Life-threatening brain failure and agitation in the intensive care unit

Угрожающие жизни повреждение головного мозга
и возбуждение в палате интенсивной терапии

David Crippen. St Francis Medical Center, Pittsburgh, Pennsylvania, USA

Статья опубликована в журнале Crit Care. 2000;4(2):81-90

Абстракт

Современное отделение интенсивной терапии (ОИТ) является областью, где смертность и заболеваемость можно уменьшить путем ранней диагностики непредвиденной гемодинамической и дыхательной недостаточности до появления длительных отдаленных проблем. Вследствие того, что доктора ОИТ оказывают помощь гетерогенной популяции пациентов, показания для агрессивного мониторинга и тщательного ухода расширяются. Трудно лечить возбужденных пациентов без мониторинга вследствие непредсказуемого влияния возбужденного состояния на системы органов и тканей. Тяжелое состояние возбуждения, которое связано с синдромом отмены при употреблении алкоголя и белой горячкой (БГ), рассматривается как модель для оценки эффективности обеспечения палатой интенсивной терапии постоянного стабильного состояния при возбуждении и делирии.

Ключевые слова: алкоголь (alcohol), центральная нервная система (central nervous system), белая горячка (delerium tremens), детоксикация (detoxication), отмена этанола ( ethanol withdrwal ).

Введение

Основной этиологической причиной интегративного повреждения головного мозга является декомпенсация гемодинамики и метаболизма в любой системе организма (1 •). В ОИТ постоянно наблюдаются предрасполагающие факторы гемодинамической и метаболической природы, включая острую и хроническую сосудистую недостаточность головного мозга, эндокринную недостаточность, острую и хроническую сердечно-легочную декомпенсацию, полиорганную недостаточность, относительную гипоксию, плохую перфузию тканей, применение множества препаратов и, наконец, нарушение цикла сон-бодрствование вследствие иммобилизации, беспокойства и боли (2). Клинические признаки возбуждения проявляются при повреждении (недостаточности) головного мозга на фоне интенсивного источника чувствительных стимулов (3). Стрессовое воздействие окружающей среды редко является независимым этиологическим фактором, хотя может усиливать недостаточность головного мозга (4). Когда возбуждение усугубляет мозговую недостаточность, то можно потерпеть неудачу при интеграции в функцию мозга, что является истинно критическим состоянием.

Возбуждение является визуальным признаком того, что происходит дезинтеграция нормальной интеграции двигательного участка головного мозга с нарушением в каналах поступающих чувствительных стимулов (5•). Все более упрочивается мнение, что делирий является проявлением церебральной недостаточности генерализованной и локальной, что сопровождается нарушением регуляции нейротранситтерных систем. Короткие цепи в филогенетически старых областях, таких как базальные ганглии, ретикулярная формация, вестибулярные ядра и красные ядра (экстрапирамидная система) обеспечивают клиническую картину некоординированных и нецеленаправленных движений (6•). Делирий характеризуется нарушениями когнитивной способности, бодрствования и психомоторного поведения. К основным когнитивным функциям относятся: восприятие, дедуктивное мышление, память, внимание и ориентация. Чрезмерная двигательная активность часто сопровождает тяжелые случаи делирия и когда это происходит, то возникает совокупность симптомов, которая называется «возбужденный делирий».

В общем, для данных эпизодов характерно восходящее возбуждение на лице, увеличение дозы седативных препаратов и добавление новых лекарственных средств. В конце концов, достигается уровень, при котором причина возбуждения в совокупности с влиянием препаратов, начинает угрожать стабильности дыхания и гемодинамики. За последние годы показатель смертности вследствие делирия заметно вырос вследствие дыхательной недостаточности, которая возникала на фоне побочного действия седативных препаратов, и отсутствия адекватного мониторинга (7••). Назначение больших доз седативных препаратов указывает на серьезную проблему и данная ситуация должна быть тщательно изучена. Первостепенной задачей является быстрая оценка или исключение нарушений, которые могут привести к медицинской или хирургической декомпенсации. Это является основной причиной нахождения пациента в ОИТ и проведении тщательного мониторинга. Декомпенсация со стороны дыхательных путей может быть быстро исключена с помощью капнографии (8). Острую сердечную недостаточность можно быстро диагностировать с помощью постоянной смешанной венозной оксиметрии, а острая гипоксия с помощью постоянной пульсовой оксиметрии. Большинство из этих аппаратов оснащены сигнальными системами, которые отреагируют звуковым сигналом еще до начала острой декомпенсации. После исключения срочной медицинской/хирургической недостаточности необходимо подавить соматическое влияние возбуждения (9••). Это облегчит поиск этиологической причины без нарушения функции органов мишеней.

Модель возбуждения опасного для жизни – синдром отмены этанола

Напитки, которые содержат короткодействующий депрессант ЦНС этанол, часто употребляются во всем мире. Каждый может сказать, что большинство людей употребляют алкоголь более или менее ответственно, так как где-то в их голове находится переключатель, который чувствителен к аккумуляции эффектов этанола, таких как головокружение и тошнота. Когда данные эффекты проявляются, то активируется переключатель и посылает сигнал, направленный на прекращение приема алкоголя. Однако существует определенная популяция людей, у которых данный переключатель отсутствует. Эту популяцию можно назвать « career drinkers ». Они употребляют алкоголь днем и ночью, заливая свой мозг нескончаемым потоком этанола. Эта группа немного отличается от группы «алкоголиков».

Функция ЦНС у career drinker быстро становится зависимой от депрессивного влияния этанола и действия нейрорецепторов (10). Как только возникает зависимость, то эффект распространяется на другие химический депрессанты ЦНС со схожим действием, таких как бензодиазепины и барбитураты (перекрестная зависимость) (11). Толерантность к алкоголю также возникает вследствие возможности организма эффективно деактивировать препарат. Высокие дозы замещения перекрестных депрессантов, таких как бензодиазепины, иногда необходимы для уравновешивания влияния алкоголя (перекрестная толерантность) (12). Симптомы отмены, вследствие после внезапной декомпенсации нейрорецепторов, которые возникают после быстрой отмены депрессантов ЦНС, которые питают мозг, особенно обладающие коротким периодом действия (например, этанол). Симптомы отмены этанола могут улучшаться на фоне действия похожих, но более длительных по действию, депрессантов ЦНС. Это позволяет продлить период отмены и избежать быстрых отклонений (13•). Активные препараты в отношении ЦНС, которые достигают зависимости, являются более сильными, чем похожие субстанции и процесс замещения перекрестно зависимых препаратов для восстановления нейротрансмиттеров осуществляется неэффективно (14).

