Осложнения антиретровирусной терапии и их коррекция
в периоперационном периоде у ВИЧ-инфицированных беременных

В настоящее время ВИЧ-инфекция приобретает характер- пандемии. Более 42% ВИЧ-инфицированных в мире — женщины фертильного возраста. С началом применения антиретровирусной терапии (АРВТ), химиопрофилактики во время беременности, а также планового кесарева сечения риск перинатальной передачи ВИЧ снизился до 1-2%. Однако на фоне проведения АРВТ могут возникать разнообразные побочные эффекты, такие как анемия, нейтропения, тромбоцитопения, жировая дистрофия печени, токсический гепатит, острый панкреатит, повышение уровня сывороточных трансаминаз, изменение биохимических показателей функции печени, нарушение толерантности к глюкозе, гипокоагуляция. Вышеперечисленные осложнения значительно увеличивают риск проведения анестезии и оперативного родоразрешения, а следовательно диктуют необходимость адекватного интенсивного лечения в периоперационном периоде. Мы предприняли попытку проанализировать и обобщить имеющиеся публикации об осложнениях АРВТ и их влиянии на течение периоперационного периода.

Нами осуществлялся поиск любых информативных данных, независимо от языка и места их публикаций. Было выполнено аналитическое исследование случаев осложнений на фоне приема АРВТ у прооперированных ВИЧ-инфицированных пациенток. При выполнении обзора мы старались изучать только полнотекстовые статьи, которые по дизайну исследования соответствовали abstract, review, case-report, case-series, case-control и были доступны в электронном виде. Поиск проводился в базе данных Pubmed, AIDSearch, среди материалов и конференций по следующим ключевым словам: HAART (высокоактивная антиретровирусная терапия ВААРВТ), complications of HAART (осложнения ВААРВТ), HAART and pregnancy (ВААРВТ и беременность), anemia, thrombocytopenia, changes of a hemocoagulation and HAART (анемия, тромбоцитопения, нарушения гемокоагуляции и ВААРВТ), hemostatic cesarean delivery of the HIV-pregnant women (гемостатическое кесарево сечение у ВИЧ-инфицированных беременных), аnesthesia for the pregnant HIV-patient (анестезия у ВИЧ-инфицированных беременных). Полученная выборка статей представляла собой крайне разнородный набор данных. Различия затрагивали все этапы исследования: цель, дизайн, методику включения пациенток, методы исследования, детализацию описания случаев, акценты о выводах и гипотезах.

Нами было обработано 538 литературных источников, полученных по указанному набору ключевых слов, при этом лишь немногие из них были посвящены осложнениям АРВТ у пациенток, которым проводилось оперативное вмешательство. В связи с этим в данный обзор было включено 37 статей, наиболее соответствовавших рассматриваемой проблеме (табл. 1 и 2).

Таблица 1. Краткая характеристика статей, включенных в исследование

Таблица 2. Цели исследований

Несмотря на достаточно подробное изложение схем проведения АРВТ у беременных, описание возможных побочных эффектов на фоне проводимой терапии, сведения об особенностях проведения анестезиологического пособия, ведения периоперационного периода у данной категории пациенток весьма противоречивы. Для уменьшения вероятности вертикальной передачи ВИЧ-инфекции применяется плановое кесарево сечение [1]. Согласно систематическому обзору, проведенному Read J. S. et al. [2], этот вид абдоминального родоразрешения препятствует передаче ВИЧ-инфекции от матери к ребенку, даже если женщины не получали АРВТ или получали только зидовудин. По данным ретроспективного исследования Cavasin H. et al. [3], плановое кесарево сечение не увеличивает частоту послеродовых эндометритов, следовательно, при невозможности проведения химиопрофилактики в родах, кесарево сечение может быть и самостоятельной профилактической процедурой, снижающей риск заражения ребенка ВИЧ-инфекцией в период родов. С другой стороны, согласно исследованиям Lapaire O. et al. [4], Maiques V. et al. [5], Louis J. et al. [6], ВИЧ-инфицированные женщины имеют более высокий риск послеоперационных осложнений (анемия вследствие массивной кровопотери, инфекционные осложнения) даже при низкой вирусной нагрузке и высоком уровне CD4-лимфоцитов. Химиопрофилактика передачи ВИЧ от матери к ребенку включает в себя применение препаратов во время беременности, в период родов и химиопрофилактику новорожденному.

