"Тольяттинский медицинский консилиум" 2014г. № 3-4
Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у травматологических и ортопедических больных с высокой степенью риска в условиях стационара
В.В. Колесников, О.Н. Проценко, А.К. Киселев, В.В. Козлов
ГБУЗ СО «Тольяттинская городская клиническая больница № 5» (главный врач – к.м.н. Н.А. Ренц)
Prevention of venous thromboembolism in trauma and orthopedic patients
with a high degree of risk in the hospital
V.V. Kolesnikov, O.N. Procenko, A.K. Kiselev, V.V. Kozlov
Резюме
Анализ возникновения венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов высокой группы риска травматологического и ортопедического профилей выявил значительный рост ТЭЛА в посттравматическом и послеоперационном периодах при проведении фармакопрофилактики с помощью стандартного гепарина в сравнении с низкомолекулярными гепаринами. Авторы делают вывод, что с целью исполнения стандартов профилактики ВТЭО у пациентов с высокой степенью риска в каждом травматологическом стационаре должны быть разработаны и протокольно утверждены схемы фармакопрофилактики данных осложнений. Они должны включать низкомолекулярные гепарины, назначаемые в раннем посттравматическом и послеоперационном периодах (после достижения первичного гемостаза) и прямые ингибиторы тромбина дабигатрана этексилат (Прадакса) и фактора Ха ривароксабан (Ксарелто) при продленной профилактике ВТЭО.
Ключевые слова: тромбоэмболические осложнения, прадакса, ксарелто
Актуальность профилактики венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) у травматологических и ортопедических больных несомненна. Так, среди причин сверхсмертности населения травмы занимают второе место после сердечно - сосудистых заболеваний [2]. При этом смертность вследствие травм при ДТП в Европе составляет 53000, а от ВТЭО – 543000 [16].
Классическое многоцентровое исследование Dalen J.E., Dexter L. (1969), определивших исходы ТЭЛА у 600000 пациентов выявили общую летальность равную 32% [18].
Пострадавшим с переломами бедра присущ высокий риск развития ВТЭО. При отсутствии профилактики частота бессимптомных тромбозов вен нижних конечностей в этой группе больных составляет около 50%, симптоматических – 1,3–8,2% [33]. Если операцию выполняют позже, чем через 48 часов после травмы, то при отсутствии профилактики, по данным флебографии, еще до начала вмешательства у 62% пострадавших имеются признаки венозного тромбоза, а у 14% – проксимального тромбоза глубоких вен нижних конечностей (ТГВНК) [39]. Конечно же, в этом случае проведение после операции профилактики ВТЭО, независимо от доз и препаратов, часто будет неэффективным. При переломах шейки бедра ТГВНК выявляется у половины пострадавших [7]. Операции эндопротезирования тазобедренных суставов так же сопряжены с высоким риском развития ТГВНК нижних конечностей и фатальной тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), частота которых без проведения профилактического лечения достигает 45-57% и 6%, соответственно [13,15]. При эндопротезировании коленного сустава риск развития ТГВНК больше, чем после протезирования тазобедренного сустава, хотя частота проксимального ТГВ и клинически явных тромбоэмболических осложнений, наоборот, ниже.
Методы неспецифической профилактики, применяемые в стационарах, направлены на активизацию кровообращения, предотвращение венозного стаза и включают в себя коррекцию волемических расстройств и поддержание адекватной центральной и периферической гемодинамики на этапах хирургического лечения, гемодилюцию, нормализацию кислотно-основного и электролитного баланса, адекватную гемотрансфузионную тактику, раннюю активизацию больного, эластическую или перемежающуюся пневматическую компрессию голеней. Однако, эти методы эффективны и достаточны у больных и пострадавших с низким риском тромбоэмболических осложнений, а в группах умеренного и высокого риска они имеет лишь вспомогательное значение [1, 15, 21]. Им показана специфическая профилактика ВТЭО. При этом доказана профилактическая ценность антикоагулянтов прямого и непрямого действия, антиагрегантов, декстранов, но наиболее эффективны и безопасны НМГ [15, 17].
