анестезиологического обеспечения операций различной продолжительности, так как, на наш взгляд, накопление сведений о положительных свойствах препарата способно расширить показания к его назначению в ближайшем будущем.

Выводы.

  1. При одинаковой продолжительности и однотипности оперативного вмешательства выявлена равная потребность в препаратах для тотальной внутривенной анестезии как при использовании цитофлавина, так и в контрольной группе.
  2. Применение цитофлавина благоприятно влияет на течение тотальной внутривенной анестезии при операциях средней продолжительности, оказывая кардиопротективное действие и стабилизируя параметры гемодинамики, в большей степени частоту сердечных сокращений.
  3. Применение отечественного препарата «Цитофлавин» достоверно уменьшает интраоперационную частоту критических инцидентов в 1,8 раза и сокращает их количество в период посленаркозной реабилитации в 2,3 раза, повышая безопасность анестезиологического пособия.
  4. Использование цитофлавина при тотальной внутривенной анестезии положительно влияет на течение периода посленаркозной реабилитации при лапароскопической холецистэктомии, оказывая нейропротективное действие и достоверно сокращая время пробуждения в 2 раза, а сроки экстубации, ориентированности и готовности больных к переводу — в 1,6 раза.


БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
  1. Афанасьев В. В. Цитофлавин в интенсивной терапии: Пособие для врачей.—СПб., 2005.—36 с.
  2. Багненко С.Ф., Батоцыренов Б. В., Горбачев Н. Б. и др. Применение цитофлавина в коррекции метаболических нарушений у больных с разлитым перитонитом в послеоперационном периоде // Вестн. интенс. тер.—2006.—№ 3.—С. 29–32.
  3. Инструкция по медицинскому применению препарата Цитофлавин® (дата введения 23 декабря 2005 г. по приказу Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития).
  4. Казакова Е.А. Внутренний медицинский аудит на основе регистрации критических инцидентов в отделении анестезиологии многопрофильной клиники: Автореф. дис. … канд. мед. наук.—М., 2007.—24 с.
  5. Надирадзе З.З., Бахарева Ю.А., Каретников И.А. Цитофлавин как дополнительный метод защиты миокарда при операциях с искусственным кровообращением // Общ. реаниматол.—2006.—№ 3.—С. 28–32.
  6. Николаев А.А. Изменения гемодинамики при использовании цитофлавина во время операций коронарного шунтирования на работающем сердце: Автореф. дис. … канд. мед. наук.— СПб., 2005.—24 с.
  7. Овечкин А.М. Хирургический стресс-ответ, его патофизиологическая значимость и способы модуляции // Регионарная анест. и лечение острой боли.—2008.—№ 2.—С. 49–62.
  8. Петров О.В. Информационные методы оценки состояния и защиты ЦНС при хирургических операциях: Автореф. дис. … д-ра биол. наук.—М., 1997.—33 с.
  9. Синьков С.В., Миндияров А.Ю. Влияние цитофлавина на восстановление после общей анестезии при длительных абдоминальных операциях // Клин. и эксперим. исследования.—2006.—№ 1 (7).—С. 10–14.
  10. Юденкова О., Жуков В. Применение цитофлавина в первые часы развития острой цереброваскулярной ишемии // Врач.—2006.—№ 5.—С. 67–70.
  11. Aldrete J.A. The post-anesthesia recovery score revisited // J.
    Clin. Anesth.—1995.—Vol. 7.—Р. 89–91.
  12. Buchanan F.F., Myles P.S., Kate Leslie K. et al. Gender and recovery after general anesthesia combined with neuromuscular blocking drugs // Anesth. Analg.—2006.—Vol. 102.—P. 291–297.
  13. Haller G., Stoelwinder J., Myles P.S., McNeil J. Quality and safety indicators in anesthesia // Anesthesiology.—2009.—Vol. 110.— Р.1158–1175.
  14. Lubarsky D.A. Fast-track in the postanesthesia care unit: unlimited possibilities // J. Clin. Anesth.—1996.—Vol. 8.—Р.70–72.
  15. Papadakos P.J., Ritzel G.A. FAST TRACK: What Is It? // Anesthesiol.