Бензодиазепины обладают похожими побочными эффектами и осложнениями. Они потенцируют анальгетический эффект опиатов и повышают риск развития внезапной гипотонии и угнетения дыхания. Все бензодиазепины снижают дыхательный ответ на гипоксию. При постоянном введении необходимы большие дозы (100-150 µг/кг), чтобы вызвать клинически важное угнетение дыхания (15•). Поэтому очень важно проводить тщательный мониторинг при применении бензодиазепинов. При этом важно иметь необходимую технологию для лечения внезапной и неожиданной декомпенсации. Традиционно для лечения БГ использовались седативные препараты первого поколения, такие как диазепам и chlordiazepoxide ( Washington Manual of Medical Therapeutics (16)). В современной практике данные препараты были вытеснены препаратами второго поколения. Диазепам эффективен для контроля при тяжелых симптомах и, особенно при приступах отмены. Диазепам и chlordiazepoxide тяжело назначать в качестве продолжительной терапии. Их нельзя эффективно титровать для лечения нестабильных симптомов БГ.

Отмена этанола и белая горячка

Белая горячка является тяжелым нейрональным синдромом, который возникает вследствие резкого прекращения хронического употребления алкоголя (17). Классическая БГ, в отличие от других состояний, связанных с отменой алкоголя, таких как алкогольные галлюцинации, характеризуется выраженным повышением двигательной и автономной активности (18). Выраженная физическая зависимость от алкоголя и выраженные признаки отмены (припадки, гипертензия, гипертермия, тахикардия, тахипноэ) являются характерными патофизиологическими аспектами, которые отражают тяжесть БГ. Симптомы отмены возникают вследствие компенсаторного повышения активности экскреторных механизмов, включая нейротрансмиттеры норэпинефрин, допамин и рецепторы N-methyl-D-aspartate (NMDA) и уменьшения активности рецепторов ингибиторов ?-aminobutyric acid (GABA)- A и ?2-адренорецепторов после продолжительной депрессии ЦНС этанолом (19). Была высказана гипотеза о том, что физические признаки отмены (тремор, гипертензия, тахикардия, автономная гиперактивность) определяются степенью физической зависимости, которая развивается во время последнего периода приема алкоголя. А психотические признаки (нарушение восприятия, галлюцинации и припадки) возникают вследствие аккумуляции гиперактивности ЦНС, которая развивается в течение всего времени приема алкоголя и его отмены (20•). Однажды появившись, БГ проявляется непредсказуемым и неустойчивыми периодами возбуждения. Вследствие феномена перекрестной зависимости и перекрестной толерантности, традиционные подходы к применению седативных препаратов, таких как бензодиазепины и барбитураты, потребуют режим большой дозировки, что приводит к гемодинамической и дыхательной недостаточности задолго до того как физиологические проявления, связанные с делирием, будут взяты под контроль.

Лечение отмены этанола: общие принципы

Эффективность лечения БГ и сопутствующих состояний во многом зависит от возможности выбора препарата для замены алкоголя во множестве цепей ЦНС. Было показано (21), что GABA и глутамат ионные каналы являются молекулярными зонами действия алкоголя. Glutamate acid является основным возбуждающим аминокислотным нейротрансмиттером в ЦНС. Она отвечает за быстрые возбуждающие постсинаптические потенциалы в головном мозге (22). Было выделено, как минимум, три различных типа рецепторов глутамата: kainite , quisqualate и NMDA . Было показано, что этанол ингибирует NMDA - activated пути нейронов у млекопитающих. Считается, что этанол ингибирует NMDA - activated ионный путь посредством нового вида действия с гидрофобной частью, которая связана с каналом NMDA. Kainate и quisqualate каналы блокируются только большими концентрациями алкоголя. Клинически это проявляется седацией, ступором и комой у людей. Это указывает на то, что ингибирование данных рецепторов связано с анестезиологическим действием этанола.

GABA является важным ингибирующим нейротрансмиттером ЦНС млекопитающих. Выделено два основных типа GABA рецепторов, основываясь на селективности агонистов/антагонистов и механизмах связывания. Ионные каналы GABA осуществляют пресинаптическое ингибирование в спинном мозге и быстрое ингибирование постсинаптических потенциалов в ЦНС (23). Было показано, что GABA - A receptor - mediated передача усиливается под действием алкоголя, бензодиазепинов и барбитуратов (24•). Таким образом, этанол обладает фармакодинамическим профилем, который похож на профиль препаратов седативно-гипнотической группы, таких как бензодиазепины и барбитураты, которые усиливают GABAergic передачу в ЦНС млекопитающих (25). Хроническое употребление алкоголя приводит к уменьшению активности участков, связанных с GABA , что играет потенциальную роль в изменении толерантности к алкоголю и его отмене (26). Продолжительное действие агонистов алкоголь- GABA в головном мозге приводит к относительной «недостаточности» GABA в ЦНС вследствие усиления действия рецепторов и, возможно, вследствие вовлечения механизмов отрицательной обратной связи.

С другой стороны, уменьшение регуляции рецепторов NMDA , kainite и quisqualate индуцирует состояние гипервозбудимости ЦНС. В данный процесс вовлечено различные нейрональные пулы и реверберирующих петель (27). Угнетение функции ?2-адренорецепторов наблюдается при адренергической гиперактивности, которая возникает во время отмены алкоголя (28). Было показано, что уменьшение активности допамина связано с острыми состояниями отмены (29). Была выдвинута гипотеза (30), что алкогольный делирий может возникать вследствие снижения допаминергической активности. Центральные антихолинергические свойства этанола вносят значительный вклад в развитие психотических и физических симптомов отмены. Было показано (31), что physostigmine , который является ингибитором холинэстеразы короткого действия, эффективно предотвращает развитие БГ. Этанол, бензодиазепины и барбитураты являются депрессантами ЦНС и продуцируют дозо-зависимую седацию и проявление перекрестной зависимости и перекрестной толерантности. Бензодиазепины и барбитураты оказывают такое же фармакологическое действие, основываясь на GABA -миметическом действии. Каждый из этих препаратов может заменить алкоголь у физически зависимых людей.