В то же время, не достигнуто единство взглядов относительно оптимальных методик и доз различных низкомолекулярных гепаринов, которые хотя и сходны между собой, однако имеют определенные фармакокинетические и фармакодинамические различия. Так, эффективность и безопасность нефракционированного гепарина (НФГ) зависит от дозы и пути введения. При операциях на крупных суставах нижних конечностей применение стандартных для группы высокого риска доз НФГ практически не снижает риск развития венозного тромбоза. При назначении НФГ в дозе 10 000–15 000 ЕД/сут после эндопротезирования тазобедренного сустава частота ТГВНК составляет 25–40%, а тромбоза проксимальных сегментов – 10–15% [27]. Поэтому при операциях на крупных суставах нижних конечностей НФГ назначают в индивидуально подобранных (adjusted-dose) дозах. НФГ начинают вводить за 2 дня до операции по 3500 ЕД подкожно через 8 ч; после операции при каждом введении дозу повышают на 500–1000 ЕД с целью достижения верхнего предела нормальных значений активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) через 6 ч после очередной инъекции. При такой тактике индивидуальная профилактическая доза НФГ в послеоперационном периоде составляет в среднем 18900 ЕД/сут, изменяясь от 13 500 до 30 000 ЕД/сут [22]. Только при таком способе назначения НФГ частота тромбозов в ортопедии достоверно уменьшается с 23 до 6%.
НМГ в целом по эффективности превосходят НФГ и непрямые антикоагулянты. В связи с этим эксперты Американской коллегии торакальных врачей (ACCP) не рекомендуют использовать стандартный гепарин в качестве единственного метода профилактики тромботических осложнений при протезировании коленного сустава [23]. По сути дела, единственным преимуществом НФГ, которое в значительной мере нивелируется затратами на мониторирование его антикоагулянтного эффекта, является его меньшая стоимость. Стандартный гепарин характеризуется мало предсказуемой биодоступностью, поэтому отсутствие лабораторного контроля может привести к значительному ухудшению результатов лечения.
Преимущества НМГ перед непрямыми антикоагулянтами были подтверждены многими исследованиями. Так, эффективность НМГ и непрямых антикоагулянтов прямо сравнивали в 6 рандомизированных клинических исследованиях. Частота ТГВ в двух группах составила 33 и 48%, проксимального ТГВ - 7,1 и 10,4% соответственно [14,28].
Главными преимуществами непрямого антикоагулянта варфарина считают наличие таблетированной формы, удобство применения при продленной антикоагулянтной терапии. В европейских странах антагонисты витамина К применяются намного реже, чем НМГ, что объясняют недостатками варфарина: необходимостью частого мониторинга международного нормализующего отношения (МНО), существенными индивидуальными отличиями в чувствительности к препарату, более поздним, чем при применении НМГ, началом действии [12]. Подобные свойства являются ограничением применения препарата в хирургии. Напротив, применение варфарина широко распространено в США, поскольку доказано, что в условиях развитой системы поликлинической помощи прием этого препарата является относительно безопасным, а стоимость профилактики оказывается существенно ниже, чем при приеме других антикоагулянтов [34].
С 2010 г. на российском рынке появился пероральный антикоагулянт ривароксабан (Ксарелто) – прямой селективный антагонист фактора свертывания крови Ха, а также пероральный ингибитор тромбина (фактора II) – дабигатран (Прадакса). По данным многоцентровых рандомизированных клинических исследований, пролонгированная профилактика пероральными препаратами по эффективности значительно превосходит эноксапарин и не отличается по частоте развития массивных или клинически значимых кровотечений [19,20,26,29,30,38]. Так, препарат Прадакса® (дабигатрана этексилат) снижает риск рецидива тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) на 92% по сравнению с плацебо.. У пациентов, получавших препарат Прадакса®, риск клинически значимых кровотечений (включая крупные кровотечения) оказался на 46% ниже, чем в группе варфарина в ходе долгосрочного (до 3 лет) профилактического лечения [34,36,37].
