Цель
исследования: подтвердить наличие раннего и
выраженного понижения концентрации селена у
пациентов, помещенных в хирургическое и
терапевтическое отделения интенсивной терапии,
а также изучение степени выраженности этих
изменений при наличии или отсутствии у больного
системных воспалительных реакций, сепсиса или
реперфузионного повреждения.
Методы
исследования и основные результаты: В первой
группе больных (31 пациент) определялись
концентрации селена в моче и плазме с помощью
атомной масс-спектрометрии в момент поступления
в отделение интенсивной терапии (ОИТ) и через
неделю пребывания больных в ОИТ. Сначала эти
показатели сравнивали с результатами оценки
степени тяжести состояния больного по
специальным шкалам (для системных
воспалительных реакций, сепсиса и полиорганной
недостаточности) при поступлении, а затем - с
частотой развития нозокомиальных инфекций,
органной недостаточности и госпитальной
смертностью. Вначале у таких больных содержание
в крови селена по сравнению с нормами для данной
лаборатории было пониженным. Наблюдалась
отрицательная корреляция между концентрацией
селена и результатами оценки по шкалам. У больных
с системными воспалительными реакциями
концентрации селена были ниже, чем без таковых.
Средние потери селена с мочой у всех пациентов
были нормальными. Концентрации селена в плазме у
всех пациентов с сепсисом и септическим шоком
были низкими (от 0.20 до 0.72 mмоль\л), так же, как и у
пациентов с реперфузионным повреждением (от 0.34
до 0.68 mмоль\л). Несмотря на введение экзогенного
селена, у больных с системными воспалительными
реакциями она оставалась низкой более 2 недель.
Однако было отмечено существенное повышение
концентрации сывороточного селена у выживших
больных, тогда как у погибших больных она
снижалась. Частота пневмонии, возникавшей у
пациентов на ИВЛ, полиорганной недостаточности и
смертность были выше в той группе больных, где
концентрация сывороточного селена, была низкой
(при поступлении) - то есть меньше 0,70 mмоль\л, чем
среди всех остальных пациентов.
ВЫВОДЫ: У
пациентов, находящихся в ОИТ в критическом
состоянии и имевших системные воспалительные
реакции авторы наблюдали ранее и существенное
(на 40%) снижение концентраций сывороточного
селена, несмотря на отсутствие дефицита селена в
пище. Это длительное снижение концентрации
селена в сыворотке может объяснить трехкратное
увеличение смертности и частоты развития
тяжелых осложнений по сравнению с другими
пациентами ОИТ. Эффективность лечения селеном у
больных с системными воспалительными реакциями
требует дальнейших исследований
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА:
селен, свободные радикалы,
глютатион-пероксидаза, системный воспалительный
синдром, сепсис, септический шок, гипоксия
клеток, полиорганная недостаточность,
нозокомиальная (госпитальная) пневмония,
госпитальная смертность.
ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты
проведенных измерений показали, что у пациентов
отделений интенсивной терапии часто отмечается
раннее и существенное понижение концентрации
селена в крови. При поступлении у 78 из 134 больных
концентрация селена в крови была меньше 0,70
mмоль\л, а у 13 больных она не превышала 0,40 mмоль\л.
Такая низкая концентрация селена наблюдалась
при поступлении у пациентов с системными
воспалительными реакциями с неблагоприятными
прогностическими признаками (по шкалам APACE II и SAPS
II) или у больных с гипоперфузией. Более того, даже
применение экзогенного селена концентрация его
в плазме оставалась низкой в течение более чем
двух недель, а у погибших больных она даже
понижалась. Больные, у которых при поступлении
отмечалась низкая концентрация сывороточного
селена, чаще заболевали госпитальной пневмонией,
у них более вероятно развитие полиорганной
недостаточности и они чаще погибали по сравнению
с другими пациентами ОИТ.
Обнаружение значительного снижения
концентрации селена в крови больных, находящихся
в ОИТ, согласуется с данными, полученными Hawker et al
у 175 больных в отделении интенсивной терапии, а
также с результатами исследования Berger et al у
больных с тяжелыми ожогами и сочетанной травмой.