В настоящее время бензодиазепины являются наиболее распространенными препаратами для профилактики и лечения БГ. У физически зависимых пациентов для седации может потребоваться большая доза препарата (32). Хотя бензодиазепины являются эффективными агонистами GABA , но, в отличие от алкоголя, они не пересекаются с глутаматергической системой ЦНС. Незначительная равноценность объясняет неэффективность бензодиазепинов при контроле над возбуждением при БГ, даже при использовании крайне высоких доз. Свойство этанола ингибировать kainite и quisqualate receptor - mediated ответы используется при общем обезболивании. Данные свойства также обнаружены у барбитуратов (33). Вследствие дополнительных реакций с рецепторами глутамата, барбитураты ближе к нейрохимическим эффектам алкоголя, чем бензодиазепины. Однако барбитураты обладают большим спектром побочных эффектов.

Лечение белой горячки: седативная терапия

Общим подходом к лечению физической зависимости от препарата является замена препарата, который конкурентно взаимодействует с другим, обладающим схожим фармакологическим действием. После подобной замены перекрестно зависимой субстанции, восстановление нервной передачи протекает в более предсказуемой манере (34). Эффективность лечения отмены этанола зависят от времени диагностики симптомов и их силы. Career drinkers редко могут обмануть семью и друзей, что они всего лишь « social drinkers ». Основным отличием является тот факт, что они социально пьют 18 часов в день. Таким образом, если они падают, ломают бедро и попадают в больницу, они не обладают большой историей по приему алкоголя. Когда у пациентов начинают проявляться симптомы отмены, они могут быть недооценены, что приведет к развитию «штормовой фазы». В начале терапии необходимо назначить перекрестно зависимые седативные препараты в дозе, которая титруется до достижения контроля за пациентом с минимальным «туманным» эффектом. При усилении тяжести заболевания необходимо выбрать препарат с быстрой титрацией.

В настоящее время нерационально использовать chlordiazepoxide или диазепам для лечения синдрома отмены этанола. Каждый из них обладает большим количеством промежуточных свойств, на них нельзя положиться при внутривенном введении и их нельзя использовать при постоянной инфузии, таким образом, нельзя эффективно титровать при нестабильном течении симптомов БГ.

Лоразепам ( Lorazepam ) является промежуточным бензодиазепином длительного действия с типичным анксиолитическим и седативным свойством (35). Препарат обладает умеренным свойством амнезии. 4 мг лоразепама соответствует 10 мг диазепама (36). Промежуточные продукты не аккумулируют, а метаболизм не требует печеночного окислительного метаболизма. Требуется лишь глукоронидация, что делает привлекательным применение препарата при печеночной недостаточности. Лоразепам одобрен в качестве приема per os , внутримышечно и внутривенно. Стандартная доза в условиях ОИТ составляет 1- 2 м каждые 3-4 часа.

Мидазолам ( midazolam ) является депрессантом ЦНС короткого действия. Мидазолам относительно растворим в воде по сравнению с другими бензодиазепинами, что усиливает скорость действия (37). Сила мидазолама в 3-4 раза выше, чем у диазепама, а период полураспада короче на 1,5-3,5 часа. Седация после внутривенного введения достигается через 1-5 минут от начала введения, а продолжительность действия составляет менее 2 часов (38). Лечение норадренергической паники и беспокойства радикально отмечается от симптомов, которые возникают при сердечной недостаточности. Мидазолам является уникальным препаратов в практике ОИТ вследствие быстрого и короткого действия его свойств, что позволяет использовать его при длительной титрованной инфузии (39). Это делает мидазолам полезным при титрованной седации, беспокойстве, антеградной амнезии у беспокойных пациентов с нестабильной гемодинамикой. При тщательном мониторинге применение мидазолама при продолжительной инфузии обладает достаточно широким спектром безопасности (40).

Психоактивные препараты могут ухудшать течение синдрома отмены алкоголя посредством некоторых механизмов. Во-первых, было показано, что фенотиазины усиливают выработку норэпинефрина корой головного мозга у экспериментальных животных. При этом они вступают в антагонизм с действием клонидина на ?2-адренорецепторы. Во-вторых, существует возможность запуска злокачественного нейролептического синдрома у пациентов с гипертермией. В-третьих, несколько хорошо контролируемых исследований показали, что нейролептики ухудшают признаки синдрома отмены, усиливают припадки и повышают показатели смертности (41). Таким образом, на основании существующих данных можно сделать вывод, что при лечении синдрома отмены необходимо исключить основные транквилизаторы. Однако необходимо отметить, что существуют данные, которые указывают на положительный опыт приема нейролептиков в небольших дозах, особенно в сочетании с бензодиазепинами при лечении БГ (42).

Neuroleptic butryphenones , такие как галоперидол, оказывают положительное влияние при лечении беспокойства и агрессии путем исправления нейропередачи допамина, особенно в сочетании с бензодиазепинами (43). Галоперидол оказывает сильное угнетающие действие на подкорковый, среднемозговой и стволовой уровни ретикулярной формации. Точный антипсихотический механизм еще неизвестен. Препарат может ингибировать рецепторы к катехоламину и повторно захватывать различные нейротрансмиттеры в среднем мозге. Галоперидол обеспечивает меньше седации, чем фенотиазины на фоне крайне низкого влияния на ЧСС, АД и дыхание (44•). Уникальным эффектом галоперидола является относительно сильная супрессия спонтанной скелетно-мышечной гиперактивности и поведения, которое возникает вследствие гипердопаминергической функции мозга, без выраженной седации и гипотонии. В настоящее время «внутривенные» формы не одобрены FDA , но препарат, чаще всего, вводят именно внутривенно на основании данных многолетнего опыта применения (45, 46•). Доза и частота введения зависят от степени возбуждения и, в меньшей степени, от возраста пациента.

Тяжелые гемодинамические эффекты нейролептиков редко наблюдаются у здоровых людей (47, 48). Сочетанное применение лоразепама и галоперидола является наиболее эффективным для достижения седации и антипсихотического эффекта на фоне минимальных побочных эффектов (49). Галоперидол является более безопасным для лечения алкогольного делирия, чем считалось раньше (50). Одно исследование (51) показало, что галоперидол не обладает побочным действием при лечении гетерогенной популяции пациентов с травмой головы, включая 90 пациентов с острой интоксикацией алкоголя. Отсроченная дистония, окулогирный криз, кривошея и тризм возникают редко и, чаще всего, дозозависимы. Нейролептический злокачественный синдром может возникнуть на фоне введения любой дозы галоперидола, что потребует наблюдения в ОИТ и агрессивной терапии.