Наиболее успешные результаты имеют место при проведении всех трех компонентов химиопрофилактики и при сочетании ее с немедикаментозными методами (выбор адекват ной тактики родов и отмена грудного вскармливания) [7]. Если какой-либо из компонентов химиопрофилактики провести не удается, это не является основанием для отказа от следующего этапа [8]. В настоящее время для проведения АРВТ в основном используются препараты из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (зидовудин, фосфазид, ламивудин), ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (невирапин), а также ингибиторы протеазы ВИЧ.

В начале лечения зидовудином и ламивудином часто возникают слабость, тошнота, рвота, головная боль, однако с течением времени эти побочные эффекты становятся менее выраженными [9]. На фоне лечения препаратами часто развивается миопатия, проявляющаяся слабостью и атрофией проксимальных мышц, что связано, по-видимому, со способностью зидовудина и ламивудина прочно связываться с митохондриальной ДНК-полимеразой. В публикациях Mathew J. et al. [10] Vidal J. E. et al. [11] представлены описа ния случаев возникновения ВИЧ-ассоциированного синдрома нервно-мышечной слабости у пациенток, получающих комбинированную АРВТ, в состав которой входил зидовудин и ламивудин. Одной из пациенток потребовалась продленная ИВЛ (в течение 12 часов) после общей анестезии, при этом все другие причины возникновения миопатии были исключены. Наиболее частым побочным действием зидовудина, имею щим особое значение для анестезиолога-реаниматолога, является угнетение кроветворения, проявляющееся обычно анемией, нейтропенией, тромбоцитопенией [12]. Помимо зидовудина, нарушения кроветворения, проявляющиеся анемией, тромбоцитопенией, нейтропенией характерны и для ламивудина. Чаще всего на фоне применения данных препаратов развивается макроцитарная анемия — характерно повышение среднего объема эритроцитов (MCV), при этом среднее содержание гемоглобина и средняя концентрация гемоглобина в эритроците остаются в пределах нормальных значений [13]. При анемии тяжелой степени в период подготовки к оперативному родоразрешению необходимо отменять нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (в особенности зидовудин, ламивудин) [14]. Препаратом выбора для коррекции анемии на фоне АРВТ служит эритропоэтин (100—300 мкг/кг> подкожно), в редких случаях при критическом снижении показателей гемограммы показана гемотрансфузия [15].

Для препаратов из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы характерны такие побочные эффекты, как астения, диспептические явления, острый панкреатит, повышение уровня печеночных транскриптаз в крови, гепатомегалия, жировая дистрофия печени [16, 17].

Действие ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы также направлено на обратную транскриптазу ВИЧ. Из ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы чаще всего используются невирапин, делавирдин и эфавиренз. Беременным женщинам и женщинам, планирующим беременность, следует исключить схемы АРВТ, включающие эфавиренз, так как это наиболее эмбриотоксичный из применяемых ныне антиретровирусных препаратов [9]. Следует учитывать, что назначение антиретровирусных препаратов до 14-и недель беременности достоверно увеличивает риск невынашивания [18].

Невирапин в комбинации с зидовудином уменьшает число вирусов в сыворотке и увеличивает количество CD4- клеток, замедляет прогрессирование заболевания. При моно-> терапии невирапином быстро и практически всегда развивается устойчивость вирусов, поэтому чаще всего используется в комбинации с нуклеозидными ингибиторами [19].