Более того, при любом критическом состоянии
концентрация селена в крови быстро снижается. В
нашем исследовании этот феномен появлялся менее
чем через 12 часов после поступления в ОИТ у 10
больных после плановых операций и практически
сразу после экстренного хирургического
вмешательства у 6 больных.
Хотя причины столь резкого снижения
концентрации селена до сих пор остаются
неясными, некоторые выводы все же могут быть
сделаны. Для большинства пациентов ОИТ
хронический дефицит селена представляется
маловероятным. Примерно у двух третей
обследованных не было тяжелых хронических
заболеваний (оценка по шкале McCabe - 69%). Снижение
концентрации селена отмечалось даже у пациентов
с тяжелой сочетанной травмой, у которых в
принципе невозможен хронический дефицит селена.
У пациентов ОИТ без системных воспалительных
реакций концентрация селена в крови оставалась
нормальной (0,83±0,20 mмоль\л), также она была
нормальной у больных с медикаментозными
отравлениями и спонтанным пневмотораксом без
системных воспалительных реакций (0,92±0,17 mмоль\л).
Перед поступлением в ОИТ рацион больных ничем не
отличался от такового для обычного жителя
Франции, в таком рационе недостатка селена,
отмечено не было.
Большая часть селена выводится из организма
с мочой, поэтому у 31 больного авторы изучали
также концентрацию селена в моче. Потеря этого
элемента с мочой не выходила за пределы нормы,
что позволяет предположить существование
изменений распределения селена в организме. Эти
данные согласуются с результатами, полученными
Hawker et al , которые выяснили, что у таких больных
концентрация селена, остается в пределах нормы
(0,42±0,26 mмоль\л), такие же значения были получены
Berger et al.
Хотя корреляция между концентрацией селена и
альбумина (r 2 = 0.29) возможно отражает
действие гемодилюции на неспецифический
транспортный белок альбумин, специфический -
селено-протеин Р и движение воды через стенку
сосудов, этими факторами нельзя объяснить все
изменения концентрации селена. Частично эти
изменения могут возникать вследствие
перераспределения селена. Наши находки у
пациентов с системными воспалительными
реакциями подтверждают дефицит селена в плазме,
сохраняющийся более 2 недель после поступления,
однако нужно сказать, что к этому времени
повышаются и концентрации альбумина. Как и в
нашем исследовании, отрицательная обратная
связь между концентрацией селена и возрастом
больных была получена и другими авторами. Однако,
40% падение концентрации селена, описанная в
данном исследовании, особенно у больных тяжелым
сепсисом, и перенесших оперативные
вмешательства на сосудах, несравнимо с
возрастным снижением концентрации селена (на 10%
меньше нормы у 70-летних). В нашем исследовании
возраст не оказывал практически никакого
влияния на концентрацию селена в плазме. Также не
было отмечено корреляции между концентрацией
селена и возрастом у пациентов с системными
воспалительными реакциями, тяжелым сепсисом,
септическим шоком и даже у пациентов с низкой
оценкой по шкале APACHE II (<10 и между 10 и 15). Более
того, ковариантный анализ по возрасту не дал
существенных отличий в группах по шкале APACHE II в
концентрациях селена в плазме крови.
Принимая во внимание вышеперечисленные
факторы, авторы предположили, что
перераспределение селена вследствие изменения
его метаболизма в тканях тела является основным
механизмом понижения концентрации селена в
крови. Это перераспределение может быть
объяснено тем, что селен плазмы, начинает
интенсивно использоваться для синтеза
селеноэнзим - подобной глютатион-пероксидазы,
так как этот фермент играет основную роль в
защите тканей от свободных радикалов. Несмотря
на это, авторы не измеряли активность этого
фермента или его концентрацию в тканях, так как,
по данным некоторых публикаций, у больных
сепсисом она скорее понижена, чем повышена.