Добавление к седации бензодиазепинами: клонидин

В добавок к ?-блокирующему действию клонидин является анксиолитическим препаратом (52). Считается, что клонидин действует путем конкурирующего действия с опиатными и катехоламинергическими ауторецепторами, снижая количество опиатов, необходимых для достижения такого же седативного эффекта (53). Как следствие, угнетение дыхания, гипотония и другие побочные действия наркотической седации значительно уменьшаются, особенно у гемодинамически нестабильных пациентов. Клонидин практически полностью абсорбируется после перорального применения, но для достижения пиковой концентрации в плазме необходимо 60-90 минут. Трансдермальный путь введения препарата требует более длительного периода времени для достижения эффективного уровня в крови и, как минимум, 2 дня для достижения стабильной концентрации (54). Согласно данным двойного слепого рандомизированного клинического исследования по лечению отмены этанола, трансдермальный клонидин обладает преимуществом по сравнению с chlordiazepoxide (55). К сожалению, внутривенная форма клонидина не одобрена к применению в США, но активно используется в Европе и на других континентах (56).

Фентанил: усиливая силу действия бензодиазепинов

Фентанил является синтетическим опиоидом с морфиноподобным действием. У фентанила быстрое начало действия (2-4 минуты), короткое время действия (30-40 минут) ион обладает седативным действием (57). Кратковременный анальгетический эффект фентанила сочетается с анксиолитическим действием мидазолама, усиливая действие друг друга (58). При применении фентанила наблюдается меньшая выработка гистамина и значительно меньшая частота побочных эффектов на сердечную деятельность по сравнению с морфином. Фентанил добавляет точную титруемую анальгезию и симпатолитический эффект к анксиолитическому действию бензодиазепинов. Наиболее эффективно применяется в режиме постоянной инфузии вследствие непродолжительного действия (59). Применение фентанила сочетании с бензодиазепином может привести к гипотонии и угнетению дыхания (60). Быстрое введение больших доз фентанила приводит к мышечной и голосовой ригидности во время индукции анестезии. Это осложнение купируется введением налоксона (61). При усилении действия комбинации препаратов показан четкий мониторинг гемодинамики и дыхания.

Флумазенил ( flumazenil ): титруемая седация на уровне нервной передачи

Применение седативных препаратов осложняет лечение пациентов в ОИТ, когда продолжительность седации снижает четкость картины и сознания, что затрудняет общение с пациентом. Более того, у пациентов которым проводится седация длительный период времени, развивается седативная аккумуляция посредством различных жидкостных систем организма, что ведет к продолжительной апатии после отмены введения препарата. Пациенты, которым проводится длительная седация, входят в группу высокого риска по развитию осложнений вследствие иммобилизации: тромбоз глубоких вен, декубитальные язвы, периферическая нейропатия. Время седации должно сводиться к необходимому минимуму. Возможность быстро отметить седацию улучшит течение заболевания у многих пациентов в ОИТ.

Флумазенил является имидазобензодиазепином, который вступает в антагонизм с влиянием агонистов бензодиазепина путем конкуренции в рецепторе церебрального бензодиазепина (62). Препарат не вступает в антагонизм с действиями других препаратов, которые не влияют на рецепторы бензодиазепина, такими как наркотики, барбитураты, циклические антидепрессанты и этанол. Так как бензодиазепины часто используются для продленной седации, флумазенил может успешно применяться для титруемого уменьшения седации в данных условиях (63). Рекомендуемая первоначальная доза флумазенила составляет 0,2 мг через 15 сек (64). Однако важно помнить, что действие бензодиазепина можно легко уменьшить при постоянном внутривенном введении небольшой дозы препарата со скоростью 0,05 мг/час с постоянным наблюдением у постели больного (65 •). Вследствие гладкого промежуточного эффекта осложнений в виде «внезапного пробуждения» не возникает. Продолжительная инфузия флумазенила может быть эффективной для титрования эффекта седации на уровне рецепторов ЦНС, что позволяет врачу использовать другие меры для точного контроля за седативными препаратами.

Способы введения препаратов

Оральный способ введения седативных препаратов является проблематичным у возбужденных пациентов вследствие изменчивой абсорбции и осложнений, которые свойственны при введении назогастрального зонда для введения препарата. Внутримышечная абсорбция препаратов зависит от соотношения ионизированного и неионизированного препарата, места инъекции, кровотока в данной области и количества препарата, который метаболизируется до поступления в системный кровоток. При внутримышечном введении зачастую требуется скелетно-мышечная активность и адекватная перфузия тканей для усиления абсорбции в системный кровоток. Так как большинство пациентов в ОИТ лежат неподвижно, они абсорбируют препарат из мышц «с перебоями». Пациенты ОИТ зачастую страдают от снижения перфузии тканей вследствие сердечной недостаточности и полиорганной недостаточности, а также от снижения мышечной абсорбции.

Внутривенное введение седативных препаратов обеспечивает быстрое начало действия препарата и усиление действия на органы мишени. Это является большими плюсами в терапии нестабильных пациентов. Введение центрального венозного катетера показано для того, чтобы убедиться в поступлении препарата в центральный кровоток. Артериальные катетеры используются для постоянного мониторинга АД и простого доступа к забору крови. Большинство быстродействующих препаратов являются водорастворимыми и могут тироваться только при внутривенном введении. Эффективное титрование этих препаратов снижается со временем, однако распределение объемов жидкости повышается. Органная недостаточность, особенно печеночная недостаточность, также уменьшает кратковременную титрацию большинство седативных препаратов путем пролонгирования полураспада сыворотки крови.

Продолжительное введение анальгетиков и седативных препаратов является эффективным методом для того, чтобы избежать болюсного введения препаратов, что обеспечивает «пиковое» действие препарата с последующим «плато», во время которого пациенту практически не требуется введение новых доз препаратов. Современные литературные данные предполагают, что пациенты с высоким риском сердечнососудистой патологии рискуют во время коротких периодов неэффективной анальгезии (66). Промежуточные периоды симпатической стимуляции вследствие неэффективной анальгезии могут привести к негативному влиянию на «болезненный» миокард (67). Постоянное внутривенное введение короткодействующих препаратов, таких как мидазолам, пропофол и фентанил позволяют оказывать влияние на показатели боли, беспокойства и дискомфорта. Этого можно достичь с минимальным угнетением гемодинамики и дыхания. Повышенная стоимость новых препаратов короткого действия обоснована, если это помогает избежать осложнений, так как в данном случае достигается более эффективная анальгезия и седация.