При приеме невирапина и других препаратов из группы ненуклеозидных ингибиторов возможно развитие тяжелых осложнений, таких как синдром Стивена-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, токсический гепатит и некроз печени, лихорадка, артралгия, миалгия, гранулоцитопения. При появлении крапивницы, пятнисто-папулезной сыпи, многоформной эритемы, а особенно при появлении пузырей, отеков, артралгии, лихорадки, конъюнктивита, повышении уровня активности трансаминаз применение невирапина должно быть прекращено, а проведение интенсивной терапии должно осуществляться анестезиологом-реаниматологом в условиях реанимационного отделения. Клинические проявления системного токсического действия препарата могут быть неспецифичными, при этом наблюдается утомляемость, недомогание, потеря аппетита, тошнота, желтуха, болезненность печени при пальпации или гепатомегалия. Появлению этих симптомов может предшествовать повышение активности аминотрансфераз [9].

Согласно систематическим обзорам [14, 19], короткие курсы АРВТ (с 28-и недель беременности) снижают передачу ВИЧ от матери к ребенку, и отрицательные эффекты терапии в ранние сроки после рождения не зарегистрированы. Более эффективной является комбинация зидовудина с ламивудином, назначаемая женщинам до родов, во время родов и в послеродовом периоде. В тех случаях, когда ВИЧ-инфекцию у женщин выявляют незадолго до родов, необходимо использовать профилактическое назначение невирапина. Невирапин значительно снижает риск передачи ВИЧ от матери к ребенку, а возможность отдаленных отрицательных последствий АРВТ в виде устойчивых мутаций требует специального исследования [20].

Ингибиторы протеазы более мощно тормозят репликацию вируса, в силу чего наступает ремиссия болезни, повышается уровень CD4+ лимфоцитов. Из ингибиторов обратных транскриптаз во время беременности могут использоваться лопинавир, ритонавир, саквинавир. Рекомендуется, по возможности, избегать схем, включающих в себя индинавир, так как препарат потенциально токсичен для будущего ребенка [21].

Обсервационное когортное исследование, предпринятое Crane H. M. еt аl. [22], выявило воздействие ингибиторов протеаз на уровень артериального давления (АД) у ВИЧ-инфицированных пациенток, что имеет важное значение при выборе метода анестезии. В работе отмечена статистически значимая связь между терапией лопинавиром/ритонавиром и повышением АД из-за увеличения массы тела пациенток в ходе проводимого лечения. У больных, получавших терапию атазанавиром, риск повышения АД был более низким. Выявленное влияние АРВТ на риск развития сердечно-сосудистой патологии, в частности, повышение АД, должно стать одним из важных критериев как при выборе режима терапии у ВИЧ-инфицированных пациенток, так и при разработке плана анестезиологического пособия.

При выборе метода анестезии необходимо учитывать, что многие препараты для проведения АРВТ обладают нейротоксическим действием и могут удлинять нервно-мышечную проводимость, особенно, если химиопрофилактика представлена сочетанием двух и более препаратов [23]. На сегодняшний день не представлено убедительных данных о механизмах негативного воздействия на ЦНС препаратов для химиопрофилактики, тем не менее препараты из всех трех групп могут оказывать более или менее выраженное отрицательное влияние на психическую деятельность [24].

В некоторых работах отмечены клинически значимые взаимодействия между антиретровирусными препаратами и препаратами для анестезии. Так, ингибиторы протеаз и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы взаимодействуют с бензодиазепинами (диазепам, мидазолам), потенцируя действие последних, что говорит о необходимости снижения дозы атарактиков при проведении анестезии [25]. У пациенток с ВИЧ-инфекцией повышена чувствительность и к нейролептикам. При этом возрастает количество побочных эффектов, чаще в виде экстрапирамидной симптоматики [24]. При совместном применении ингибиторов протеаз и кетамина возможно развитие токсических эффектов вследствие торможения метаболизма анестетика [26].

Прием антиретровирусных препаратов часто сопровождается повышением активности печеночных ферментов, хотя тяжелое поражение печени развивается лишь у 6% больных. Частота гепатотоксичных эффектов зависит как от препаратов для АРВТ и длительности лечения, так и от сопутствующих заболеваний печени. Чаще всего поражения печени, приводящие к печеночной недостаточности, возникают на фоне приема ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (невирапин, ритонавир), а также при приеме нуклеозидных аналогов, [17]. Вышесказанное диктует необходимость отказа от анестетиков с гепатотоксичными эффектами (галогенсодержащие анестетики, барбитураты, бензодиазепины), отдавая предпочтение центральным нейроаксиальным блокадам.