Известно, что фактор некроза опухоли и
интерлейкин-1 активирует синтез этого фермента в
эндотелиальных клетках, поэтому и неудивительно
понижение концентрации селена у больных
сепсисом. Однако только после проведения
дополнительных исследований можно будет
выяснить, какой конкретно механизм отвечает за
перераспределение селена в организме больных с
острыми воспалительными реакциями. В данном
исследовании авторы наблюдали корреляцию
понижения концентрации селена в плазме со
степенью реперфузионного, гипоксического или
островоспалительного поражения. Отмечалось
практически немедленное снижение концентрации
селена в крови после операций на сосудах,
особенно сопровождающихся пережатием аорты.
Также степень снижения концентрации селена
коррелирует с тяжестью сепсиса (или с
результатами оценки по шкалам APACHE II и SAPS II). У 13
больных с тяжелой травмой, сочетающейся с
ожогами, отмечалась выраженная отрицательная
корреляция концентрации селена и оценкой по
шкале APACHE II (r = 0,76). Однако эта корреляция
отсутствовала при использовании шкалы Оценки
Тяжести Повреждения (основывается на описании
травмы). Концентрация селена в плазме менее 0,40
mмоль\л отмечалась у больных с гипоксическими
повреждениями, или тяжелыми воспалительными
реакциями, развившимися вследствие перитонита,
оперативного вмешательства на сосудах или шока.
Самая низкая концентрация (0,20 mмоль\л) отмечена у
больных со странгуляционной кишечной
непроходимостью и/или перитонитом. У всех
больных с системными воспалительными реакциями
также определяется постоянно низкая
концентрация селена в плазме, причем у тех
больных, которые потом погибли, она продолжала
неуклонно снижаться. Эта ситуация возникала вне
зависимости от назначения больным рекомендуемой
ежедневной дозы селена (40 mграмм), катаболизма
белков и назначения больным препаратов крови или
альбумина.
Такое падение концентрации селена в плазме
наблюдается у тех пациентов ОИТ, которые имеют
плохие оценки по шкалам оценки степени тяжести
или после гипоперфузии тканей. Исследование
также показало, что у больных с низкой
концентрацией селена (менее 0,70 mмоль\л) в крови
чаще развиваются нозокомиальная пневмония и
полиорганная недостаточность, а также они чаще
умирают. При хроническом дефиците селена
отмечается устойчивая корреляция между его
концентрацией в плазме и активностью
глютатион-пероксидазы в эритроцитах (при
концентрациях ниже 0,70 mмоль\л), а при
концентрациях селена 0,40 mмоль\л и менее
появлялись выраженные клинические проявления
селеновой недостаточности: миозит и
кардиомиопатия, которая может быть смертельной.
Более того, в данном исследовании концентрация
селена оставалась низкой более чем две недели
только у пациентов с тяжелыми системными
воспалительными реакциями, несмотря на то, что с
пищей им давали 40 микрограммов селена в день.
Такая низкая концентрация селена в плазме могла
привести к истинному его дефициту и ухудшению
биодоступности. Поскольку в организме человека
существует очень небольшой запас селена, то он
быстро истощается, особенно в условиях тяжелой
системной воспалительной реакции (это особенно
хорошо видно на примере больных, погибших в ОИТ).
Основную роль в патогенезе как септических,
так и несептических системных воспалительных
реакций играют цитокины - это крайне агрессивные
химические вещества, которые могут разрушать все
компоненты клетки: липиды, белки, нуклеиновые
кислоты и углеводы, если система антиоксидантов
бездействует. Нейтрофилы реагируют на инфекцию,
выбрасывая в кровь свободные радикалы и цитокины
- это важное звено респираторного
дистресс-синдрома. Ишемически-реперфузионное
повреждение часто сопровождает тяжелые формы
системных воспалительных реакций, усугубляя
вредное действие свободных радикалов, приводя к
дисбалансу между процессами окисления и
антиоксидантами. Эта ситуация уже описана у
больных тяжелым сепсисом и несептическими
формами системного воспалительного синдрома,
при которых отмечается резкое увеличение
продукции свободных радикалов, особенно
супероксид-аниона.