Особенностью препарата Ксарелто® является то, что это прямой специфический высокоселективный ингибитор Ха фактора, фермента, который в коагуляционном каскаде выступает в качестве ключевой точки.
При всех преимуществах тех или иных препаратов, эффективность их и безопасность профилактики тромбоэмболических осложнений, в первую очередь, зависят от того, как этот процесс организован [24, 31].
Материалы и методы
В 2010 году количество эпизодов ТГВНК, ТЭЛА в нашей больнице увеличилось в 1,6 раза (как и летальность при ТЭЛА) по сравнению с 2009 г., что заставило произвести анализ причин такого роста. Так, эпизоды ТЭЛА в 2009 году были зарегистрированы у 32 больных, из них 6 (18,8%) умерли. В 2010 году из 40 больных с ТЭЛА 12 (30%) погибли. Анализ КСБ показал, что наиболее часто ВТЭО встречались у больных высокой группы риска (IIС, IIIА, IIIВ, IIIС по классификации C. Samama и M. Samama, 1999).
Проанализировав количество единиц (упаковок) НМГ и НФГ, которое закупалось аптекой больницы и выдавалось (применялось) по требованиям в отделения мы выявили, что количество анализируемых единиц антикоагулянтов, применяемое в больнице до 2009 г и в 2010 году, было прежним. Однако, количество случаев применения (закупок) НМГ в 2010 году снизилось с 85% до 15%. Это было обусловлено тем, что НФГ (стандартные гепарины) по цене были дешевле и соответствовали стоимости 10 статьи КСГ. Это было единственным объяснением роста ВТЭО в больнице.
В соответствии с современными рекомендациями [8-11, 25, 32] и нашим клиническим опытом [36] мы решили более жестко придерживаться протокольной профилактике ВТЭО у травматологических и ортопедических пациентов в зависимости от степени риска развития данных осложнений. Стратегия профилактики ВТЭО в КБ №5 была сформулирована в виде протокола, утвержденного приказом № 6/379 от 29.07.2010г «О стандартах медицинской помощи в МБУЗ КБ № 5 г.о.Тольятти». В соответствии с ним у каждого больного при поступлении выявляли «факторы риска» развития ВТЭО. На основе выявленных «факторов риска» устанавливали «степень риска» развития ВТЭО. Больным с высокой и/или средней степенью риска развития ВТЭО дополнительно назначали антикоагулянты. У больных с высокой группой риска стали применять преимущественно НМГ в профилактических дозировках, обозначенных в схемах.
С 2011 года для профилактики ВТЭО у пациентов высокой группы риска травматологического и ортопедического профилей мы стали применять пероральный антикоагулянт ривароксабан (Ксарелто) – прямой селективный антагонист фактора свертывания крови Ха, а также пероральный ингибитор тромбина (фактора II) – дабигатран (Прадакса). В связи с этим для исполнения стандартов профилактики ВТЭО у больных с переломами бедра, костей таза, с протезированием суставов в соответствии с Российскими клиническими рекомендациями по профилактике венозных тромбоэмболических осложнений в травматологии и ортопедии, Международными рекомендациями АССР 2012 мы протокольно утвердили следующую схему профилактики, (при согласии больного на лекарственное самообеспечение после выписки из стационара.):
При стартовой профилактике Надропарином (Фраксипарин) - подкожно 38 МЕ/кг (38х75=2850 МЕ=0.3мл) за 12 часов до операции, затем 38 МЕ/кг через 12 часов после окончания операции,
- затем 38 МЕ/кг 1 раз/сут на 2-е и 3-и сутки после операции,
- затем с 4 суток - Ривароксабан перорально по 10 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения: 35 дней после планового эндопротезирования тазобедренного сустава, 14 дней после планового эндопротезирования коленного сустава (в случае отказа самообеспечения селиктивными ингибиторами после выписки из стационара - с 4-х суток после операции доза Фраксипарина необходимо увеличить до 57 МЕ/кг (0.6 мл) 1 раз в сутки или 38 МЕ/кг (0,3мл) 2 раза в сутки, или, назначить варфарин в стартовой дозировке с коррекцией его дозы по средне-терапевтическому диапазону МНО).