Инфузия этанола

Хотя существует мало доказательств в литературе, но внутривенное введение 10% этанола может использоваться для лечения БГ. С одной стороны данный режим является эффективным, так как этанол напрямую замещает субстанцию, от которой отказывается пациент. С другой стороны данный режим является проблематичным. Существует некоторые доказательства того, что пациенты, чья функция мозга повторно регулируется перекрест зависимыми субстанциями, такими как бензодиазепины, обладают более сильным потенциалом для выбора трезвого образа жизни после детоксикации. Это происходит вследствие того, что перекрестно зависимые препараты не вызывают эйфорию, а следственно и привыкание нежели этанол. Они зависят от более мягкого препарата, от которого легче отказаться. Этанол также очень токсический препарат для всех органов и систем, ухудшая течение желудочных кровотечений, панкреатита и печеночной недостаточности. В литературе не представлено данных о том, что инфузия этанола является более эффективной по сравнению с планомерной детоксикацией и использования перекрестно зависимых седативных препаратов и тщательного ухода.

«Штормовая фаза» белой горячки

Когда постановка диагноза откладывается, а болезнь прогрессирует, то она входит в «штормовую фазу». При этом справиться БГ становится толерантной к перекрестно зависимым препаратам, таким как бензодиазепины. Быстрая смена беспокойства сонным состоянием требует подключения препарата с быстрым титрованием. Пропофол является седативным анестетиком с быстрым началом действия и короткой продолжительностью действия. Он обладает сильными нейрофармакодинамическими свойствами по замещению алкоголя по сравнению с барбитуратами и бензодиазепинами. Эти свойства делают пропофол полезным при лечении БГ. Хотя нейрофармакологический механизм действия пропофола еще до конца не описан, существует данные, которые предполагают, что пропофол может потенцировать GABA реакции для активации GABA - A рецепторов (68). Считается, что GABA - mediated пресинаптическое и постсинаптическое ингибирование связано с прямой связью пропофола с комплексом GABA рецепторов (69).

Пропофол обеспечивает ингибиторную активность на уровне спинальных и супраспинальных синапсов (70). Пропофол приводит к дозозависимому снижению мозгового кровотока, снижает общий уровень мозгового метаболизма. Его силы достаточно, чтобы создать ровную электроэнцефалограмму при использовании высоких доз (71). Это состояние быстро обратимо без неврологических изменений после этого. Это указывает на то, что пропофол может обеспечивать защиту мозга. Данное действие осуществляется за счет GABA и glutamate - gated ионных каналов. Таким образом, фармакодинамический профиль пропофола в отношении этанола лучше, чем у бензодиазепинов.

Пропофол является диисопропилфенолом и по химическому составу относится к алкоголям. Таким образом, будучи ароматическим седативно-гипнотическим алкоголем, он оказывает более сильное нейрофармакодинамическое воздействие на алкоголь, чем бензодиазепины и барбитураты. В тоже время, пропофол обладает другой фармакокинетикой и уменьшает перекрестную толерантность вследствие преобладающей глюкуронидации в желчи. Это позволяет пропофолу оказывать более сильное действие по сравнению с бензодиазепинами. Пропофол приводит к дозозависимому продолжительному анксиолизису, гипнозу, седации и анестезии. Пропофол сравнивали с мидозоламом по седативному действию и выяснили, что оно было выше у пропофола вследствие более короткого времени восстановления, улучшенной титрации во время седации, уменьшения продолжительности постгипнотического сна и более быстрого восстановления после искусственной вентиляции (72). Слабая аккумуляция позволяет применять препарат в течение длительного времени. Некоторые клинические и экспериментальные исследования, в ходе которых пропофол использовался для седации и анальгезии (73), указали на угнетение работы сердечнососудистой системы. Полагается, что данный феномен связан с умеренным отрицательным инотропным действием и уменьшением общего сосудистого сопротивления у пациентов с гиповолемией и плохим состоянием сердечнососудистой системы (74).

Алкогольный делирий и катехоламиновый шторм

Одной из терапевтических целей лечения БГ является избежание гемодинамической декомпенсации, которая возникает от влияния на органы мишени катехоламинового шторма. Недавние исследования показывают, что уменьшение стрессовой тахикардии путем использования супер селективных, ультра коротких по действию ?-адреноблокатаров позволяет улучшить сердечную функцию на фоне сердечной недостаточности. Было показано, что короткая продолжительность действия и быстрое титрование антагониста ?-адренорецепторов короткого действия эсмолола ( esmolol ) имеют преимущества перед старыми, длительными под действию препаратами по таким показателям как уменьшение побочного действия выраженной тахикардии, повышения кровотока в сонной артерии во время диастолы и снижения потребления кислорода миокардом.

Некоторые внутривенные формы антагонистов ?-адренорецепторов доступны для использования в ОИТ. Атенолол является относительно водорастворимым препаратом, который неполностью абсорбируется, выводится почками и обладает длинным периодом полураспада (75). Метопролол является жирорастворимым препаратом с более полной абсорбцией, выводится печенью и обладает относительно небольшим периодом полураспада (76). Было показано (77, 78), что эсмолол ( esmolol ), который является ?-адреноблокатором короткого действия, обладает отрицательным хронотопным эффектом и может титроваться при продолжительной инфузии. Влияние гипертензии с сопутствующей тахикардией можно легко уменьшить с помощью внутривенного введения лабеталола, препарата который обладает свойствами ? и ?-адренергического антагониста (79).

Функция сердца и состояние объема крови можно четко контролировать с помощью катетера легочной артерии и продолжительной смешанной венозной оксиметрии. Как только синдром возбуждения начинает стихать, гемодинамические и мозговые параметры начинают улучшаться и подход к терапии может быть пересмотрен (упрощен).

