Введение

larrow.gif (397 bytes)

rarrow.gif (398 bytes)

Анализ динамики концентрации фентанила


 

Объяснение контекстно-зависимого
периода полувыведения

  Мультиэкспоненциальные модели, описывающие фармакокинетику альфентанила, фентанила, мидазолама, пропофола и тиопентала, были взяты из опубликованных литературных данных. Эти модели иллюстрировали собой формулу распределения:

  udf(t) = A1e-l (1)t +A2e-l (2)t +A3e-l (3)t ,

  где udf(t) - это концентрация препарата в центральной камере, возникающая после единичного болюса, введенного внутривенно, и где l1>l2>l3. Период полувыведения был рассчитан как ln2/l3.
  Трехемкостная гидравлическая модель, изображенная на рис. 1, является физическим аналогом трехкамерной математической модели. Более того, дифференциальные уравнения, описывающие высоту уровня жидкости в каждой емкости, являются теми же уравнениями, которые описывают концентрацию препарата в каждой камере фармакокинетической модели. Используя гидравлическую модель, мы можем дать рациональное объяснение роли распределения в определении постинфузионной концентрации препарата в центральной камере.

Рисунок 1.

pic2.gif (3209 bytes)

  Модель, изображенная на рис. 1, состоит из центральной емкости (емкость №1), соединенной трубами с двумя периферическими емкостями (емкость №2 и емкость №3), которые не сообщаются между собой. Объем воды в каждой емкости аналогичен количеству вещества в соответствующей камере фармакологической модели. Соответственно, и высота жидкости в каждой емкости соответствует концентрации препарата в каждой камере соответствующей многокамерной модели.
  Скорость, r(t), с которой вода вливается в емкость №1, - аналог скорости внутривенной инфузии препарата. Скорость Gi(h1(t) - hi(t)), с которой вода перетекает из емкости №1 в емкость №i, пропорциональна разнице уровней, h1(t) и hi(t), в емкости №1 и емкости №i соответственно, где Gi - это проводимость (величина обратная сопротивлению) трубы, соединяющей емкости №1 и емкость №i. Положительная величина Gi(h1(t) - hi(t)) означает, что жидкость перетекает из емкости №1 в емкость №i, а отрицательное величина этого параметра говорит об обратном токе жидкости (поскольку жидкость движется по градиенту давления). Вода вытекает из емкости №1 со скоростью G1h1(t), где G1 - это проводимость отверстия в дне емкости №1, а h1(t) - это уровень жидкости в емкости №1.
  Представим, что мы проводим инфузию препарата с такой скоростью, чтобы поддерживать постоянную величину h1(t), равной H1. Если r(t) поддерживать бесконечно долго, то, как это хорошо видно из рисунка 1, то h2(t) и h3(t) станут равны H1, а G1H1 будет равно r(t). Очевидно, что в многокамерной фармакологической модели после достаточно долгой инфузии препарата в центральную камеру будет достигнуто устойчивое состояние, при котором концентрация препарата во всех камерах будет одинаковая.
  Динамика состояния гидравлической модели определяется проводимостями G и площадями цилиндров СА каждой из трех емкостей.

Таблица 1.
Рассчеты временных констант и соотношения
проводимостей для гидравлияческой и
фармакокинетической моделей