Дабигатрана этексилат (прадакса) перорально по 220 мг или по 150 мг (пациентам: старше 75 лет, при умеренном нарушении функции почек – клиренс креатинина 30–50 мл/мин, принимающим амиодарон, верапамил, хинидин) 1 раз в сутки. Продолжительность лечения: 28-35 дней после планового эндопротезирования тазобедренного сустава; 10 дней после планового эндопротезирования коленного сустава.
При стартовой профилактике Далтепарином (Фрагмин) - подкожно 5000 МЕ за 12 часов до операции (вечером накануне операции), затем 5000 МЕ каждый вечер на 2-е и 3-и сутки после операции - затем с 4 суток - Ривароксабан (ксарелто) перорально по 10 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения: – 35 дней после планового эндопротезирования тазобедренного сустава, 14 дней после планового эндопротезирования коленного сустава, или Дабигатрана этексилат (прадакса) перорально по 220 мг или по 150 мг (пациентам: старше 75 лет, при умеренном нарушении функции почек – клиренс креатинина 30–50 мл/мин, принимающим амиодарон, верапамил, хинидин) 1 раз в сутки.
Продолжительность лечения: 28-35 дней после планового эндопротезирования тазобедренного сустава; 10 дней после планового эндопротезирования коленного сустава.
Поэтому целью последующего нашего исследования являлось изучение эффективности и безопасности применяемой в больнице схемы профилактики ВТЭО у пациентов высокой группы риска ВТЭО.
Результаты
В последующем (после внедрения протокола профилактики ВТЭО) анализ результатов профилактики ВТЭО в больнице показал, что в 2011 г. было выявлено 39 эпизодов ТЭЛА с летальностью 20,5%(8) больных, в 2012 г. – 38 эпизодов ТЭЛА с летальностью 21%(8), а в 2013 г. – 43 эпизода ТЭЛА с летальностью 25,5% (11). Большинство больных с ВТЭО имели дополнительные факторы риска: возраст старше 60 лет, ожирение, наличие хронической сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, хронической венозной недостаточности и тромбоза глубоких вен нижних конечностей в анамнезе.
Проанализированы результаты профилактики ВТЭО у больных перенесших протезирование коленного и тазобедренного суставов. Различия в схеме профилактики ВТЭО у больных ВТО1 и ВТО2 заключалась в том, что в первой группе применялся прямой селективный антагонист фактора свертывания крови Ха (Ксарелто), а во второй - пероральный ингибитор тромбина (фактора II) – дабигатран (Прадакса).
С 2011 года в ВТО1 выполнено 628 операций протезирования коленного и тазобедренного суставов. Из них у 2 больных послеоперационный период осложнился ТГВНК и у 1 больного ТЭЛА, что потребовало назначения лечебных доз НМГ. Анализ КСБ показал, что стартовая профилактика ВТЭО у этих больных производилась бемипарином натрия (цибор 3500).
С 2011 года в ВТО2 выполнено 312 операций протезирования коленного и тазобедренного суставов.
У 1 больного с протезированием коленного сустава послеоперационный период осложнился малой гематомой мягких тканей в области раны.
Выводы
- У пациентов травматологического и ортопедического профилей с высокой степенью риска ВТЭО препаратами выбора профилактики ВТЭО в раннем посттравматическом и послеоперационном периодах (после достижения первичного гемостаза) являются НМГ.