Для ликвидации такой гиперпродукции
супероксид-аниона требуется селен, участвующий в
двухступенчатом ферментном процессе. Сначала
медь, цинк и марганец-супероксиддисмутаза
переводят супероксид-анион в перекись водорода,
а затем каталаза и глютатион-пероксидаза
превращают перекись в воду. Однако, при появлении
гидроксильного радикала - самого мощного
окислителя, начинают образовываться вторичные
продукты окисления, - например, липидные
пероксиды (из липидов и липопротеидов клеточных
мембран). В этом случае именно
глютатион-пероксидаза, а не каталаза,
инактивирует разнообразные органические
пероксиды. Более того, в отличие от каталазы, этот
фермент расположен внутри клетки (в цитозоле и
митохондриальной матрице) и на мембране клеток.
Поскольку селен регулирует каскад
арахидоновой кислоты путем контроля
концентрации липидных пероксидов, он имеет
отношение к синтезу тромбоксана А 2 и
провоспалительных производных липооксигеназы.
Поэтому понижение концентрации селена может
существенно изменить соотношение
тромбоксан/простациклин, что усугубляет
вазоконстрикцию и приводит к гиперкоагуляции.
С другой стороны, дефицит селена может
активировать некоторые провоспалительные гены,
поскольку селен ингибирует многие факторы
транскрипции, например АР-1 или NF-каппаВ,
участвующие в транскрипции нескольких
медиаторов воспаления (например, фактора некроза
опухоли).
Другое объяснение высокой частоты
госпитальной пневмонии в группе больных с
дефицитом селена может заключаться в действии
глютатион-пероксидазы на иммунную систему.
Однако при наличии бактериемии, катетеров или
инфекции мочевыводящих путей разница между
группой больных с низкой концентрацией селена в
крови и нормальной исчезает.
В подтверждение участия селена в патогенезе
многих критических состоянии можно привести
результаты исследований с применением
экзогенного селена. В двух исследованиях,
проведенных Berger et al, - одно было
нерандомизированным, а второе проводилось
двойным слепым контролируемым методом, показано
положительное действие селена на показатели
иммунитета и сроки нахождения в стационаре
соответственно у 12 и 10 больных с тяжелой ожоговой
травмой. Однако нужно заметить, что больным
давали, не только селен, но и медь с цинком,
поэтому трудно судить, что конкретно оказывало
столь благоприятный эффект. Более того, в
рандомизированном исследовании, включавшем 17
больных с острым панкреатитом, немецкие авторы
сообщили, что при применении больших доз
экзогенного селена, снижается смертность.
В данном исследовании, включавшем 134 пациента
ОИТ, доказано, что у пациентов в критическом
состоянии часто понижена концентрация селена в
плазме крови и что существует корреляция между
оценкой степени тяжести у пациентов с системным
воспалительным синдромом (особенно с сепсисом) и
концентрацией селена в крови на момент
поступления. Несмотря на применение экзогенного
селена, его концентрация в плазме у таких больных
и через две недели оставалась низкой. У этих
пациентов длительное снижение концентрации
селена в крови приводили к развитию состояния,
аналогичного хроническому дефициту селена, что
сопровождалось высокой частотой развития
тяжелых осложнений и гибели больных. Поскольку
существуют достоверные экспериментальные
данные о том, что селен, участвует во многих
звеньях патогенеза воспаления, а также то, что
результаты немногочисленных клинических
экспериментов доказывают эффективность
применения экзогенного селена, авторы планируют
провести двойное слепое рандомизированное
исследование у пациентов с системным
воспалительным синдромом или гипоперфузией с
плохими показателями по шкалам оценки степени
тяжести и риска, для изучения эффективности
терапии селеном.
Forseville X., Vitox D., Gauzit
R. et al.
Selenium, systemic immune
response syndrome, sepsis, and outcome in critically ill patients. // Critical Care
Medicine, 1998, Vol.26, N. 9, p. 1536-1544.
|