Белая горячка: неотложная помощь

Увеличение дозы седативных препаратов на фоне усиления возбуждения является основным показанием для неотложной помощи. Терапевтический паралич скелетной мускулатуры часто рассматривается, когда побочные эффекты седации начинают проявляться в повышении гемодинамического и дыхательного риска на фоне неконтролируемого неврологического статуса пациента (80). Ухудшение гемодинамики от влияния возбуждения может привести к стенокардии, сердечной недостаточности и аритмиям, путем повышения работы миокарда и потребления кислорода на фоне фиксированного выброса сонной артерии. При развитии гипоксии и гиперкапнии может потребоваться интубация и искусственная вентиляция легких для предотвращения необратимого действия на органы мишени (81). Терапевтический паралич может быть полным или частичным. Дозы миорелаксантов необходимо четко контролировать с помощью периферической нервной стимуляцией согласно протоколу (82).

Использование миорелаксантов эффективно остановит повышение потребления кислорода и влияние мышечной гиперактивности на органы мишени. Необходимо помнить, что в основе паралича лежит нарушение функции мозга, которое является чувствительным к повреждениям вследствие катехоламинового шторма и нестабильной гемодинамики. В прошлом седация титровалась при параличе до нормализации показателей тахикардии и гипертензии, полагаясь на то, что достигнуто комфортное состояние для пациента. Это является жестким способом определения комфортного состояния пациента, находящегося в параличе, но внедрение мониторинга функции головного мозга улучшило эту технику.

Как только пациент входит в данное состояние, то это защищает органы мишени от неблагоприятного воздействия во время поиска этиологических методов лечения. Побочные эффекты экзогенных катехоламинов и эндогенных нейротрансмиттеров на мозг можно уменьшить путем титрования седативных, гипнотических препаратов и анальгетиков до уровня электрической активности головного мозга. Мониторинг активности проводится с помощью мониторов в «реальном времени». Катехоламиновый шторм и тяжелая тахикардия приводит к драматическому повышению потребления кислорода миокардом, что приводит к тяжелым осложнениям со стороны сердечнососудистой патологии.

Заключение

В прошлом синдром отмены этанола являлся психиатрическим заболеванием. В настоящее время данная патология считается потенциально смертельным заболеванием, которое требует тщательного наблюдения. В прошлом детоксикация шла по пути наименьшего сопротивления с заботой о скорейшей выписке и без заботы о том, что пациент сразу начинал пить снова. «Детоксикация» в манере титрования в условиях ОИТ обеспечивает реабилитацию пациентов. Это является целью лечения пациентов в условиях ОИТ. Эффективное лечение «тяжелых» симптомов требует агрессивного лечения. Необходимо задуматься об агрессивной терапии при наличии усиления симптомов на фоне усиления седации. Когда седация неэффективна, то необходимо усилить терапию с целью сохранения нормальной работы органов мишеней.

Список литературы

Статьи особого интереса выделены следующим образом:

• специальный интерес

•• выраженный интерес

  1. Lipowski ZJ: Delirium: Acute Brain Failure in Man . Springfield , III: • Charles C Thomas Publishers, 1980:152–197. This very comprehensive text covers the psychologic and physiologic manifestations of delirium.
  2. Kehlet H: Pain relief and modification of the stress response. In: Acute Pain Management . Cousins MJ, Phillips GD (editors). New York : Churchill Livingstone, 1986:46.
  3. Crippen DW, Ermakov S: Stress, agitation and brain failure in critical care medicine. Crit Care Nursing Quart 1992, 15 :52–74.
  4. Crippen DW. Pharmacologic treatment of brain failure and delirium. Crit Care Clin 1994, 10 :733–765.
  5. Easton C, MacKenzie F: Sensory-perceptual alterations: delirium in the intensive care unit. Heart Lung 1988, 17 :229–237. An extensive description of delirium from the ICU patient's point of view is presented.
  6. Freemon FR: Organic Mental Disease . Jamaica , New York : SP Medical and Scientific Books, 1981:81–94.
  7. Crippen DW: Neurologic monitoring in the intensive care unit. New Horizons 1994, 2: 107–120. A discussion is provided of brain function monitoring in the ICU. DT as a life-threatening agitation syndrome and the role of bedside compressed spectral array monitoring are discussed.
  8. Wright SW: Conscious sedation in the emergency department: the value of capnography and pulse oximetry. Ann Emerg Med 1992, 21 :551–555.
  9. Mangano DT, Siliciano D, Hollenberg M, et al . Postoperative myocardial ischemia. Anesthesiology 1992, 76 :342–353. Strong evidence is provided that agitation syndromes have the capability to precipitate hemodynamic deterioration as oxygen consumption exceeds oxygen transport. The suggestion is made that outcome is adversely affected.
  10. Collins GB: Contemporary issues in the treatment of alcohol dependence. Psychiatr Clin North Am 1993, 16 :33–48.
  11. Newman LM, Curran MA, Becker GL: Effects of alcohol intake on anesthetic responses to diazepam and thiopental in rats. Anesthesiology 1986, 65 :196–200.
  12. Ticku MK: Ethanol interaction at the g -aminobutyric acid receptor complex. Ann NY Acad Sci 1991, 625 :136–144.
  13. Benzer DG: Quantification of the alcohol withdrawal syndrome in 487 alcoholic patients. J Subst Abuse Treat 1990, 7 :117–123. This is a categoric description of the objective features of ethanol withdrawal in a large array of patients.
  14. Fassoulaki A, Fa rinotti R, Servin F, et al : Chronic alcoholism increases the induction dose of propofol in humans. Anesth Analg 1993, 77 :553–556.
  15. Lineaweaver WC, Anderson K, Hing DN: Massive doses of midazolam infusion for delirium tremens without respiratory depression. Crit Care Med 1988, 16 :294–295. The suggestion is made that larger benzodiazepine doses than those that usually cause respiratory depression are not as obtunding when used in ethanol withdrawal patients.
  16. Ewald GA, McKenszie CR (editors): Washington Manual of Medical Therapeutics . 534–535.
  17. Newman LM, Curran MA, Becker GL: Effects of chronic alcohol intake on anesthetic responses to diazepam and thiopental in rats. Anesthesiology 1986, 65 :196–200.
  18. Collins GB: Contemporary issues in the treatment of alcohol dependence. Psychiatr Clin North Am 1993, 16 :33–48.
  19. Collingridge GL, Lester RAJ: Excitatory amino acid receptors in the vertebrate central nervous system. Pharmacol Rev 1989, 41 :143–210.
  20. Crippen D, Ermakov S: Titrated treatment of delirium tremens using continuous propofol infusion. St Francis Journal of Medicine (online) : http://www.sfhs.edu/journal/v.2_n.1/clinical/clinical.htm С ontinuous propofol infusion is described in the treatment of life-threatening ethanol withdrawal, with few adverse side effects.
  21. Ticku MK: Ethanol interaction at the gamma-aminobutiric acid receptor complex. Ann NY Acad Sci 1991, 625 :136–144.
  22. Tsai G, Gastfriend DR , Coyle JT: The glutamatergic basis of human alcoholism. Am J Psychiatry 1995, 152 :332–340.
  23. Skolnick P, Paul SM: The benzodiazepine/GABA receptor chloride channel complex. In: ISI Atlas of Science: Pharmacology , vol 2. Philadelphia : Institute for Scientific Information, 1988:19–22.
  24. Gillman MA, Lichtigfeld FJ: Receptor hypothesis of the alcohol withdrawal state. In: CNS Receptors from Molecular Biology to Behaviour . Edited by Mandel P, De Feudis FV. New York : Raven Press, 1983:405–415.
  25. Weight FF, Aguayo LG, White G, et al : GABA- and glutamate-gated ion channels as molecular sites of alcohol and anesthetic action. Adv Biochem Psychopharmacol 1992, 47 :335–347.
  26. Cancas A, Santoro G, Mascia MP, et al : The action of the general anesthetic propofol on GABA-A receptors. Adv Biochem Psychopharmcol 1992, 47 :349–363.
  27. Daniels S, Zhao DM, Inman N: Effects of general anesthetics and pressure on mammalian excitatory receptors expressed in Xenopus oocytes. Ann NY Acad Sci 1991, 625 :108–115.
  28. Romano J, Engel GL: Physiologic and psychologic considerations of delirium. Med Clin North Am 1944, 28 :629–638.
  29. 29. Wozniak KM, Pert A, Linnoila M: Antagonism of 5-HT3 receptors attenuates the effects of ethanol on extracellular dopamine. Eur J Pharmacol 1990, 187 :287–289. Critical Care Vol 4 No 2 Crippen
  30. McMicken DB: Alcohol withdrawal syndromes. Emerg Med Clin North Am 1990, 8:805–819.
  31. Schneck HJ, Rupreht J: Central anticholinergic syndrome in anesthesia and intensive care. Acta Anesthesiol Belg 1989, 40 :219–227.
  32. Gurthrie SK: The treatment of alcohol withdrawal. Pharmacotherapy 1989, 9:131–143.
  33. Willow M, Johnston GAR: Pharmacology of barbiturates: electrophysiological and neurochemical studies. Int Rev Neurobiol 1983, 24 :15–49.
  34. Hollister LE: Interactions between alcohol and benzodiazepines. Recent Dev Alcohol 1990, 8 :233–239.
  35. Deppe SA, Sipperly ME, Sargent AI, Kuwik RJ, Thompson DR: Intravenous lorazepam as an amnestic and anxiolytic agent in the intensive care unit: a prospective study. Crit Care Med 1994, 22 : 1248–1252.
  36. Greenblatt DJ, Ehrenberg BL, Gunderman J, et al : Kinetic and dynamic study of intravenous lorazepam: comparison with intravenous diazepam. J Pharmacol Exp Ther 1989, 250 :134–140.
  37. 37. Westphal LM, Cheng EY, White PF, et al : Use of midazolam infusion for sedation following cardiac surgery. Anesthesiology 1987, 67 :257–262.
  38. Driessen JJ, Dirksen MSC, Rutten JMJ, et al : Continuous infusion of midazolam during anaesthesia and postoperative sedation after maxillofacial surgery. Acta Anaesthesiol Scand 1989, 33 :116–121.
  39. Milgrom P, Weinstein P, Fiset L, et al : The anxiolytic effects of intravenous sedation using midazolam alone or in multiple drug techniques. J Oral Maxillofacial Surg 1994, 52 :219–224; discussion:225.
  40. Berggren L, Erikson I, Mollenholt P, et al : Changes in respiratory pattern after repeated doses of diazepam and midazolam in healthy subjects. Acta Anaesthesiol Scand 1987, 31 :667–672.
  41. Glenthoj B, Hemmingsen R, Barry DI, et al : Electrical kindling of rats treated discontinuously or continuously with haloperidol. Eur J Pharmacol 1993, 236 :401–409.
  42. Spies CD, Dubisz N, Neumann T, Blum S, Muller C, et al : Therapy of alcohol withdrawal syndrome in intensive care unit patients following trauma: results of a prospective, randomized trial. Crit Care Med 1996, 24 :414–422.