- Из-за большого количества недостатков непрямых антикоагулянтов — антагонистов витамина К (длительность и сложность подбора дозы, проблемы с контролем эффекта, повышенный риск развития кровотечений) необходимо ограничить их применение в периоперационном периоде.
- После эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов, остеосинтеза бедра и костей таза при проведении продленной профилактики ВТЭО препаратами выбора являются прямой ингибитор тромбина дабигатрана этексилат (Прадакса) и прямой ингибитор фактора Ха ривароксабан (Ксарелто).
- С целью исполнения стандартов профилактики ВТЭО у пациентов с высокой степенью риска в каждом травматологическом стационаре должны быть протокольно утверждены схемы фармакопрофилактики данных осложнений.
Литература
- Булыч П.В., Косяков А.Н. Изучение эффективности различных профилактических схем использования фраксипарина при эндопротезировании суставов // Вісн. ортопед., травматол. тапротезiв. - 2002. - № 3. - С. 60-64.
- Елфимов П.В., Кузнецова Н.Л., Рыбин А.В. Организация специализированной травматологической помощи в условиях многопрофильного стационара // Сборник научных трудов пленума Межведомственного Научного совета по проблемам скорой медицинской помощи РАМН и Минздрава России. - Москва-Омск, 2000. - Том II. – С. 99 - 102.
- Колесников В.В. Тромбопластиновая коагулопатия у больных с политравмой // Хирургия им. Н.И. Пирогова, - 2002. - № 9. - С.41-44.
- Колесников В. В. Патент на изобретение № 2265853 от 10.12.2005 «Способ определения риска возникновения тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболии легочной артерии, необходимости и длительности проведения гепаринотнрапии».
- Колесников В.В. Пролонгированная антикоагуляционная терапия и профилактика тромбозов при политравме // Казанский медицинский журнал, - 2003. Том 84. - № 1 - С. 15-19.
- Колесников В. В. Нарушения системы гемостаза при политравме // Сборник докладов и тезисов IV Беломорского симпозиума. – Архангельск, 2011. С. 79-82.
- Матвеева Н.Ю, Еськин Н.А., Нацвлишвили З.Г. Тромбозы глубоких вен нижних конечностей у больных, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава. Вестн. травматол. и ортопедии. 2002; 2: 54-57.
- НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ. ПРОТОКОЛ ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ. ПРОФИЛАКТИКА ТРОМБОЭМБОЛИИ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ. ГОСТ Р 52600.6-2008. Дата введения -1 января 2010 года.
- ОТРАСЛЕВОЙ СТАНДАРТ. ПРОФИЛАКТИКА ТЭЛА ПРИ ХИРУРГИЧЕСКИХ И ИНЫХ ИНВАЗИВНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВАХ. ОСТ 91500.11.0007 – 2003. (утвержден приказом Минздрава РФ от 9 июня 2003 г. N 233)
- РОССИЙСКИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ, ЛЕЧЕНИЮ И ПРОФИЛАКТИКЕ ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ. Ассоциация флебологов России. Всероссийское общество хирургов. Утверждено совещанием экспертов 27.11.2009, Москва.
- American College of Chest Physicians. Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) CHEST 2008; 133:454–545S.
- Asnis PD, Gardner MJ, Ranawat A et al. The effectiveness of warfarin dosing from a nomogram compared with house staff dosing. J Arthroplasty 2007; 22: 213–218.
- Bergqvist D., Comerota A., Nicolaides A., Scttrr J. Prevention of venous thromboembolism // London: Med-Orion, 1994. - 462 p.
- Brookenthal K, Freedman K, Lotke P et al. A metaanalysis of thromboembolic prophylaxis in total knee arthroplasty. J Arthroplasty 2001; 16: 293-300.
- Clagett G.P., Anderson F.A., Geerts W. et al. Prevention of venous thromboembolism // Chest. - 1998. - Vol. 114. - P. 531-560.
- Cohen, AT et al. Thromb Haemost. 2007;98:756-764.