Изменения гемостаза у ВИЧ-инфицированных беременных на фоне приема АРВТ, согласно литературным данным, весьма противоречивы и напрямую связаны с нарушением функции печени. Бесспорным является тот факт, что печень — единственное место синтеза фибриногена, протромбина, проконвертина, проакцелерина, факторов Кристмаса, Стюарта-Пауэра, протеина С и S [27]. Печень синтезирует не только важнейшие компоненты свертывающей системы крови, но наряду с другими органами она участвует и в синтезе гепарина. Следовательно, система свертывания крови в значительной мере зависит от белоксинтезирующей функции печени и патологических изменений гепатоцитов. Согласно исследованиям de Andrade et al. [28], у беременных женщин, получавших АРВТ, при родоразрешении наблюдались эпизоды кровотечений за счет активации фибринолиза, что объясняется токсическим действием антиретровирусных препаратов на функцию печени.

Описываются и тромбоэмболические осложнения у ВИЧ-инфицированных на фоне проводимой АРВТ [29]. Так, по мнению Jong E. et al. [30], у пациенток, получавших АРВТ, частота артериального и венозного тромбоза значительно выше, чем у беременных, не получавших специфическое лечение. Это связывают с образованием антикардиолипиновых и антифосфолипидных антител, а также с уменьшением активности противосвертывающей системы (особенно протеина S) и активацией тромбоцитарного звена.

Существенными факторами развития расстройств гемокоагуляции является низкий уровень тромбоцитов вследствие приема антиретровирусных препаратов. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы способны подавляюще действовать на мегакариоцитарный росток красного костного мозга и снижать выработку тромбоцитов [12]. Тромбоцитопения на фоне проводимой АРВТ диктует необходимость включения в комплекс предоперационной подготовки пульс-терапию глюкокортикоидами [25, 31].

Спорным остается вопрос о выборе метода анестезии у ВИЧ-инфицированных пациенток. Как указывалось выше, имеется ряд сообщений о длительной мышечной слабости, послеоперационной дыхательной недостаточности, потребовавшей пролонгированной ИВЛ у ВИЧ-инфицированных больных с явлениями лактат-ацидоза и исходной нейропатией. Также возможны и лекарственные взаимодействия между средствами для общей анестезии и противовирусными препаратами [30], что может усугублять течение послеоперационного периода. Анализируя имеющиеся публикации, очевидно, что регионарная анестезия на сегодняшний день — метод выбора при абдоминальном родоразрешении у ВИЧ-инфицированных пациенток, не исключающий, однако, определенный риск периоперационных осложнений со стороны ЦНС, обусловленный [25, 32]:

1) приемом АРВТ (некоторые препараты влияют на гемостаз и обладают нейротоксичностью);

2) ВИЧ-ассоциированными осложнениями со стороны ЦНС (воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, асептический менингит, энцефалопатия, криптококковый, цитомегаловирусный менингит);

3) сниженным иммунным статусом.

Если учесть, что поражение ЦНС происходит в течение первых недель и месяцев при заражении ВИЧ-инфекцией, а клинические проявления у 30—95% больных наблюдаются только на поздних стадиях заболевания, то четко идентифицировать генез возможных периоперационных осложнений по сле проведения регионарной анестезии затруднительно. Тем не менее, Avidan M. S. et al. [33] и Bremerich D. H. et al. [34] сообщили о низкой частоте осложнений у родильниц с ВИЧ-инфекцией, получавших АРВТ, которым выполнялась спинальная анестезия. В работе Hughes S. C. [35] представлены случаи безопасного применения центральной нейроаксиальной блокады у 18-и ВИЧ-инфицированных беременных. Однако во всех приведенных исследованиях пациентки находились в начальной стадии основного заболевания. Эффекты анестезии у больных с более запущенными стадиями заболевания не сообщаются. По мнению Kuczkowski K. M. [36], ВИЧ-инфекция не должна служить противопоказанием для проведения региональной анестезии, тем не менее, если число тромбоцитов меньше 75000 и/или имеется гипокоагуляция, то от центральных нейроаксиальных блокад следует воздержаться.