Гидравлическая модель

Фармакологическая модель

Временные константы равновесия

TC2=CA2/G2

k21-1

TC3=CA3/G3

k31-1

Временные константы элиминации

TC1=CA1/G1

k10-1

Соотношение проводимостей

G2/G1

k12/k10

G3/G1

k13/k10

  Если h1(t) поддерживать постоянной на уровне Н1, то достижение h2(t) и h3(t) величины Н1 будет зависеть только от G2 и СА2 и от G3 и СА3, соответственно. В частности, временные константы ТС2 и ТС3 могут быть определены, согласно таблице 1, как СА2/G2 и СА3/G3, соответственно, измеряемые в единицах времени. Предположив, что емкости №2 и №3 изначально пустые, а h1(t) равно Н1, то временные константы можно интерпретировать количественно равными периодам полувыведения. Например, после промежутка времени ТС2 уровень воды в емкости №2 поднимется до высоты 63%Н1; через время 2 ТС2 от начала отсчета - до 86% Н1; через 3 ТС2 - до 95%Н1 и т.д. Чем больше временные константы для комбинации “труба - периферическая емкость”, тем большее время потребуется для установления динамического равновесия между этой емкостью и емкостью №1.
  После прекращения инфузии, поддерживающей постоянный уровень жидкости в емкости №1, скорость снижения уровня жидкости в емкости №1 будет зависеть от двух составляющих - от процессов элиминации и перераспределения. Элиминация - это собственная способность емкости №1 необратимо опорожнять себя. Скорость элиминации является функцией площади поверхности цилиндра (СА) и проводимости отверстия в дне емкости №1. Соответственно, мы можем определить (согласно таблице 1) константу элиминации, ТС1=СА1/G1. При r(t)=0, т.е отсутствии поддерживающей инфузии и отсутствии возврата жидкости из периферических емкостей, уровень воды в емкости №1 через промежуток времени ТС1 минут после прекращения инфузии будет составлять 37%Н1; через 2 ТС1 он будет равен 14% ТС1 и т.д. Итак, чем меньше ТС1, тем быстрее снижается уровень h1(t).
  В многокамерных моделях постинфузионная кинетика более сложная, чем в вышеприведенном примере. В частности, вода будет продолжать перемещаться в периферическую камеру до тех пор, пока h1(t) будет больше, чем hi(t). Продолжающийся поток воды в периферическую емкость, который происходит одновременно с вытеканием жидкости через отверстие в дне емкости №1, приведет к значительно более быстрому снижению уровня жидкости h1(t) в постинфузионном периоде. Уровень жидкости в периферических емкостях достигнет равновесия с h1(t) в различное время, и однажды, когда h1(t) станет ниже, чем hi(t), вода начнет возвращаться назад в емкость №1 со скоростью Gi(h1(t)-hi(t)) где i=2 или 3. Возврат жидкости из периферических емкостей назад в центральную емкость №1 выступает в роли противодействия попыткам емкости №1 при помощи проводимости G1 снизить свой уровень жидкости. Мы считаем, что (согласно таблице 1) соотношение проводимостей Gi/G1 -ценный показатель влияния емкости i на постинфузионную кинетику емкости №1.
  Хотя этот соотношение представляет в значительной мере упрощенное взаимодействие между емкостями и трубами, большая величина соотношения Gi/G1 означает, что емкость №i возвращает воду назад в емкость №1 с достаточно высокой скоростью, чтобы уменьшить градиент между hi(t) и h1(t). Подобным образом, малая величина Gi/G1 предполагает, что вода возвращается из емкости №i в емкость №1 столь медленно по сравнению с вытеканием воды из емкости №1 через G1 , что в постинфузионном периоде будет сохраняться большой градиент между hi(t) и h1(t). Очевидно, что чем больше соотношение проводимостей, тем в большей степени уровень h1(t) будет поддерживаться обратным током воды из периферических емкостей, а соответственно, уровень h1(t) будет снижаться медленнее.

Таблица 2
Взаимоотношение между параметрами гидравлической
и фармакокинетической трехкамерными моделями

Гидравлическая модель

Фармакологическая модель

Проводимости

G1

V1k10

G2

V1k12

G3

V1k13

Площади цилиндров

CA1

V1

CA2

V1k12/ k21

CA3

V1k13/ k31

    Теперь мы перейдем к известной фармакологической номенклатуре (центральная камера, периферическая камера, концентрация плазмы и т. д.) в описании процессов, которые мы только что рассмотрели на примере модели с емкостями и уровнем воды. (Мы хотим отметить, что соотношение Gi/G1 качественно и количественно равно соотношению клиренсi/клиренс1. Межкамерный клиренс составляет V1k1i=Viki1, а центральный клиренс - это клиренс1 V1k10)

Таблица 3
Объемы камер и межкамерные клиренсы

Препарат

k10 (мин-1)

k12 (мин-1)

k21 (мин-1)

k13 (мин-1)

k31 (мин-1)

V1 (l)

V2(l)

V3(l)

альфентанил

8,.946*10-2

6,540*10-1

2,089*10-1

1,179*10-1

1,775*10-2

2,2

6,9

14,6

фентанил

5,.940*10-2

3,725*10-1

9,597*10-2

1,740*10-1

6,522*10-3

13

50,4

347

мидазолам

1,651*10-2

---

---

1,895*10-2

1,003*10-2

30,9

---

58,5

пропофол

6,923*10-2

1,006*10-1

5,685*10-2

5,634*10-2

4,687*10-3

19,7

34,8

236

суфентанил

6,629*10-2

2,701*10-1

1,009*10-1

7,127*10-2

2,583*10-3

18

48,2

497

тиопентал

1,240*10-2

1,376*10-1

1,216*10-1

1,396*10-2

5,445*10-3

18,9

21,3

48,5

 


Введение

larrow.gif (397 bytes)

rarrow.gif (398 bytes)

Анализ динамики концентрации фентанила