  43. Ayd FJ: Intravenous haloperidol-lorazepam therapy for delirium. Int Drug Ther Newslett 1984, 19 :33–35.
  44. Clinton JE, Sterner S, Stelmachers Z, et al : Haloperidol for sedation of disruptive emergency patients. Ann Emerg Med 1987, 16 :319–322. This paper suggests that intravenous haloperidol is effective for a widely heterogeneous population of agitated patients, with few side effects.
  45. Tesar GE, Murray GB, Cassem NH : Use of high-dose intravenous haloperidol in the treatment of agitated cardiac patients. J Clin Psychopharmacol 1985, 5 :344–347. This paper suggests that very high doses of haloperidol are sometimes needed to control the severely agitated patient, with few untoward side effects.
  46. Riker RR, Fraser GL, Cox PM: Continuous infusion of haloperidol controls agitation in critically ill patients. Crit Care Med 1994, 22 :433–440. This paper suggests that continuous infusion of haloperidol is safe and effective for the treatment of delirium in the monitored environment.
  47. Sharma ND, Rosman HS, Padhi D, Tisdale JE: Torsades de pointes associated with intravenous haloperidol in critically ill patients. Am J Cardiol 1998, 81 :238–240.
  48. Iwahashi K, Nakamura K, Miyatake R, Suwaki H, Hosckawa K: Cardiac effects of haloperidol and carbamazepine treatment. Am J Psychiatry 1996; 153 :135.
  49. Menza MA, Murray GB, Homes VF, et al : Controlled study of extrapyramidal reactions in the management of delirious, medically ill patients: intravenous haloperidol versus intravenous haloperidol plus benzodiazepines. Heart Lung 1988, 17 :238–241.
  50. Spies CD, Dubisz N, Funk W, et al : Prophylaxis of alcohol withdrawal syndrome in alcohol-dependent patients admitted to the intensive care unit after tumour resection. Br J Anaesth 1995, 75 :734–739.
  51. Clinton JE, Sterner S, Stelmachers Z, Ruiz E: Haloperidol for sedation of disruptive emergency patients. Ann Emerg Med 1987, 16 :319–322.
  52. Bohrer H, Bach A, Layer M, et al : Clonidine as a sedative adjunct in intensive care. Intens Care Med 1990, 16 :265–266.
  53. Scheinin M, Schwinn DA: Site of hypnotic actions of a 2-adrenoceptor agonists? Anesthesiology 1992, 76 :873–875.
  54. Toon S, Hopkins KJ, Aarons L, Rowland M: Rate and extent of absorption of clonidine from a transdermal therapeutic system. J Pharm Pharmacol 1989, 41 :17–21.
  55. Baumgartner GR, Rowen RC: Transdermal clonidine versus chlordiazepoxide in alcohol withdrawal: a randomized, controlled clinical trial. South Med J 1991, 84 :312–321.
  56. Bernard JM, Hommeril JL, Passuti N, Pinaud M: Postoperative analgesia by intravenous clonidine. Anesthesiology 1991, 75 :577–582.
  57. Katz R, Kelly HW: Pharmacokinetics of continuous infusions of fentanyl in critically ill children. Crit Care Med 1993, 21 :995–1000.
  58. Milgrom P, Beirne OR, Fiset L, et al : The safety and efficacy of outpatient midazolam intravenous sedation for oral surgery with and without fentanyl. Anesthesia Prog 1993, 40 :57–62.
  59. Lenz KL, Dunlap DS: Continuous fentanyl infusion: use in severe cancer pain. Ann Pharacother 1998, 32 :316–319.
  60. Bergman I, Steeves M, Burchart G, Thompson A: Reversible neurologic abnormalities associated with prolonged intravenous midazolam and fentanyl administration. J Pediatr 1991, 119 :644–649.
  61. Klausner JM, Caspi J, Lelcuk S, et al : Delayed muscular rigidity and respiratory depression following fentanyl anesthesia. Arch Surg 1988, 123 :66–67.
  62. Skielboe M, Andersen PM, Weber M, et al : Reversal of benzodiazepine intoxication by flumazenil. Resuscitation 1991, 22 :245–252.
  63. Yoshino A, Nishimura K, Tatsumi K, et al : Effect of continuous infusion of flumazenil on unexpected post operative resedatin by midazolam. Masui 1994, 43 :1668–1674.
  64. Weinbroum A, Rudick V, Sorkine P, et al : Use of flumazenil in the treatment of drug overdose: a double-blind and open clinical study in 110 patients. Crit Care Med 1996, 24 :199–206.
  65. Park GR, Bodenham A: Flumazenil infusion or repeated doses [letter]. Anaesthesia 1989, 44 :365. This paper suggests that continuous infusion of flumazenil is safe and effective for the titrated reversal of the sedative effects of benzodiazepines.
  66. Barvais L, Dejonckheere M, Dernovoi B, et al : Continuous infusion of midazolam or bolus of diazepam for postoperative sedation in cardiac surgical patients. Acta Anaesthesiol Belg 1988, 39 :239–245.
  67. Hall RI , Maclaren C, Smith MS, et al : Light versus heavy sedation after cardiac surgery: myocardial ischemia and the stress response. Anesth Analg 1997, 85 :971–978.
  68. Hales T, Lambert JJ: The actions of propofol on inhibitory amino acid receptors of bovine adrenomedullary chromaffin cells and rodent central neurones. Br J Pharmacol 1991, 104 :619–628. http://ccforum.com/content/4/2/081
  69. Peduto VA, Concas A, Santoro G, et al : Biochemical and electrophysiologic evidence that propofol enhances GABAergic transmission in the rat brain. Anesthesiology 1991, 75 :1000–1009.
  70. Aitkenhead AR, Willatts SM, Park GR, et al : Comparison of propofol and midazolam for sedation in critically ill patients. Lancet 1989, ii :704–709.
  71. Spencer EM, Green JL, Willattis SM: Continuous monitoring of depth of sedation by EEG spectral analysis in patients requiring mechanical ventilation. Br J Anaesth 1994, 73 :649–654.
  72. McMurray TJ, Collier PS, Carson IW, et al : Propofol for sedation after open heart surgery. A clinical and pharmacokinetic study. Br J Anaesth 1990, 2 :322–327.
  73. Stephan H, Sonntag H, Schenk HD, et al : Effects of propofol on cardiovascular dynamics, myocardial blood flow and myocardial metabolism in patients with coronary artery disease. Br J Anesthesia 1986, 58 :969–975.
  74. Larsen R, Rathgeber J, Bagdahn A: Effects of propofol on cardiovascular dynamics and coronary blood flow in geriatric patients. A comparison with etomidate. Anesthesia 1988; 43:25–31.
  75. Newton GE, Azevedo ER, Parker JD: Inotropic and sympathetic responses to the intracoronary infusion of a beta2-receptor agonist: a human in vivo study. Circulation 1999, 11 :2402–2407.
  76. Goldstein S, Kennedy HL, Hall C, Anderson JL: Metoprolol CR/XL in patients with heart failure: A pilot study examining the tolerability, safety, and effect on left ventricular ejection fraction. Am Heart J 1999, 138 :1158–1165.
  77. Sung RJ, Blanski L, Kirshenbaum J: Clinical experience with esmolol, a short acting beta adrenergic blocker in cardiac arrhythmias and myocardial ischemia. J Clin Pharmacol 1986, 26(SupplA) :A15–A26.
  78. Kirshenbaum JM, Kloner A, Elliott M, et al : Use of an ultrashort acting beta blocker with acute myocardial ischemia: hemodynamic and electrical consequences. Am J Cardiol 1985 12 :773–780.
  79. van Zwieten PA: An overview of the pharmacodynamic properties and therapeutic potential of combined alpha- and beta-adrenoceptor antagonists. Drugs 1993, 45 :509–517.
  80. Weddington WW Jr: The mortality of delirium: an underappreciated problem? Psychosomatics 1982, 23 :1232–1235.
  81. Blachly PH, Kloster FE: Relation of cardiac output to postcardiotomy delirium. J Thorac Cardiovasc Surg 1966, 52 :422–427.
  82. Bevan DR : Monitoring and reversal of neuromuscular block. Am J Health Syst Pharmacol 1999, 56(Suppl 1) :S10–S13.