Резюмируя вышесказанное, очевидно, что понимание факторов, влияющих на вертикальную передачу ВИЧ-инфекции у беременных, позволило, с одной стороны, значительно уменьшить опасность передачи инфекции от матери к ребенку, с другой стороны, поставило перед анестезиологом-реаниматологом целый ряд задач по обеспечению безопасности в периоперационном периоде.

Литература

1. Jamieson D. J., Read J. S., Kourtis A. P. et al. Cesarean delivery for HIV- infected women: recommendations and controversies. Am. J. Obstet. Gynecol. 2007; 197 (3 Suppl): S96—S100.
2. Read J. S., Newell M. L. Efficacy and safety of cesarean delivery for prevention of mother-to-child transmission of HIV-1. Cochrane Database Syst. Rev. 2005; 19 (4): CD005479.
3. Cavasin H., Dola T., Uribe O. et al. Postoperative infectious morbidities of cesarean delivery in human immunodeficiency virus-infected women. Infect. Dis. Obstet. Gynecol. 2009; 2009: 827405.
4. Lapaire O., Irion O., KochQHolch A. et al. Increased peri- and post-elective cesarean section morbidity in women infected with human immunodeficiency virus-1: a case-controlled multicenter study. Arch. Gynecol.Obstet. 2006; 274 (3): 165—169.
5. Maiques V., GarciaQTejedor A., Diago V. et al. Perioperative cesarean delivery morbidity among HIV-infected women under highly active antiretroviral treatment: a case-control study. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2010; 153 (1): 27—31.
6. Louis J., Landon M. B., Gersnoviez R. J. et al. Perioperative morbidity and mortality among human immunodeficiency virus infected women undergoing cesarean delivery. Obstet. Gynecol. 2007; 110 (2 Pt 1): 385—390.
7. Sharma D., Spearman P. The impact of cesarean delivery on transmission of infectious agents to the neonate. Clin. Perinatol. 2008; 35 (2):407—420, vii—viii.
8. Volmink J., Siegfried N. L., van der Merwe L., Brocklehurst P. Antiretrovirals for reducing the risk of mother-to-child transmission of HIV infection. Cochrane Database Syst. Rev. 2007; 24 (1): CD003510.
9. Watts D. H., Balasubramanian R., Maupin R. T. et al. Maternal toxicity and pregnancy complications in human immunodeficiency virus-infected women receiving antiretroviral therapy: PACTG 316. Am. J. Obstet. Gynecol. 2004; 190 (2): 506—516.
10. Mathew J., Maddali M. M., Fahr J. Prolonged muscle weakness following general anesthesia in a parturient on combined antiretroviral therapy-a case report. Middle East J. Anesthesiol. 2007; 19 (3): 673—678.
11. Vidal J. E., Clifford D., Ferreira C. M., Oliveira A. C. HIV-associated neuromuscular weakness syndrome in Brazil: report of the two first cases. Arq. Neuropsiquiatr. 2007; 65 (3B): 848—851.
12. Levine A. M. Anemia, neutropenia, and thrombocytopenia: pathogenesis and evolving treatment options in HIV-infected patients CME. http://www.medscape.com/viewprogram/669_pnt
13. Sullivan P. S., Hanson D. L., Chu S. Y. et al. Epidemiology of anemia in human immunodeficiency virus infected persons: results from the multistate adult and adolescent spectrum of HIV disease surveillance project. Blood 2008; 91 (1): 301—308.
14. Moore R. D., Forney D. Anemia in HIV infected patients receiving highly active antiretroviral therapy. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2002; 29 (1): 54—57.
15. Volberding P. A., Levine A. M., Dieterich D. et al. Anemia in HIV infection: clinical impact and evidence-based management strategies. Clin. Infect. Dis. 2004; 38 (10): 1454—1463.
16. Baylor M. S., JohannQLiang R. Hepatotoxicity associated with nevirapine use. J. Acquir Immune Defic. Syndr. 2004; 35 (5): 538—539.