- Cooke T.V. et al. Orthopaedic conditions and surgery // Curr. Opin. Rheumatol. - 1992. - Vol. 4. - P. 179-183.
- Dalen J.E.,DexterL., JAMA, 1969;207:1506-1507
- Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, doubleblind, non-inferiority trial. The RE-NOVATE Study Group. Lancet 2007;370(9591):949-956.
- Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: The RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost 2007;5(11):2178-2185.
- Gallus A., Raman K., Darby T. Venous thrombosis after elective hip replacement, the influence of preventive intermittent calf compression and of surgical technique // Br. J. Surg. - 1983. -Vol. 70.-P. 17-19.
- Geerts WH, Heit JA, Clagett GP et al. Prevention of venous thromboembolism. Chest 2001; 119 (1 Suppl.): 13–15S.
- Geerts W, Pineo G, Heit J et al. Prevention of venous thromboembolism. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126: 338-400S.
- Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF et al. Prevention of Venous Thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th ed.). Chest 2008; 133: 381–453.
- Geerts WH et.al. Chest 2008; 133(Suppl): 381-453S [класс доказательности].
- Ginsberg JS, Davidson BL, Comp PC et al. Oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs North American enoxaparin regimen for prevention of venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery. J Arthroplasty 2009;24(1):1-9.
- Goldhaber S, Tapson VF. DVT Free Steering Committee. A Prospective Registry of 5, 451 patients with ultrasound-confirmed deep vein thrombosis. Am J Card 2004; 93 (2): 259–262.
- Howard A, Aaron S. Low molecular weight heparin decreases proximal and distal deep venous thrombosis folowing total knee arthroplasty: a meta-analysis of randomized trials. Thromb Haemost 1998; 79: 902-906.
- Kakkar A. et al. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a doubleblind, randomized controlled trial (RECORD 2). Lancet, 2008, 372, 31-39.
- Lassen M. et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD 3). N. Engl. J. Med., 2008, 358, 2776-2786.
- Optimizing Anticoagulation Technology in the Hospital Setting-Safe and Cost-Effective Strategies for Thrombosis Prophylaxis and Treatment.
Findings and Recommendations of The CLOT (Cost-Lowering Options for Optimizing Thromboprophylaxis) Clinical Consensus Panel. 2006.
- Prevention of Venous Thromboembolism: The 8-th ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy.
- Rosencher N, Vielpeau C, Emmerich J et al. Venous thromboembolism and mortality after hip fracture surgery: the ESCORTE study. J Thromb Haemost 2005; 3: 2006–2014.
- Samama CM, Vray M, Barre J et al. Extended venous thromboembolism prophylaxis after total hip replacement: a comparison of lowmolecularweight heparin with oral anticoagulant. Arch Intern Med 2002; 162: 2191–2206.
- Schulman S, et al. Dabigatran versus Warfarin in the Treatment of Acute Venous Thomboembolism. N Engl J Med. 2009;361:2342-2352.
- Schulman S, et al. Dabigatran in the extended treatment of venous thromboembolism: comparison with warfarin and placebo. N Engl J Med. 2013;368:709-718.
- Schulman S, et al. A Randomized Trial of Dabigatran Versus Warfarin in the Treament of Acute Venous Thromboembolism (RE-COVER II). 2011;118: Oral presentation from Session 332: Antithrombotic Therapy 1. Presented on 12 December at the American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting 2011.
- Turpie AGG, Fisher WD, Bauer KA, Kwong LM, Irwin MW, Kälebo P, et al. BAY 59-7939: an oral, direct Factor Xa inhibitor for the prevention of venous thromboembolism in patients after total knee replacement. A phase II dose-ranging study. J Thromb Haemost 2005;3(11):2479-2486.
- Zahn HR, Skinner JA, Porteous MJ. The preoperative prevalence of deep vein thrombosis in patients with femoral neck fractures and delayed operation. Injury 1999; 30: 605–607.
|