17. Sturt A. S., Dokubo E. K., Sint T. T. Antiretroviral therapy (ART) for treating HIV infection in ART-eligible pregnant women. Cochrane Database Syst. Rev. 2010; 17 (3): CD008440.
18. Boer K., Nellen J. F., Patel D. et al. The AmRo study: pregnancy outcome in HIV-1-infected women under effective highly active antiretroviral therapy and a policy of vaginal delivery. BJOG 2007; 114 (2): 148—155.
19. . Suksomboon N., Poolsup N., KetQAim S. Systematic review of the efficacy of antiretroviral therapies for reducing the risk of mother-to-child transmission of HIV infection. J. Clin. Pharm. Ther. 2007; 32 (3): 293—311.
20. Stern J. O., Robinson P. A., Love J. et al. A comprehensive hepatic safety analysis of nevirapine in different populations of HIV infected patients. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2003; 34 (Suppl 1): S21—S33.
21. Sax P. E., Kumar P. Tolerability and safety of HIV protease inhibitors in adults. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2004; 37 (1): 1111—1124.
22. Crane H. M., Van Rompaey S. E., Kitahata M. M. Antiretroviral medications associated with elevated blood pressure among patients receiving highly active antiretroviral therapy. AIDS 2006; 20 (7): 1019—1026.
23. Evron S., Glezerman M., Harow E. et al. Human immunodeficiency virus: anesthetic and obstetric considerations. Anesth. Analg. 2004; 98 (2): 503—511.
24. Turjanski N., Lloyd G. G. Psychiatric side-effects of medications: recent developments. Adv. Psychiatr. Treat. 2005; 11: 58—70.
25. 25. Hignett R., Fernando R. Anesthesia for the pregnant HIV patient. Anesthesiol. Clin. 2008; 26 (1): 127—143, vii.
26. 26. Treisman G. J., Kaplin Al. Neurologic and psychiatric complications of antiretroviral agents. AIDS 2002; 16 (9): 1201—1215.
27. Minkoff H., Augenbraun M. Antiretroviral therapy for pregnant women. Am. J. Obstet. Gynecol. 1997; 176 (2): 478—489.
28. de Andrade C. M., Duarte G., Quintana S. M. et al. Effect of antiretroviral therapy on hemostasis in Brazilian pregnant women with HIV infection. Blood Coagul. Fibrinolysis 2007; 18 (8): 769—774.
29. Shen Y. M., Frenkel E. P. Thrombosis and a hypercoagulable state in HIV- infected patients. Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2004; 10 (3): 277—280.
30. Jong E., Louw S., Meijers J. C. et al. The hemostatic balance in HIV- infected patients with and without antiretroviral therapy: partial restoration with antiretroviral therapy. AIDS Patient Care STDS 2009; 23 (12): 1001—1007.
31. Baluch A., Maass H., Rivera C. et al. Current perioperative management of the patient with HIV. Middle East J. Anesthesiol. 2009; 20 (2): 167—177.
32. Horlocker T. T., Wedel D. J., Benzon H. et al. Regional anesthesia in the anticoagulated patient: Defining the risks (the second ASRA Consensus Conference on Neuraxial Anesthesia and Anticoagulation). Reg. Anesth. Pain Med. 2003; 28 (3): 172—197.
33. Avidan M. S., Groves P., Blott M. et al. Low complication rate associated with cesarean section under spinal anesthesia for HIV-1-infected women on antiretroviral therapy. Anesthesiology 2002; 97 (2): 320—324.
34. Bremerich D. H., Ahr A., Buchner S. et al. Anesthetic regimen for HIV positive parturients undergoing elective cesarean section. Anaesthesist 2003; 52 (12): 1124—1131.
35. Hughes S. C. HIV and anesthesia. Anesthesiol. Clin. North America. 2004; 22 (3): 379—404.
36. Kuczkowski K. M. Anesthetic considerations for the HIV-infected pregnant patient. Yonsei Med. J. 2004; 45 (1): 1—6.
37. Worszawski J., Tubiana R., Le Chenadec J. et al. Mother-to-child HIV transmission despite antiretroviral therapy in the ANRS French Perinatal Cohort. AIDS 2008; 22 (2): 289—299.